Demencija u Alzheimerovoj bolesti: liječenje

Trenutno postoji FDA je odobrila korištenje blage i umjerene Alzheimer četiri inhibitora acetilkolinesteraze - takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin, s teškim demencija - NMDA-antagonista memantin podtip receptora glutamata.

[1], [2], [3]

Takraw

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) bio je prvi inhibitor kolinesteraze koji je odobren za uporabu u Alzheimerovoj bolesti. To je centralno djelujući ne-konkurentni reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze. Iako je lijek bio sintetiziran 1945. Godine, njegova sposobnost inhibicije acetilkolinesteraze otkrivena je tek 1953. Godine. Tacrine usporava povećanje simptoma kod nekih bolesnika s Alzheimerovim, ali potrebno je nekoliko mjeseci titracije kako bi se postigla terapijska doza. Korištenje takrin u Alzheimerova bolest je ograničena potrebom za primanje četiri puta dnevno i učestalo praćenje razine lijeka i rizik od hepatotoksičnih učinke i nuspojave iz probavnog trakta.

Farmakokinetika

Tacrine se dobro apsorbira u crijevu, ali biološka raspoloživost može se smanjiti za 30-40% kada se uzima hranom. Koncentracija lijeka u plazmi doseže vrh 1-2 sata nakon ingestije. Konstantna koncentracija se postiže 24-36 sati nakon početka redovitog unosa. Volumen distribucije takrina iznosi 300 l / kg, a polu-eliminacija je od 2 do 3 h. Lijek se metabolizira u jetri pomoću CYP1A2 HCYP2D6 izoenzima. Podvrgava se hidroksilaciji i konjugaciji s formiranjem 1-hidroksi-takrina. Budući da je samo vrlo mala količina takrina izlučena bubrega, korigiranje doze nije potrebno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakodinamiku

Na temelju farmakološkog djelovanja takrinina, može se pretpostaviti da je njegov terapeutski učinak povezan s povećanjem koncentracije acetilkolina u mozgu. Omjer između koncentracije takrina u plazmi i unutarnje doze je nelinearan. Koncentracija takrina u plazmi kod žena je dvostruko veća od muškaraca, vjerojatno zbog niže aktivnosti CYP1A2. Budući da komponente duhanskog dima potiču CYP1A2, pušači imaju razinu takrolije u serumu što je trećina niža od nepušača. Tacrineovo odobrenje neovisno je o dobi.

Klinička ispitivanja

Pozornost se usmjeruje na znatnu varijabilnost metodološke ispravnosti različitih kliničkih studija koje ocjenjuju učinkovitost takrina u Alzheimerovoj bolesti. Dakle, prve studije dale su obećavajuće rezultate, ali nisu bile kontrolirane. Rezultati naknadnih studija u 1980-ima bili su dvosmisleni, što je objašnjeno metodološkim pogrešnim izračunima, uključujući upotrebu neadekvatnih doza ili nedovoljno trajanja liječenja. I tek nakon dvije dobro planirane studije od 12 i 30 tjedana koje pokazuju učinkovitost takrinina, lijek je odobren za uporabu.

Problemi povezani s primjenom lijeka

Da bi se dobio terapijski učinak, dnevna doza takrina mora biti najmanje 80 mg i, u pravilu, više od 120 mg. U ovom slučaju, minimalno razdoblje titracije potrebno za postizanje doze od 120 mg / dan bi trebalo biti najmanje 12 tjedana. Ako postoje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta ili povećanje aktivnosti transaminaze, može se povećati titracijsko razdoblje. Unos takrina mora biti prekinut ako aktivnost transaminaza jetre prelazi gornju razinu norme za faktor 5. Međutim, primjena lijeka može se nastaviti nakon normalizacije razine transaminaze, jer se u ovom slučaju može postići doza koja prelazi osnovnu vrijednost u značajnom broju, pod uvjetom da je titracija sporija. Tijekom kliničkih ispitivanja nije bilo smrtonosnih ishoda uzrokovanih hepatitisom. Takrin se treba koristiti s oprezom u supraventrikularnim poremećajima srčanog ritma i bolesti peptičkog ulkusa, budući da lijek povećava parasimpatičku aktivnost.

Nuspojave

Najčešće, takrin uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta. To uključuje dispepsiju, mučninu, povraćanje, proljev, anoreksiju, bol u trbuhu. Prilikom uzimanja lijeka potrebno je redovito pratiti aktivnost transaminaza radi pravodobnog otkrivanja patologije jetre, ali često ostaje bez simptoma. Iako je učestalost mnogih nuspojava kod pacijenata koji su uzimali takrinu bila slična njihovoj učestalosti u placebo liječenoj kontrolnoj skupini, izlaz iz studije bio je mnogo češći u skupini koja je primila testni lijek.

