Touretteov sindrom: liječenje

Prije svega, liječnik mora odlučiti je li liječenje Touretteovog sindroma indicirano za određenu težinu simptoma. Testovi lijekova s Touretteovim sindromom komplicirani su valnim kretnjama s egzacerbacijama i remisijama koje se nužno ne pojavljuju pod utjecajem lijekova. Za kratkotrajne fluktuacije u težini simptoma, nije potrebno odmah reagirati na liječenje Touretteovog sindroma. Cjelokupni cilj liječenja je djelomično ublažavanje simptoma: potpuna potiskivanja lijeka tika je malo vjerojatna i povezana je s pojavom nuspojava.

Potrebni su posebni obrazovni programi za pacijenta, njegovu obitelj i školsko osoblje, pridonoseći razumijevanju obilježja bolesti i razvoju tolerancije za simptome. Komorbidni poremećaji mogu biti glavni uzrok nelagode i slabije društvene prilagodbe. Adekvatno liječenje komorbidnog DVG-a, OCD-a, anksioznosti i depresije ponekad smanjuje ozbiljnost tika, vjerojatno poboljšavanjem psihičkog stanja pacijenta i ublažavanjem stresa.

Neuroleptici i drugi antidopaminergični agensi

Za gotovo tri desetljeća, dopamin D2-receptor antagonisti, kao što su haloperidol i pimozid, glavni su tretman za Touretteov sindrom. Oko 70% pacijenata u početku ove lijekove dovodi do klinički značajne supresije tiksa. Međutim, dugotrajna zapažanja pokazuju da samo manjina od njih ima stalno poboljšanje. U haloperidol je lijek izbora za mnogo godina s Tourette sindrom - dijelom zbog činjenice da je to lijek pokazao uspješnim u Tourette sindrom, i zato što se smatralo sigurnije od pimozide.

Liječenje Touretteovog sindroma provodi se i drugim učinkovitim antidopaminergičnim sredstvima, uključujući fluphenazin i sulpirid, risperidon i tetrabenazin. Uz upotrebu fluphenazina - seriju antipsihotičnih fenotiazina - bilo je ohrabrujućih rezultata u studijama otvorenog tipa. Također je zabilježena učinkovitost kod krpelja sulpirida, selektivnog antagonista dopamin D2 receptora, koji ima strukturnu sličnost s metoklopramidom. Međutim, uz upotrebu lijeka, nuspojave povezane s povećanjem proizvodnje prolaktina mogu postati značajan problem. Dvosmisleni su rezultati dobiveni u liječenju djece i adolescenata s Touretteovim sindromom tiaprid, blizu strukture sulpirida. Tetrabenazin, koji ispire presinaptičke zalihe monoamina, bio je umjereno učinkovit u Touretteovom sindromu u otvorenoj studiji. Međutim, kada se primjenjuju, zabilježene su značajne nuspojave: Parkinsonizam u 28,5% slučajeva i depresija u 15% slučajeva.

Nedavno je uvedena nova generacija neuroleptika u praksu liječenja duševnih bolesti. Ova skupina uključuje klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, ziprasidon. Liječenje Touretteovog sindroma s klozapinom pokazalo se neučinkovitim, no s risperidonom u nekoliko otvorenih istraživanja dobiveni su ohrabrujući rezultati. Afinitet risperidona za dopamin D2-receptore je približno 50 puta veći od klozapina. Učestalost ekstrapiramidalnih nuspojava i tardivna diskinezija s risperidonom je niža nego u tipičnim antipsihoticima. Međutim, usporedna studija učinkovitosti risperidona i drugih antipsihotika nije provedena. Stoga je glavna prednost risperidona danas bolja podnošljivost i veća sigurnost.

U dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji, pokazala se učinkovitost za Touretteov sindrom olanzapina, ipiprasidona. Do sada nisu provedene nikakve studije učinkovitosti kvetiapina u Touretteovom sindromu, iako su neki liječnici izvijestili o njihovoj uspješnoj uporabi. Međutim, općenito, uloga tih atipičnih antipsihotika u liječenju Touretteovog sindroma ostaje nejasna.

