Metastatski rak prostate: liječenje

Prema definiciji, lokalno napredni i metastazični rak prostate ne posvećuju radikalnom liječenju. Povijesno gledano, većina bolesnika bila je zastupljena ovim oblikom bolesti. Ipak, s pojavom PSA screening era, situacija se promijenila za bolje. Međutim, unatoč tome, postoji mnogo ljudi na svijetu koji su s dijagnozom bolesti u kasnoj fazi.

Lokalno napredni rak prostate uključuje širenje izvan kapsule bez prisutnosti udaljenih metastaza i metastaza u regionalnim limfnim čvorovima. Metastatski rak prostate znači metastaze u limfnim čvorovima, metastaze kosti ili metastaze u mekim tkivima

Glavna metoda liječenja pacijenata s lokalno naprednim i metastatskim oblicima raka prostate je hormonsko liječenje.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Hormonalno liječenje raka prostate

Učinkovitost hormonskog liječenja (operativna kastracija i davanje estrogena) u bolesnika s metastaziranim rakom prostate prvi put je prikazana 1941.

Od tog trenutka, hormonska terapija je jedna od glavnih metoda liječenja pacijenata s naprednim oblicima raka prostate. Trenutno je korištenje hormonske nadomjesne terapije nije ograničena na grupu pacijenata s metastatske bolesti, njegova upotreba kao jedno sredstvo ili kao dio multimodalyyugo raspravljati liječenje ne-metastaziranog raka prostate

Molekularna osnova hormonske kontrole prostate

Rast, funkcionalna aktivnost i proliferacija stanica prostate moguće su s odgovarajućom stimulacijom androgena. Glavni androgen, koji cirkulira u krvi, testosteron. Ne posjeduju onkogene osobine, potrebno je za rast tumorskih stanica.

Glavni izvor androgena u muškom testiku, oko 5-10% androgena sintetizira nadbubrežne žlijezde. Više od polovice testosterona vezano je u krvi s spolnim hormonom, oko 40% s albuminom. Funkcionalno aktivan. Nepovezani oblik testosterona je samo 3%.

Nakon pasivne difuzije kroz staničnu membranu, testosteron pretvara u dihidrotestosteron pod djelovanjem enzima 5-a-reduktaze. Unatoč činjenici da su fiziološki učinci testosterona i dihidrotestosterona slični, potonji ima 13 puta više aktivnosti. Biološki učinak obje tvari ostvaruje se vezanjem na androgene receptore koji se nalaze u citoplazmi stanica. Kasnije, kompleks ligand-receptora prelazi u jezgru stanice, gdje se pridružuje specifičnim promotorskim zonama gena.

Izlučivanje testosterona je pod regulatornim utjecajem hipotalamus-hipofizno-gonadne osi. LHRH koji luči hipotalamus potiče izlučivanje LH i FSH u prednji hipofiza. Djelovanje LH ima za cilj poticanje oslobađanja testosterona pomoću intersticijskih Leydig stanica u testisima.

Negativne povratne informacije od hipotalamusa osiguravaju androgeni i estrogeni, nastali iz androgena kao rezultat biotransformacije, koji cirkuliraju u krvi.

Regulacija sinteze androgena nadbubrežne žlijezde u događa kroz os hipotalamus „(kortikotropin-otpuštajući faktor), hipofize (adrenokortikotropnog hormona) - (adrenalnih androgena)” feedback mehanizam. Gotovo svi androgeni izlučeni nadbubrežnim žlijezdama nalaze se u albumin-vezanom stanju, njihova funkcionalna aktivnost je iznimno niska u usporedbi s testosteronom i dihidrotestosteronom. Razina androgena. Izlučuje nadbubrežna žlijezda, ostaje na istoj razini nakon bilateralne ortohektomije.

Odstupanje androgena stanica prostate dovršeno je njihovom apoptoza (programirana stanična smrt).

Stvaranje androgenske blokade

Trenutno se koriste dva glavna načela za stvaranje androgenske blokade:

• suzbijanje sekrecije androgena kod testisa uslijed lijeka ili operativne kastracije;
• inhibicija djelovanja androgena koji cirkulira u krvi na razini interakcije receptora u stanicama prostate (antiandrogeni).