Interakcije lijekova

U kombinaciji takrinina s teofilinom ili cimetidinom povećavaju se koncentracije seruma obaju lijekova, budući da se metaboliziraju enzimom CYP1A2. Takrin inhibira aktivnost butilkolinesteraze, enzim koji osigurava degradaciju sukcinilkolina, što može produljiti učinak mišićnih relaksanata.

[4]

Doziranje

Takrin se može propisati samo nakon pažljivog fizičkog pregleda i određivanja aktivnosti hepatičnih transaminaza. Liječenje počinje s dozom od 10 mg 4 puta dnevno, a zatim se povećava svakih 6 tjedana za 10 mg kako bi se postigla doza od 40 mg 4 puta dnevno. Titracija se može ograničiti nuspojavama iz gastrointestinalnog trakta, povećanim razinama transaminacije ili drugim nuspojavama. Tolerancija lijeka može se poboljšati ako se uzima hranom, ali biološka raspoloživost se smanjuje za 30-40%. S porastom razine transaminaza, još se ne povećava povećanje doze, a ponekad se zahtijeva i smanjenje doze. Ako se unos takrina prekine više od 4 tjedna, liječenje se nastavlja s dozom od 10 mg 4 puta dnevno.

Praćenje jetre i preraspodjela

Ako bolesnik podnosi prijema takrin, bez značajnog povećanja jetrenih razine transaminaza (razina alanin aminotransferaze (ALT) ne prelazi gornju granicu normale u više od 2 puta) preporuča se određivanje ALT 1 svaka 2 tjedna tijekom 16 tjedana, a zatim jedan put mjesečno za dva mjeseca, a zatim - jednom u 3 mjeseca. Ako ALT razina prelazi gornju granicu norme za 2-3 puta, preporučljivo je provesti ovu studiju tjedno. Ako razina ALT iznad gornje granice normalnih 3-5 puta, potrebno je smanjiti dozu takrin do 40 mg dnevno i tjedni praćenje aktivnost enzima. Kada je normalizacija ALT prilagodba doze može nastaviti s transaminaze aktivnosti treba odrediti za 1 svaka 2 tjedna. Ako razina ALT premašila gornju granicu normale u 5 puta, trebali prestati uzimati lijek i dalje pratiti za nastanak mogućih znakova toksičnog hepatitisa. Razvojem žutica (ukupne razine bilirubina stoga općenito veća od 3 mg / dl), odnosno preosjetljivih simptoma (na primjer, groznice) liječenje treba takrin potpuno prekinuta bez daljnjeg regeneracije. U studijama o hepatotoksičnosti takrin učinak u 88% bolesnika u stanju nastaviti uzimanje droga, te u 72% slučajeva je dostigla veću dozu od one na kojoj je ukinut lijek.

Uz nastavak uzimanja takarina, razina enzima u krvi treba odrediti tjedno. Nakon normalizacije aktivnosti transaminaza, unos takrina se obnavlja u dozi od 10 mg 4 puta dnevno. Nakon 6 tjedana, doza se može povećati, ako nema ozbiljnih nuspojava, a razina transaminaza ne prelazi tri puta i gornja granica norme. Nakon normalizacije razine transaminaza, nastavlja se liječenje čak iu slučajevima gdje razina ALT prelazi gornju granicu norme do 10 puta. Međutim, preosjetljivost na takrinu, koja se manifestira eozinofilijom ili granulomatoznim hepatitisom, nije dopuštena ponovna primjena lijeka.

[5], [6], [7], [8]

Terapijski učinak takrina

Takrin može produžiti životni vijek pacijenata s Alzheimerovom bolešću i smanjiti potrebu da se pacijent smjesti u ustanove za njegu. Dvije godine promatranje 90% 663 pacijenata koji su sudjelovali u 30-tjednom kliničkom ispitivanju takrin, pokazalo je da oni koji su 80 mg takrin po danu vjerojatnost smrti ili prostor u institucionalnoj skrbi bila je niža nego u bolesnika , koji su uzimali niže doze omjera lijekova - omjer> 2,7. Iako odsutnost kontrolne skupine otežava generaliziranje rezultata, ovisnost učinka na dozu čini ih obećavajućima.