Mehanizam djelovanja

Iako antipsihotici imaju složene učinke na mnoge vrste receptora vezanih za različite sustave neurotransmitera, njihova glavna mehanizma djelovanja s Tourette sindrom vjerojatno zbog blokade dopamina D2 peuerrropostrong u mozgu. Ta je sposobnost karakteristična za sve neuroleptike, prevelike tikove. Pimozid i fluphenazin, osim toga, blokiraju kalcijeve kanale - to može biti uzrok promjena EKG-a u liječenju s tim lijekovima. Risperidon ima dvostruko niži afinitet za dopamin D2 receptore, ali 500 puta više blokira serotoninski 5-HT2 receptore od haloperidola. Tetrabenazin smanjuje opskrbu dopaminom u presinaptičkim vezikulama.

Nuspojave

Nuspojave često ograničavaju terapeutski potencijal neuroleptika i uzrokuju nisku usklađenost pacijenata i prekid liječenja. Takve nuspojave kao što su umor, intelektualna neuravnoteženost, gubitak pamćenja mogu biti uzrok loše izvedbe i pad u školskoj izvedbi. Povećanje težine povećava nezadovoljstvo pacijentovim izgledom (uz probleme koji sama bolest proizilazi). Nedavno izvješće o kršenju funkcije jetre kod mladih muškaraca koji su uzimali Risperidon, koji su se razvili nakon pojave prekomjerne težine. Na ultrazvučnom pregledu pronađeni su znakovi infiltracije masnih jetara. Ekstrapiramidni nuspojave, očito povezan s blokadom dopaminskih D2 petseptorov u repno jezgre i sivoj tvari, a uključuju akatieiyu, parkinsonizma i distonije mišića. U studijama kod odraslih pacijenata, ekstrapiramidalne nuspojave bile su relativno rijetke, dok su djeca pokazala povećani rizik od distopije. Izlučivanje prolaktina je pod tonikovom dopaminergičkom kontrolom dopaminergičkog sustava i poboljšano je primanjem blokatora receptora dopamina. Povećana razina prolaktina uzrokuje oticanje mliječnih žlijezda, galaktoreje, amenoreje, seksualne disfunkcije. Razina prolaktina može biti koristan vodič za liječenje pimozidom: omogućuje pravodobno ograničavanje doze lijeka i sprečavanje ekstrapiramidalnih nuspojava. Kod uzimanja antipsihotika više od 1 godine, 10-20% pacijenata razvija kasnu disneemiju. Njezin je rizik veći kod djece, starijih žena, afričkih Amerikanaca, pacijenata s afektivnim poremećajima. Kasni diskineja može biti teško prepoznati na pozadini tiksa. Opisani su slučajevi razvoja školske fobije kod djece nakon početka neuroleptičke terapije. Česta nuspojava neuroleptika je disforija, ali prava depresija je značajan problem samo s tetrabenazinom. Pri uzimanju pimozida zabilježene su promjene u EKG (produljenje QTc intervala). To je vodilo stručnjake koji preporučuju redovito praćenje EKG-a i ograničavaju dnevnu dozu lijeka, koja ne smije prelaziti 10 mg. Pored toga, kada se uzima pimozid u dozi većoj od 20 mg / dan, povećava se rizik od epileptičkih napadaja.

Kontraindikacije

Neuroleptici su kontraindicirani u Parkinsonovoj bolesti, CNS depresiji i preosjetljivosti na lijekove. Nanesite antipsihotike tijekom trudnoće i razdoblja dojenja se ne preporučuje - u tim okolnostima, lijekovi mogu se koristiti samo u vrlo teškim tikovi, kada koristi od njih suzbijanju mogu prevagnuti rizik za dijete. Pimozid i, eventualno, fluphenazin mogu uzrokovati oštećenje kardiovaskularne funkcije zbog blokade kanala kalcija. Pimozid je kontraindiciran u kongenitalnom sindromu QT produženja, poremećajima srčanog ritma. Ne može se kombinirati s antibioticima-makrolidima (klaritromicin, eritromicin, azitromicin, diritromicin) ili drugi lijekovi koji produžuju QT interval