Kombinacija ovih dvaju principa odražava se u konceptu "maksimalne (ili potpune) androgenske blokade"

[9], [10], [11], [12],

Smanjenje koncentracije testosterona u krvi (kastracija)

Bilateralna orchiectomy

Bilateralna orchiectomy u kratkom vremenu dovodi do smanjenja razina testosterona manja od 50 ng / dL (na temelju rezultata operacija, ova razina se smatra kastracijom). 24 sata nakon operativne kastracije, koncentracija testosterona je smanjena za 90%. S obzirom na to, bilateralna orchiectomija smatra se "zlatnim" standardom za stvaranje androgenske blokade, a procjenjuje se učinkovitost svih drugih metoda u usporedbi s ovom operacijom.

Moguće da obavlja taj posao na ambulantno pod lokalnom anestezijom na jedan od dva načina: puna Orchiectomy ili subkapsularni Orchiectomy s očuvanjem epididimisa i tunica vaginalis visceralni list. Subkapsularni Orchiectomy omogućuje pacijentima da se izbjegne negativan psihološki utjecaj „praznog” skrotumu, ali je potrebno pozornost urologu u potpunosti ukloniti padom proizvodnje tkiva koja sadrži Leydig stanice. Uz tehnički ispravan rad, rezultati protetske i subkapsularne orchiectomije identični su.

U posljednjih nekoliko godina možemo primijetiti smanjenje prevalencije operativne kastracije povezane s dijatonijom bolesti u ranim stadijima, kao i korištenje farmakoloških metoda liječenja ekvivalentne učinkovitosti kastracije.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeni

Estrogeni imaju višekomponentni mehanizam djelovanja:

• smanjenje lučenja LHRH zbog povratnog mehanizma:
• inaktiviranje androgena;
• izravna supresija Leydigove stanične funkcije:
• izravni citotoksični učinak na epitel prostate (dokazano samo in vitro).

Najčešće korišteni estrogen je dietilstilbestrol. Upotreba estrogena ograničena je zbog visokog stupnja rizika kardiotoksičnost i vaskularnih komplikacija (trombogenih svojstva metabolita estrogena), čak i u malim dozama (1 mg), iako je usporediv s operativnoj učinkovitosti kastracijom.

Trenutno, interes za terapiju estrogena temelji se na tri mjesta.

• U usporedbi s agonistima LHRH receptora, estrogeni su niže cijene i ne dovode do opasnih nuspojava (osteoporoza, kognitivni poremećaji).
• Estrogeni su vrlo učinkoviti u bolesnika s androgenim vatrostalnim karcinomom prostate.
• Trenutno su otkriveni novi receptori za estrogene beta-klase. Vjerojatno povezanih s onkogenom u prostati.

Za sprečavanje kardiovaskularnih estrogen toksičnost predložio upotrebu parenteralnim načinima davanja (kako bi se izbjeglo stvaranje toksičnih tvari s obzirom na učinak prvog prolaza kroz jetru), kao i za zaštitu srca lijekova. Ipak, studije su pokazale da uporaba antikoagulanata i antitumorskih agenasa za njihov angioprotektivni učinak zapravo ne smanjuje rizik od tromoembolijskih komplikacija.

[21], [22],

Inhibitori hormona koji otpuštaju

Agonisti receptora hormona koji se oslobađaju (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) su sintetički analogi LHRH. Mehanizam njihova djelovanja sastoji se od inicijalne stimulacije LHRH receptora hipofize i oslobađanja LH i FSH, što povećava proizvodnju testosterona pomoću Leydigovih stanica. Nakon 2-4 tjedna, mehanizam povratne sprečava sintezu hipofize LH i FSH, što dovodi do smanjenja razina testosterona u krvi prije kastracije. Ipak, uporaba LHRH receptorskih agonista ne dopušta da se to postigne u oko 10% promatranja.

Meta-analiza 24 velikih studija koje uključuju oko 6.600 pacijenata, pokazalo je da je životni vijek bolesnika s rakom prostate u agonista receptora uvjetima monoterapija LHRH ne razlikuju od onih pacijenata koji su se podvrgnuli bilateralne Orchiectomy.

Početno "izbijanje" koncentracije LH, a time i testosterona u krvi, započinje 2 3 dana nakon injekcije tih lijekova i traje do 10-20 dana. Takvo "izbijanje" može dovesti do po život opasnih pogoršanja simptoma bolesti, posebice kod bolesnika s uobičajenim oblicima. Među ove simptome treba navesti u bolovi u kostima, akutne urinarne retencije, insuficijencije bubrega, zbog opstrukcije uretre, kompresije leđne moždine, komplikacija kardiovaskularnog sustava seodechno sklonosti hiperkoagulabilnosti. Postoje razlike između pojava "kliničke pojave" i "biokemijske izbijanja" (povećanje razine PSA). Najčešće pogođeni pacijenti su pacijenti s velikom količinom lezija koštanog tkiva koje su simptomatske (oko 4-10% bolesnika s stadijem Ml bolesti).