[9], [10], [11],

Donenezil

Donepezil hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidin] metil] -1H-inden-1-monohidroklorid), postala je drugi inhibitor acetilkolinesteraze ostavljena u SAD za uporabu s Alzheimerovom bolesti. Njegova prednost u odnosu takrin je mogućnost jednokratne doze dnevno, bez značajnih hepatotoksičnih efekata i potrebu da se redovito praćenje aktivnosti enzima u serumu. Osim toga, nema potrebe za produljenom titracijom doze, a liječenje se može započeti odmah s terapeutskom dozom. In vitro donepezil relativno selektivno blokira acetilkolinesteraze i manji efekt na butilholinesterazu.

Farmakokinetika

Kada se primjenjuje, bioraspoloživost donepezila doseže 100%, a unos hrane ne utječe na to. Koncentracija lijeka u plazmi doseže vrhunac 3-4 sata nakon ingestije sa stabilnim volumenom raspodjele od 12 l / kg. Donepezil je 96% vezan za proteine plazme, uglavnom s albuminom (75%) i kiselim a1-glikoproteinom (21%). Stabilna razina u plazmi postiže se nakon 15 dana, s mogućim 4-7 puta povećanjem koncentracije donepezila. Polu-eliminacijsko razdoblje je 70 sati. Donepezil se metabolizira u jetri enzimima CYP3D4 i CYP2D6 i podvrgava se glukuronizaciji. Kao rezultat toga nastaju dva aktivna metabolita, dva inaktivna metabolita i mnoge male metabolite - sve izlučene u urinu. Prema proizvođaču, bolest jetre (na primjer, progresivna alkoholna ciroza) hepatično odstranjivanje lijeka smanjeno je za 20% u usporedbi sa zdravih pojedinaca. S bubrežnim bolestima, klirens donepezila se ne mijenja.

Farmakodinamiku

Donepezil je nekonkurentni reverzibilni inhibitor hidrolize acetilkolina. Stoga u osnovi povećava sinaptičku koncentraciju ovog neurotransmitera u mozgu. Donepezil aktivnije inhibira acetilkolinesterazu nego takrin, a 1250 puta učinkovitije blokira acetilkolinesterazu nego butilkolinesterazu. Postoji linearna korelacija između doza uzetih unutar (1-10 mg / dan) i koncentracije lijeka u plazmi.

Klinička ispitivanja

Učinkovitost progresije simptoma astme je prikazana u nekoliko kliničkih ispitivanja u 12 tjedana dvostruke slijepe placebom kontrolirana studija bolesnika s vjerojatnom dijagnozi Alzheimerove donepezila u dozi od 5 mg / dan izaziva značajno poboljšanje u ADAS-COG (Alzheimerove bolesti Assessment Scale / kognitivne subscale - Alzheimerova ocjena / kognitivna podskalna ljestvica) u usporedbi s placebom. Pri korištenju nižih doza (1 mg i 3 mg na dan) nije zabilježen značajan učinak. U drugom 12-tjedana dvostruke slijepe pokusu kontroliranom placebom donepezila u dozama od 5 mg i 10 mg uzrokovao je značajno poboljšanje u ADAS-COG u usporedbi s placebom. Razlike između skupina koje su uzimale 5 mg i 10 mg lijeka nisu bile statistički značajne. Na drugom ispitivanju nakon perioda ispiranja od 3 tjedna, terapeutski učinak donepezila nije detektiran. Do kraja 12 tjedana u bolesnika liječenih donepezil, bilo je također statistički značajna (u usporedbi s placebo skupina) poboljšanje skali građansko-Plus, koji omogućuje liječnik procijeniti klinički dojam kao rezultat razgovora s pacijentom i njegovatelja suočiti se s njima.

Učinkovitost donepezila pokazala se u 30 tjednoj studiji koja je procijenila status bolesnika na ljestvicama ADAS i CIVIC-Plus. U prvih 24 tjedana istraživanja predviđeno aktivnog liječenja te je organizirao dvostruko slijepom, placebo kontroliranom principu, konačni 6 tjedana bile razdoblje na myvochny, u organizaciji slijepe placebo-kontrolirana osnovi. Pacijenti su nasumično podijeljeni u tri grupe, od kojih je jedan oni su donepezil pri dozi od 5 mg / dan, u drugom - 10 mg / dan (tjedna primio 5 mg / dan), treći - placebo. Do kraja 24 tjedna bilo je statistički značajno (u usporedbi s placebom) poboljšanje ADAS-Cog i CIVIC-Plus vaga u obje skupine pacijenata koji su uzimali donepezil. Nije bilo značajnih razlika između pacijenata koji su uzimali 5 mg i 10 mg donepezila. Međutim, do kraja 6-tjednog razdoblja slijepe ispiranja nije bilo značajnih razlika između pacijenata koji su uzimali donepezil i placebo prema ADAS-Cog. To je pokazalo da donepezil ne utječe na tijek bolesti. Izravne komparativne studije o takrina i donepezilu nisu provedene, ali najviši stupanj poboljšanja ADAS-Cog s donepezilom bio je niži nego u takrinima.