Toksični učinak

Uz predoziranje antipsihotičnih, epileptičkih napadaja, poremećaja srčanog ritma i ostalih životno ugroženih stanja moguća je. Maligni neuroleptički sindrom je rijedak, ali je ozbiljna opasnost i može se razviti čak i kada se uzimaju konvencionalne terapijske doze lijekova. Može biti i pad krvnog tlaka, sedacija i teške ekstrapiramidalne komplikacije kao što su akutna distonija i krutost. Slučajevi iznenadne smrti bolesnika s shizofrenijom zabilježeni su kod uzimanja pimoida u visokoj dozi (80 mg / dan).

[1], [2]

Agonist alfa2-adrenoreceptor

Klonidin i guanfacin se uglavnom koriste kao antihipertenzivi. Međutim, klonidin se već nekoliko godina koristi za liječenje tica i DVG. U mnogim kliničarima klonidin se smatra prvim izborom jer ne uzrokuje teške neurološke komplikacije, kao što su rani ekstrapiramidalni sindromi ili tardivna diskinezija. Ipak, kako su pokazala studije placeba, u nekim je bolesnicima neučinkovita ili ima samo djelomični učinak. Najveći utjecaj klonidina ima na motorne tikove. Učinak klonidina često se odgađa i manifestira tek nakon 3-6 tjedana. No, glavna korist od primjene klonidin je poboljšanje srodnih poremećaja u ponašanju poput hiperaktivnosti, povećane ranjivosti, poremećaja spavanja, agresije, koji se često javljaju u bolesnika s Tourette sindrom i DBH. Međutim, mnogi bolesnici ne mogu tolerirati klonidin zbog sedacije i ortostatske hipotenzije. Posebna zabrinutost je mogućnost razvoja teških simptoma s iznenadnim prekidom lijeka (primjerice, zbog slabe sukladnosti pacijenata) i nedavnih izvješća o iznenadnim smrti djece koja uzimaju klonidin.

Nedavno je dokazano da liječenje s Touretteovim sindromom i DVG s guanfacinom može biti učinkovitije i uzrokuje manje nuspojava od klonidina. Sposobnost guanfacina za smanjenjem i pratećim poremećajima u ponašanju dokazana je ne samo u otvorenoj, već iu placebo kontroliranim studijama.

Mehanizam djelovanja

U niskoj dozi, klonidin ima stimulirajući učinak na presinaptičke a-2-adrenergičke receptore, koji služe kao autoreceptori. U višoj dozi, ona također potiče postsinaptičke receptore. Mehanizam djelovanja lijeka je povezan s sposobnošću da inhibira otpuštanje norepinefrina. Osim što utječe na noradrenergijski sustav, vjerojatno ima posredan učinak na aktivnost dopaminergičkih sustava, što se očituje istraživanjem razine homonilne kiseline - GMC.

Nuspojave

Glavne nuspojave klonidina su pospanost, vrtoglavica, bradikardija, konstipacija, suha usta i debljanje. Ponekad ubrzo nakon početka liječenja, djeca razvijaju razdražljivost i disforija. Bilo je slučajeva pojave ili pogoršanja depresije. Iznenadnom prekid klonidin može doći do povećanja povratnu krvnog tlaka, tahikardija, uznemirenost, bol u mišićima, znojenje, salivaciju i eventualno maniakalnopodobnoe stanju. Slučajevi oštrog jačanja tika s ukidanjem klonidina koji su dugo trajali, unatoč ponovljenom davanju klonidina, opisani su. Uočeno je nekoliko slučajeva iznenadne smrti kod djece s klonidinom ili bez njih. Međutim, u većini ovih slučajeva, drugi čimbenici mogli su doprinijeti smrti, dok uloga klonidina ostaje nejasna.