Kada se koriste agonisti LHRH-receptora, potrebno je istodobno propisati antandrogene lijekove koji sprječavaju opisane neželjene učinke povišenih razina testosterona. Antiandrogeni se koriste 21 do 28 dana.

Za pacijente s visokim rizikom od kompresije kralježnične moždine potrebno je koristiti sredstva koja dovode do brzog smanjenja razine testosterona u krvi (operativna kastracija, LHRH antagonisti).

Oslobađanje hormonskih receptorskih antagonista

Antagonisti receptora LHRH namjene (cetroreliks) dovodi do brzog smanjenja razine testosterona zbog blokade LHRH receptora u hipofizi: U roku od 24 sati nakon primjene LH koncentracija je smanjena za 84%. S obzirom na to, nema potrebe propisati antiandrogenog lijeka zbog nedostatka "bljeskastog" fenomena.

Učinkovitost monoterapije s LHRH antagonistima je usporediva s onima LHRH agonista u kombinaciji s antiandrogenom.

Mogućnost raširene uporabe lijekova u ovoj skupini komplicira brojne činjenice. Većina antagonista LHRH receptora može izazvati ozbiljne alergijske reakcije posredovane histaminom, uključujući i nakon prethodnog uspješnog imenovanja. S obzirom na ovo. Ovi lijekovi su propisani za pacijente koji su odbili operativnu kastraciju, za koje preostale opcije lijekova za hormonsko liječenje nisu moguće.

Medicinsko osoblje prati pacijenta 30 minuta nakon primjene lijeka zbog visokog rizika od alergijskih reakcija.

Inhibitori sinteze androgena

Ketokonazol je oralni antifungalni lijek koji inhibira sintezu androgena od nadbubrežne žlijezde i testosterona kod Leydigovih stanica. Učinak nakon primjene veoma brza, ponekad unutar 4 sata nakon primjene: Učinak ketokonazol brzo mijenjati da zahtijeva konstanta (400 mg svakih 8 sati) režim doziranja za održavanje testosterona na niskoj razini.

Ketokonazol je prilično dobro podnošljiv i učinkovit lijek, propisan je pacijentima kod kojih je hormonsko liječenje prvog reda bilo neučinkovito.

Unatoč procvatu učinak, dugotrajno liječenje s ketokonazola u pacijenata bez popratne hormonska modulacije (Operativno, medicinske kastracije) dovodi do postupnog sadržaj porast testosterona u krvi na normalnu razinu u roku od 5 mjeseci.

U ovom trenutku, upotreba ketokonazola je ograničena na skupinu bolesnika s androgenim vatrostalnim karcinomom prostate.
Nuspojave liječenja ketokonazolom: ginekomastija, letargija, opća slabost, disfunkcija jetre, oštećenje vida, mučnina.
S obzirom na suzbijanje adrenalne funkcije, ketokonazol se obično propisuje u kombinaciji s hidrokortizonom (20 mg dva puta dnevno).

Liječenje antiandrogenom

Antiandrogeni blokiraju intracelularne receptore, koji posjeduju veći afinitet od testosterona, čime se inducira apoptoza stanica prostate.

Oralno propisani antiandrogeni klasificiraju se u dvije glavne skupine:

• antiandrogeni koji imaju steroidnu strukturu (ciproteron, medroksiprogesteron);
• nesteroidni antiandrogeni (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidni antiandrogeni također supresijski učinak na hipofize, koja se javlja zbog smanjenja razine testosterona, dok je tretman s nesteroidnim razine lijekova Testosteron je normalno ili malo povišena.

[23], [24], [25], [26], [27],

Steroidni antiandrogeni

Ciproteron jedan od prvih i najpoznatije lijeka u skupini antiandrogeni izravnim blokirajuće djelovanje na receptore androgena, smanjujući koncentraciju testosterona u krvi zbog potiskivanja središnjih (progestogen svojstva). Ciproteron se uzima oralno, preporučena doza je -100 mg 2-3 puta dnevno.

U režimu monoterapije, učinkovitost ciproterona je usporediva s flutamidom.