Problemi povezani s primjenom lijeka

Donepezil nema hepatotoksični učinak. Budući da donepezil povećava aktivnost parasimpatičkog sustava, treba paziti pri propisivanju lijeka bolesnicima s supraventrikularnim poremećajima srčanog ritma, uključujući sindrom slabosti sinusnog čvora. Zbog parasimpatomometičkog učinka donepezil može izazvati disfunkciju gastrointestinalnog trakta i povećati kiselost želučanog soka. U pozadini liječenja donepezil treba pažljivo pratiti pacijente koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i imaju povijest peptičkog ulkusa s obzirom na rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Pri uzimanju 10 mg na dan, mučnina, proljev i povraćanje češće se promatraju nego kod uzimanja 5 mg dnevno.

Nuspojave

Najčešće nuspojave donepezila su proljev, mučnina, nesanica, povraćanje, grč, umor i anoreksija (tablica 9.6). Obično su jednostavni i idu uz nastavak liječenja. Nuspojave su češći kod žena i starijih bolesnika. Mučnina, proljev i povraćanje najčešće su nuspojave donepezila, što je uzrok prestanka liječenja. U jednoj od gore spomenutih studija, bolesnici koji su uzimali 10 mg dnevno (prethodno su imali 5 mg / danu tjedan dana) bili su vjerojatnije odbiti liječenje nego bolesnici koji su uzimali 5 mg dnevno. U otvorenoj fazi istraživanja, kada je doza povećana na 10 mg / dan nakon 6 tjedana, opisane nuspojave su bile manje uočene nego kod brže titracije - njihova učestalost bila je ista kao kod pacijenata koji su uzimali 5 mg / dan.

Interakcije lijekova

In vitro studije pokazuju da se značajan dio lijeka veže za proteine plazme i može zamijeniti druge lijekove (furosemid, varfarin, digoksin) iz njihove povezanosti s proteinima. Ipak, je li taj fenomen kliničkog značaja ostao nejasan. Ovo je pitanje vrlo važno jer mnogi bolesnici s Alzheimerovom bolešću istodobno uzimaju nekoliko lijekova. Iako proizvođač navodi da je donepezil vezanje na albumin ne utječu na furosemid, varfarin ili digoksin, ostaje nejasno kako je akcija dopenezila u bolesnika s nedostatkom hranjivih tvari ili kaheksije. Proizvodnja tvrtka također izvještava da dopenezil nema značajan učinak na farmakokinetiku učinak varfarina, teofilina, cimetidin, digoksina, a potvrđuje ove podatke položaj nije predviđeno. Zbog blokade butilkolinesteraze, djelovanje sukcinilkolina je moguće. Lijekovi koji inhibiraju CYP2D6 ili CYP3A4 mogu inhibirati donepezil metabolizam, što dovodi do povećanja razine seruma obaju spojeva. Nasuprot tome, induktori CYP2D6 ili CYP3A4 mogu povećati eliminaciju donepezila.

Doziranje i primjena

Donepezil je dostupan u tabletama koje sadrže 5 mg i 10 mg dopenesil hidroklorida. Preporuča se započeti s dozom od 5 mg jednom dnevno. Kako bi se smanjile nuspojave koje se javljaju na pozadini vršne koncentracije lijeka, obično se propisuje navečer, dok vrhunac koncentracije u plazmi pada u vrijeme spavanja. Rezultati kliničkih ispitivanja ne dopuštaju nedvosmisleno riješiti pitanje je li prikladno povećati dozu donepezila od 5 do 10 mg dnevno. Iako nisu zabilježene statistički značajne razlike u učinkovitosti ovih dviju doza, zabilježen je trend povećanja učinkovitosti doze od 10 mg / dan u usporedbi s dozom od 5 mg / dan. Pacijent i liječnik moraju zajedno odlučiti ima li smisla povećati dozu lijeka na 10 mg / dan. Polu-eliminacijsko razdoblje je 70 sati, ali taj je pokazatelj određen kod mladih ljudi, a slične studije nisu provedene kod starijih osoba. Budući da farmakokinetičke i farmakodinamske promjene u starijih bolesnika mogu dovesti do povećanja polu-eliminacijskog perioda lijeka, u bolesnika ove dobne skupine poželjno je koristiti dozu od 5 mg / dan. Iskustvo pokazuje da povećanje doze od 5 mg do 10 mg dnevno treba obaviti najranije 4-6 tjedana, pažljivo promatranjem terapeutskih i mogućih nuspojava.