Kontraindikacije

Klonidinska primjena treba izbjegavati u bolesnika s miokardijalnom ili srčanom bolesti (posebno s ograničenom izbacivanjem lijeve klijetke), sinkopalnim uvjetima i bradikardijom. Relativna kontraindikacija je bolest bubrega (zbog povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti). Prije liječenja potrebno je temeljito ispitivanje identificirati kardiovaskularne poremećaje, a tijekom liječenja preporuča se redovito praćenje pulsiranja, krvnog tlaka i EKG-a.

Toksični učinak

Ozbiljne nuspojave mogu nastati s iznenadnim povlačenjem ili predoziranjem klonidina. Kod djece, teške komplikacije su moguće u takvim situacijama. Sindrom povlačenja često se događa kada roditelji ne razumiju važnost strogog pridržavanja preporuka liječnika, a dijete propušta nekoliko lijekova. Predoziranje može nastati jer se tablete klonidina zbune s tabletama drugog lijeka, na primjer, metilfenidatom, kao rezultat dijete uzima tri tablete umjesto jednog. Toksični učinak kod djece također može imati minimalnu dozu klonidina (na primjer 0,1 mg). Simptomi predoziranja uključuju bradikardiju, CNS depresiju, hipertenziju, izmjenjujući hipotenziju, respiratornu depresiju i hipotermiju.

[3], [4]

Liječenje Touretteovog sindroma s drugim lijekovima

Iako triciklički antidepresivi samo slabo oslabljuju tikove, oni su korisni u liječenju bolesnika s blagim tikama koji također pate od DVG, depresije ili anksioznosti. Triciklički antidepresivi također se preporučuju u slučajevima kada su tikovi popraćeni noćnim enuresisom ili poremećajima spavanja. Kada se koriste, moguće je razviti tahikardiju i EKG promjene (povećavajući interval QRS, PR, QTc) s mogućim rizikom od kardiotoksičnog učinka. Stoga je potrebno redovito praćenje EKG-a, razinu lijeka u plazmi i vitalni pokazatelji. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije tricikličkih antidepresiva s drugim lijekovima. Zabilježeno je sedam slučajeva iznenadne smrti, eventualno povezane s primjenom desipramina i imipramina. Selegiline također može biti korisno u kombinaciji tics i DVG.

U otvorenim studijama, pokazano je da nikotin može potencirati djelovanje neuroleptika na motorne i vokalne tikove u Touretteovom sindromu. Znanstvenici su zabilježili značajno smanjenje težine tiksa nakon 24 sata korištenja flastera s nikotinom. Poboljšanje je trajalo prosječno 11 dana (ako se liječenje Touretteovog sindroma nije poremetilo). U drugim otvorenim studijama, slični rezultati dobiveni su upotrebom flastera nikotina kao monoterapije za Touretteov sindrom. Poznato je da nikotin utječe na mnoge neurotransmiterske sustave. Potičući nikotinske acetilkoline receptore, to povećava oslobađanje beta-endorfina, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilkolina i kortikosteroida. Međutim, mehanizam kojim nikotin jača djelovanje neuroleptika u Touretteovom sindromu ostaje nejasan. Poticajni učinak nikotina može blokirati nikotinski receptorski antagonist meqilaminom.

Liječenje Touretteovog sindroma s benzodiazepinskim lijekovima najučinkovitiji je kada se koristi klonazepam. Klonazepam se može koristiti:

1. kao monoterapija za suzbijanje tiksa, osobito motora;
2. za liječenje istovremenih anksioznih poremećaja, uključujući napade panike;
3. kao sredstvo povećanja učinka neuroleptika.

U otvorenim studijama, pozitivan učinak na Touretteov sindrom zabilježen je u nekoliko drugih lijekova: nalokson, antiandrogeni agensi, antagonisti kalcija, litija i karbamazepina. U dvostruko slijepim, placebo-kontroliranim studijama, primijećena je umjerena učinkovitost baklofena i agonista receptora pergolidnog dopamina. Botulinum toksin injekcije su korištene za liječenje nekoliko slučajeva teške koprolatije.