Nuspojave su uzrokovane ciprotcron gipogonadnzmom (smanjeni libido, impotencija, umor), do 10% bolesnika može doći do ozbiljne komplikacije kardiovaskularnog sustava, što ograničava uporabu ove droge. Ginekomastija je nuspojava manje od 20% muškaraca koji uzimaju ciproteron. U literaturi se spominju rijetka opažanja fulminantne hepatotoksičnosti.

Non-steroidni antiandrogeni ("čisti" antiandrogeni)

Blokiranje androgenih receptora antiandrogena dovodi do povećanja koncentracije LH i testosterona za otprilike 1,5 puta zbog mehanizma pozitivne povratne veze na hipotalamus. Odsutnost pada razina testosterona izbjegava niz nuspojava uzrokovanih hipogonadizmom: gubitak libida, loše zdravlje, osteoporoza.

Iako izravna usporedba triju lijekova koji se koriste (bikalutamid, flutamid, nilutamid) provodi se kao monoterapija, oni ne razlikuju u izražavanju farmakoloških nuspojave: ginekomastija, mastodiniju, valunzi. Međutim, Bnalutamyl je nešto sigurniji u usporedbi s Nilutamidom i Flutamidom.

Gynecomastia, mastodynia, hot flushes su uzrokovane perifernom aromatizacija višak testosterona u zestradiol.
Toksičnost gastrointestinalnog trakta (uglavnom proljev) je više tipična za pacijente koji uzimaju flutamil. Hepatotoksični (od pluća do fulminantnih oblika) do neke mjere sve anti-androgene, u tom smislu, potrebno je periodično praćenje funkcije jetre.

Unatoč činjenici da mehanizam djelovanja "čistih" antiandrogena ne podrazumijeva smanjenje testosterona, dugotrajno očuvanje erektilne funkcije moguće je samo za svakog peti pacijenta.

Nilutamida. Do danas, nema studija o korištenju ovog lijeka za monoterapiju raka prostate u usporedbi s drugim anti androgensima ili kastracijom.

Nedavna studija o primjeni nilutamida kao drugog reda lijeka za liječenje bolesnika s androgenim vatrostalnim karcinomom prostate pokazala je dobru reakciju na terapiju.

Nefarmakološke nuspojave uključuju zamagljen vid nilutamid (kontinuirana tamno adaptacija nakon odraza - oko 25% bolesnika), 1% bolesnika će biti dostupan intersticijska pneumonija (do fibroze pluća), hepatotoksičnost, mučnina, osjetljivost na alkohol.

Poluvrijeme nilutamida je 56 sati. Eliminacija nastaje uz sudjelovanje citokroma P450 sustava jetre. Preporučena doza lijeka je 300 mg jednom dnevno tijekom jednog mjeseca, a zatim održava dozu od 150 mg jednom dnevno.

Flutamid je prvi lijek iz obitelji "čistih" antiandrogena. Flutamid je prolijek. Poluživot aktivnog metabolita, 2-hidroksiflutamida, je 5-6 sati, što zahtijeva trostruko dnevno doziranje (250 mg 3 puta dnevno). Izlučivanje 2-hidroksiflutamida provodi se bubrega. Za razliku od steroidnih antiandrogena, nuspojave zbog zadržavanja tekućine u tijelu ili tromboembolijskih komplikacija su odsutne

Upotreba flutamida kao monoterapije u usporedbi s orchiectomijom i maksimalnom blokadom androgena ne utječe na životni vijek bolesnika s naprednim oblicima raka prostate.

Nefarmakološki nuspojave - proljev, hepatotoksičnost (rijetko - fulminantni oblici).

Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen s dugim poluživotom (6 dana). Bicalutamide se propisuje jednom dnevno, a karakterizira je visoka usklađenost.

Bikalutamid ima najveću aktivnost i najbolji sigurnosni profil među "čistim" antiandrogenom. Farmakokinetika lijeka ne utječe na dob, bubrežnu i jetrenu insuficijenciju blage i umjerene težine.

U većini bolesnika razina testosterona u krvi ostaje nepromijenjena. Korištenje bikalutamida u dozi od 150 mg u bolesnika s lokalno naprednim i metastatskim oblicima bolesti je usporedivo u učinkovitosti kirurške ili kastracije lijeka. Istodobno, ima puno bolje tolerancije s gledišta seksualne i tjelesne aktivnosti. Međutim, učestalost ginekomastije (66,2%) i mastodinija (72,8%) u ovoj skupini bolesnika je visoka.