[12], [13], [14], [15]

Galant

Konkurentski reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze, koji ne utječe na butirilkolinesterazu. Osim toga, zbog alosteričnog učinka, može povećati osjetljivost nikotinskih kolinergičkih receptora. U multicentričnim studijama u SAD-u i Europi, pokazalo se da lijek u dozi od 16 mg / dan i 24 mg / dan poboljšava ADAS skali, odražavajući stanje govora, memorije i motoričkih funkcija. Nuspojave su zabilježene u 13% pacijenata koji su uzimali 16 mg / dan, au 17% bolesnika koji su uzimali 24 mg / dan. Trenutno, upotreba lijeka u Alzheimerovoj bolesti odobrena je od strane FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

"Pseudo-invertibilni" inhibitor karbamata kolinesteraze s selektivnim djelovanjem na području hipokampusa i korteks mozga. U 26 tjednoj, dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji, lijek je bio učinkovitiji od placeba, koji ima blagotvoran učinak na pamćenje i druge kognitivne funkcije, kao i na dnevne aktivnosti pacijenta. Veće doze (6-12 mg / dan) imale su značajniji učinak nego niže doze (1-4 mg). Posljednji u jednoj od studija o učinkovitosti nije se razlikovao od placeba. Liječenje obično počinje s dozom od 1,5 mg 2 puta dnevno, zatim se može uzastopno povećati na 3 mg 2 puta dnevno, 4,5 mg 2 puta na dan, 6 mg 2 puta na dan, uzimajući u obzir učinak. Interval između povećanja doze trebao bi biti najmanje 2 do 4 tjedna. Nuspojave (uključujući gubitak težine) opažene su u oko polovici pacijenata koji uzimaju visoke doze lijeka, au 25% slučajeva je potrebno otkazati.

Memantin - amantadin derivat, niskog afiniteta nekonkurentna antagonist NMDA receptora, a modulator glutamatergičke prijenosa. U dvostruko slijepom, placebo-kontrolirana istraživanja su pokazala da pacijenti od Alzheimerove bolesti s umjerenim do teškim demencije u bolesnika koji su primali memantin je navedeno usporavanje progresije kognitivnog mana, povećanje motivacije, motornih aktivnosti, kućanstva neovisnost pacijenata i smanjiti opterećenje njegovatelja za njih. Početna doza memantin - 5 mg / dan, u smislu njegove tjedna povećana na 10 mg / dan, u roku 2-3 tjedna sa malim djelovanjem - do 20 mg / dan. U sljedećoj dozi, ako je potrebno, može se povećati do 30 mg / dan.

Eksperimentalni farmakološki pristupi liječenju Alzheimerove bolesti

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibitori kolinesteraze

Fizikostigmin je reverzibilni inhibitor kolinesteraze kratkog djelovanja, koji zahtijeva česta primjena. Njegova je upotreba ograničena na česte periferne kolinergične učinke, kao što je mučnina i povraćanje. Razvijen je dugotrajni oblik fizostigmina za oralno davanje, čija je učinkovitost prikazana u kliničkim ispitivanjima faze III, ali zbog čestih nuspojava trenutno se ne koristi.

Eptastigmin - dugim djelovanjem oblik fizostigmin (geptilfizostigmin), koji je imao pozitivne učinke u Alzheimerovoj bolesti, iako je krivulja „doza-odgovor” je obrnuti U-oblik. Zbog čestih nuspojava probavnog trakta, kao i prijavljenih slučajeva agranulocitoza lijeka ne preporučuje za primjenu kod Alzheimerove bolesti.

Metrionat je irreverzibilan inhibitor acetilkolinesteraze, sličan u kemijskoj strukturi otrovnog plina. Metrionat blokira acetilkolinesterazu u mnogo većoj mjeri od butilkolinesteraze. Trenutačno se koristi za liječenje shistosomiase. In vivo lijek se pretvara u diklorvos - dugoročno djelujući inhibitor organske kolinesteraze. Studije u laboratorijskim životinjama i rani klinički pokusi dali su obećavajuće rezultate, ali zbog toksičnosti, lijek trenutno nije odobren za uporabu u Alzheimerovoj bolesti.