Korištenje bikalutamida nije preporučljivo za bolesnike s ograničenim oblicima bolesti, budući da je povezan s smanjenjem očekivanog trajanja života. Odgovor na hormonsko liječenje

Nakon propisivanja lijekova koji uzrokuju deprivaciju androgena. Učinak je više ili manje vidljiv u većini bolesnika. S obzirom da je cilj za hormonsko liječenje stanice prostate osjetljive na androgen, nepotpuni ili izbrisani učinak ukazuje na prisutnost populacije androgenih vatrostalnih stanica. PSA kao biološki marker ima određenu prediktivnu sposobnost kao odgovor na hormonsko liječenje. Na primjer, u bolesnika s dinamikom PSA pada više od 80% nakon 1 mjeseca hormonske terapije, očekivani životni vijek je mnogo veći. Također prediktivne sposobnosti su takvi pokazatelji kao nadir PSA i razina testosterona prije početka liječenja.

Vjerojatnost prebacivanja na androgen refraktorni oblik raka prostate unutar 24 mjeseca je 15 puta veća u bolesnika u kojima PSA razina nije dosegla nedokazivane vrijednosti u krvi na pozadini hormonskog liječenja. Povećanje Gleasonova rezultata za 1 bod povećava vjerojatnost razvoja raka andraznog loma za 70%.

Pri izračunavanju vjerojatnosti progresije bolesti potrebno je uzeti u obzir dinamiku rasta količine PSA prije početka liječenja i smanjenja razine hormonskog liječenja. Brzo povećanje razine PSA prije početka liječenja i njeno slabije smanjenje su prognostički nepovoljni čimbenici u vezi s očekivanom životnom dobi pacijenata.

Gotovo svi pacijenti bez izuzetka, klinički više ne reagiraju na hormonske terapije (tranzicijskog androgena otpornog oblika raka prostate), te bi trebao biti u mogućnosti blokade androgena kao preostali otporniji na nedostatku androgena, stanice prostate su osjetljivi na njih. Prema nekim autorima, a prediktori očekivanog životnog vijeka u tih bolesnika - opća somatska stanja, LDH, alkalne razine aktivnosti fosfataze u serumu i hemoglobina i ozbiljnosti odgovora na tretman druge linije. Također, prediktori su smanjenje razine PSA od 50% od kemoterapije, prisutnost ili odsutnost unutarnje bolesti, osnovna razina PSA.

Kombinirano hormonsko liječenje

[28], [29], [30], [31], [32]

Minimalna androgena blokada (periferna androgen blokada)

Pretpostavlja istodobnu primjenu inhibitora 5-a-reduktaze i nesteroidnog anti-androgenog lijeka. Prednosti ove sheme liječenja - očuvanje kvalitete života i seksualne funkcije na prihvatljivoj razini

Do konačnih rezultata kliničkih ispitivanja nije se preporučila upotreba ovog režima.

Maksimalna blokada androgena

S obzirom da je nakon operativnog ili medicinske kastracije u krvi održava određenu nisku razinu androgena nadbubrežne dodijeljenih, koncept maksimalne blokade androgena (kombinacija kastracije i anti-androgena) je zanimljiva.

Ipak, klinička korist od takvog režima je upitna u kontekstu rutinske kliničke prakse.

Sustavni pregledi i meta-analiza nedavno završene studije velikih razmjera pokazala da pet godina stopa preživljavanja bolesnika na pozadini maksimalne blokade androgena viši nego u bolesnika liječenih monoterapijom (kastracija) je manji od 5%.

Korištenje maksimalne androgenske blokade u bolesnika s naprednim oblicima raka prostate povezano je s visokom učestalošću i ozbiljnošću nuspojava, kao i značajnim povećanjem troškova liječenja.

Kontinuirano ili isprekidano hormonsko liječenje

Nakon nekog vremena nakon početka liječenja u terapiji deprivacijom androgena, stanice karcinoma prostate je androgenrefrakterny status: više ne služi androgeni pokreću apoptozu određenih staničnih linija.

Koncept intermittentnog hormonskog tretmana temelji se na pretpostavci da. Da je ukidanjem hormonske terapije daljnji razvoj tumora posljedica diferencijacije androgen-osjetljive stanične linije. čime se dopušta ponovna upotreba fenomena uzimanja androgena. Zbog toga se odlomak karcinoma prostate u androgenski vatrost može odgoditi na vrijeme.

Osim toga, intermittent hormonsko liječenje može poboljšati kvalitetu života bolesnika između terapijskih ciklusa, kao i smanjiti troškove liječenja.