[28], [29]

Agonisti muskarinskih receptora

Do danas je identificirano pet vrsta muskarinskih receptora (M1-M5), uključenih u kontrolu kognitivnih i posturalnih funkcija. Ti receptori su konjugirani s G-proteinom i nalaze se u mozgu i autonomnom živčanom sustavu. M1 receptori najčešći su u tim dijelovima mozga koji su odgovorni za pamćenje i učenje, a nisu pogođeni progresijom Alzheimerove bolesti. Posebno su zanimljivi M4 receptori, budući da njihova gustoća u moždanom korteksu kod Alzheimerove bolesti povećava. Sustavnom primjenom, agonisti muskarinskih receptora nisu u stanju oponašati normalnu impulsnu stimulaciju receptora, što je vjerojatno razlog za smanjenje njihove osjetljivosti (desenzibilizacija). Međutim, prema nekim izvorima, tonicna stimulacija receptora može biti važna u procesima pažnje i budnosti. Kliničke studije agonista muskarinskih receptora pokazale su da mogu imati pozitivan učinak. Moguće je da ti lijekovi budu korisniji u kasnijoj fazi bolesti kada je broj presinaptičkih kolinergičkih neurona znatno smanjen, ili u kombinaciji s inhibitorima kolinesteraze.

Milamclin. Nespecifični djelomični agonisti muskarinski receptori, poboljšavajući kognitivnu funkciju na laboratorijskom modelu. Lijek dobro podnosi i zdrava i bolesna Alzheimerova bolest. Milamclin Iako je doza potrebna za stimulaciju središnjeg hlinergičnih sustava, niže doze pružanja aktiviranje periferne kolinergičkom sustava, kada se koristi droge moguće nuspojave kao što su mučnina, povraćanje, grčevi u trbuhu bolno. U tijeku je multicentrična studija milamelina u Alzheimerovoj bolesti.

Ksanomelin. Djelomični agonist M1 i M4 receptora. Istraživanja su pokazala općenito zadovoljavajuću podnošljivost lijeka, ali u brojnim slučajevima, zbog nuspojava iz gastrointestinalnog trakta i arterijske hipotenzije, lijek je trebao biti otkazan. U ispitivanju faze III pokazano je određeni pozitivni učinak xanomelina na "ne-kognitivne" simptome. Također je proučavan oblik za transdermalnu primjenu pripravka.

Nikotin

Nikotinski kolinergički receptori također igraju važnu ulogu u kognitivnim funkcijama. Povezivanje na presinaptičke receptore, nikotin olakšava otpuštanje acetilkolina i drugih neurotransmitera uključenih u proces učenja i pamćenja. Na temelju toga može se pretpostaviti da agonisti nikotinskih receptora mogu biti učinkoviti u Alzheimerovoj bolesti.

Pomoću patomorfoloških studija i funkcionalnih neuroimaginga u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, smanjen je broj nikotinskih receptora. Imenovanjem bolesnika s Alzheimerovom bolešću nikotina, oni smanjuju broj nametljivih pogrešaka. U liječenju nikotina zabilježen je nuspojava na afektivni status. Nikotin se može primijeniti transdermalno ili intravenozno. Može se pretpostaviti da će, kao što bolest napreduje, djelotvornost nikotina će se smanjiti - paralelno sa smanjenjem broja i osjetljivosti nikotinskih receptora.

Mehanizmi neuronske smrti. Izgledi za liječenje Alzheimerove bolesti povezani su s razvojem lijekova koji mogu utjecati na mehanizme oštećenja i smrti neurona.

Drugi načini koji utječu na glu-

Kao što je već spomenuto, poboljšanje glutamatergijskog prijenosa može potaknuti razvoj apoptoze i stanične smrti. Zbog toga, s Alzheimerovom bolešću, aniracetam i ampakini mogu biti korisni.

Aniracetam je derivat pirolidina koji utječe na metabotropne i AMPA-osjetljive receptore glutamata. Pozitivna modulacija tih receptora može olakšati kolinergički prijenos. U laboratorijskim životinjama i osobama s eksperimentalno induciranim kognitivnim oštećenjem, aniracetam je poboljšavao performanse testova. Sposobnost aniracetama da pozitivno utječe na kognitivnu funkciju također je prikazana u nekim kliničkim studijama, ali ovi rezultati nisu potvrdili drugi autori. Prilikom uzimanja lijeka zabilježeni su poremećaji, umor, anksioznost, anksioznost, nesanica i neki drugi nuspojave, ali nisu zahtijevali prekid liječenja. Lijek nije imao značajan učinak na funkciju jetre.

Ampakini. Identificiran u mozgu kod bolesnika s Alzheimerovom bolešću, smanjenje broja AMPA receptora glugamata može dovesti do kršenja homeostaze kalcija i oštećenja neurona. Ampakine su u stanju povećati aktivnost AMPA receptora i olakšati proces učenja i memorije pojačavajući dugoročnu potenciranost. Klinička ispitivanja faza II ampakina, provedena uz sudjelovanje zdravih odraslih muškaraca, pokazala su sposobnost lijekova da poboljšaju neposrednu reprodukciju. Trenutno, sigurnost i učinkovitost ampakin CX-516 i dalje se proučava.

Sredstva koja smanjuju oksidativni stres

Oksidacija slobodnih radikala može uzrokovati oštećenje neurona u BA i drugim neurodegenerativnim bolestima. Štoviše, slobodni radikali mogu posredovati toksični učinak beta-amiloida u Alzheimerovoj bolesti (Pike, Cotman, 1996). Prema tome, antioksidativni lijekovi mogu biti učinkoviti u astmi.

Vitamin E i selegilin. Vitamin E i selegilin imaju antioksidacijski učinak. U dvije godine, dvostruko slijepom, placebo-kontrolirana studija je pokazala da je kod pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolesti (u odnosu na Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IU / dan) i selegelin (10 mg / dan) pojedinačno iu kombinaciji odgoditi neke događaje, od kojih je pojava služili kao mjerilo za procjenu učinkovitosti: smrti, smještaj u ustanovi za skrb, gubitak funkcije povezane s self-catering. To ne pojačava učinak uočen s kombinacijom selegelina i vitamin E. Ništa od droge ili njihove kombinacije nisu poboljšali kognitivne funkcije u odnosu početku ili indeksa u bolesnika liječenih placebom.

Ibedenon. Ibedenon za kemijsku strukturu sličnu ubikvinonu - intermedijarni proizvod oksidativne fosforilacije. U dvostruko slijepoj studiji kontrolirsnoj placebom od Ibedenon pri dozama do 360 mg / dnevno ima pozitivan učinak kod pacijenata sa Alzheimerovom bolesti. U bolesnika liječenih Idebenone, nakon 6 i 12 mjeseci liječenja, obilježen povoljnijem procjene skali od ADAS (uključujući kognitivne subskalu ADAS-COG), te veći rezultat na kliničkih dojmova nego u bolesnika koji su primali placebo. Trenutno u III ispitivanju u SAD klinička ispitivanja faze od Idebenone.

Ekstrakti biljke Ginkgo biloba, eventualno posjedujući antioksidacijsku i antikolinesteraznu aktivnost, široko su testirani u Alzheimerovoj bolesti. Nekoliko je studija pokazalo da mogu imati umjereno pozitivan učinak na neke kognitivne funkcije, ali imaju relativno mali učinak na opće stanje. Potrebno je više istraživanja o učinkovitosti tih lijekova. Blokatori kalcijevog kanala. Budući da kršenje homeostaze kalcija može biti jedan od mehanizama oštećenja i smrti neurona, klinička ispitivanja blokatora kalcijevih kanala (antagonisti kalcija) provedena su u Alzheimerovoj bolesti.

Nimodipin. Prema nekim izvješćima, nimodipin je u stanju poboljšati učenje i memorijske procese kod ljudi i laboratorijskih životinja, iako ovi rezultati nisu potvrdili drugi autori. Moguće je da postoji selektivna osjetljivost neurona na određenu dozu nimodipina, ovisno o optimalnoj razini kalcija u stanicama. Tako, u jednoj studiji pacijenata sa Alzheimerovom memorijske indeksa (ali ne i ostalih kognitivnih funkcija), poboljšanje nakon primitka nimodipin u relativno niskim dozama (90 mg / dan), dok je u višim dozama (180 mg / d) djelovanje lijeka nije razlikuju se od placebo učinka.

Faktor rasta živaca

Faktor rasta živaca (NGF) je supstanca koja je potrebna za preživljavanje, regeneraciju i funkcioniranje kolinergičkih neurona. NGF se transportira neurone u retrogradnom smjeru i veže se na receptore u prednjem bazalnom području mozga, hipokampusu i cerebralnom korteksu. To dovodi do povećanja sinteze acetilkolina povećanjem proizvodnje acetilkolin transferaze, enzima koji osigurava sintezu ovog neurotransmitera. Neuroprotektivna svojstva NGF otkrivena su kod primata u eksperimentu s oštećenjem neurona. U jednoj od kliničkih ispitivanja u 3 bolesnika koji su injicirani intravenoznom infuzijom došlo je do povećanja moždanog krvotoka, poboljšanja verbalne memorije i povećanja gustoće nikotinskih receptora. Očigledno, NGF regulira stanje nikotinskih receptora i može poboljšati metabolizam glukoze u mozgu. No, budući da nije u mogućnosti prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, njezina klinička primjena je ograničena. Korištenje tvari koje mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i potencirati djelovanje endogenog NGF mogu biti učinkovite u Alzheimerovim i drugim neurodegenerativnim bolestima.

Estrogeni

Estrogeni mogu spriječiti taloženje amiloida u mozgu, te potpomažu preživljavanje i rast kolinergičkih neurona. U malom placebo-kontrolirana studija je pokazala da uzimanje 17-P-estradiola 5 tjedana dovodi do poboljšanja pažnje i verbalne memorije. Epidemiološki podaci neizravno potvrđuju da estrogeni mogu odgoditi vrijeme manifestacije Alzheimerove bolesti. Kada prospektivna studija velike skupine žena, od kojih je 12,5% uzeo zamjensku terapiju estrogena nakon menopauze, primijećeno je da žene koje uzimaju estrogene, Alzheimerova bolest razvila kasnije u životu nego žene koje nisu uzeti hormone. Relativni rizik od razvoja Alzheimerove bolesti u žena koje ne uzimaju estrogen nakon menopauze, bio je tri puta veći nego u žena koje su uzimale nadomjesnu terapiju estrogenom - čak i nakon kontroliranja nacionalnosti, obrazovanju i genotip aloe. Dodatna potvrda pozitivnog estrogena efekt dobiven je u istrazi umirovljenih žena - istaknuo je da žene koje uzimaju estrogen, rizik od razvoja Alzheimerove bolesti bio je manji od užitaka, koje nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju. Pozitivan rezultat ovisio je o trajanju primjene i dozi estrogena. Žena koje pate od Alzheimerove bolesti u bolesnika koji su primali estrogena značajno smanjenje ozbiljnosti polaganim valovima u aktivnosti EEG, povećan protok krvi kod cerebralne području motora kori i bazalnoj dijelova frontalnom korteksu SPECT podataka. U žena s Alzheimerovom bolešću na 3 i 6 tjedana nakon što počnete uzimati estrogen je povećanje od MMSE procjena (Mini-Mental State ispitu - Kratak mentalni status skala). Ipak, u dva posljednja placebo-kontrolirana, dvostruko slijepim ispitivanjima nisu potvrdili sposobnost estrogena usporiti napredovanje Alzheimerove bolesti.

[30], [31], [32], [33]

Kombinirani tretman

Budući da se patogeneza Alzheimerove bolesti čini multifaktoralnom prirodom, čini se logičnim za kombinaciju nekoliko lijekova za njegovo liječenje. Moguće je da će u budućnosti liječenja Alzheimerove bolesti koristiti kombinirani (multimodalni) pristup sličan onome koji se trenutno koristi u terapiji hipertenzije, bolesti srca, raka, AIDS-a. Retrospektivna analiza rezultata 30-tjednog ispitivanja takrina pokazala je da je veće poboljšanje funkcionalnih i kognitivnih učinaka zabilježeno kod žena koje su istodobno uzimale estrogene. Postoji dokaz pozitivnog učinka kombinacije inhibitora kolinesteraze i glutamatergijskog memantina. Međutim, samo prospektivna studija kombinacija inhibitora kolinesteraze s estrogenom, memantinom ili drugim lijekovima će utvrditi njihovu učinkovitost i preporučiti se kao standardna terapija. Kombinacija dva ili više lijekova ne dovodi uvijek do povećanog učinka. Na primjer, kada se ispituje vitamin E i selegilin Pokazalo se da je svaki od formulacija je bila bolja od placeba na broj ocijenjenih „nekognitivnih” pokazatelja, ali kada je u kombinaciji tih lijekova dodatno pojačanje učinak nije primijećen. Kombinirana terapija za Alzheimerovu bolest uključuje ne samo kombinaciju nekoliko lijekova, ali i kombinacija lijeka terapiju izlaganjem psihosocijalnih čimbenika kako bi se ispravili kognitivne i bihevioralne poremećaje koji se javljaju kod Alzheimerove bolesti.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]