Ekvivalentnost intermittentnih i kontinuiranih pristupa u liječenju bolesnika s metastaznim karcinomom prostate, kao i relapsa nakon radikalnog liječenja potvrđen je brojnim kliničkim studijama.

U jednoj studiji, nadir PSA, postignut nakon 9 mjeseci uvodnog hormonskog tretmana, služio je kao neovisni prognostički čimbenik u očekivanom životnom vijeku pacijenata. Smanjenje razine PSA nakon indukcije ciklus liječenja manje je od 0,2 ng / ml, manje od 4 ng / ml, 4 ng / ml korespondira prosječnoj očekivano trajanje života kod pacijenata s uobičajenim oblicima karcinoma prostate 75 mjeseci, 44 mjeseci i 13 mjeseci, odnosno.

[33], [34], [35], [36]

Odmah ili odgođeno hormonsko liječenje

Trenutno nema jasnog mišljenja o vremenu početka hormonskog liječenja. Prethodno predložene režime upućuju na mogućnost pokretanja terapije odmah nakon neuspjeha radikalnog liječenja i nakon pojave kliničkih znakova metastaze.

Ova situacija je povezana s nedostatkom mogućnosti ekstrapolacije rezultata kliničkih studija zbog njihovih ograničenja u svakodnevnoj praksi.

Tijek raka prostate i uporaba hormonskog liječenja obilježavaju brojne činjenice.

Prvo, čak i kod muškaraca, netaknutih u hormonalnom planu, napredovanje raka prostate traje dugo. Istraživanja pokazuju da nakon ponovnog pojavljivanja raka prostate prije metastaze je 8 godina. Još 5 godina od trenutka metastaza do smrti pacijenta.

Drugo, 20% muškaraca na pozadini hormonalnih tretmana za rak prostate uzrok smrti neće biti povezani s bolešću, dok je preostalih uzroka smrti - raka hormona vatrostalnog tranzicije u formi. Jedan potencijalni, randomizirani pokus pokazuje. Da je u 10 godina nakon početka hormonskog liječenja u skupini bolesnika samo 7% ostalo na životu. Prosječni životni vijek nakon početka hormonske terapije je 4,4 godine, nakon 8 godina, oko 4,5% pacijenata ostaje živ.

Treće, hormonsko liječenje nije ni na koji način bezopasno. Bez uzimanja u obzir nuspojave terapije, muškarci koji primaju hormonsku terapiju za karcinom prostate stari mnogo brže, što dovodi do prijevremene smrti uzroka povezanih s dobi.

U tom smislu, potreban je razumni pristup vremenu početka hormonskog liječenja kod bolesnika s karcinomom prostate.

Trenutno postoji određena pozicija u vezi s hormonskim tretmanom u bolesnika s lokaliziranim karcinomom prostate. Očekivano trajanje života ove skupine bolesnika pod uvjetima hormonske terapije znatno je niže od onoga za odgođenu strategiju liječenja. To je zbog činjenice. Da imenovanje hormonskog liječenja dovodi do brzog starenja onih pacijenata koji imaju rizik od umiranja od raka prostate i tako niski.

U takvoj situaciji, imenovanje hormonskog tretmana treba detaljno raspraviti sa samim pacijentom.

Rak prostate s metastazama u regionalnim limfnim čvorovima

Neposrednim i odgođeni liječenje hormonske terapije u bolesnika s faza PNL-H bolesti (histološki pregled nakon RP), skupina istraživača procijenila Eastern Cooperative Oncology Grour (u ECOG) i Europska organizacija za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura.

Prva studija pokazala je da je nakon 7.1 godina praćenja smrtnost u skupini bolesnika s odgođenim liječenjem bila veća od one u skupini bolesnika s neposrednom hormonskom terapijom. Naknadno ažuriranje podataka o ovoj studiji pokazalo je da je prosječni životni vijek s neposrednim liječenjem 13,9 godina u usporedbi s 11,3 godina u bolesnika s odgođenom terapijom bolesti. Unatoč visokoj smrtnosti uzroka uzrokovanih rakom prostate (55 u odnosu na 11% u odgođenoj terapijskoj skupini), neposredna primjena hormonskog liječenja imala je nesumnjivu kliničku prednost.

Ipak, jasno tumačenje i objektivnost rezultata ove studije su ograničene zbog malog skupini bolesnika studirala (100 muškaraca), nedostatak izračun korelacije od očekivanog trajanja života i stupanj diferencijacije tumorskih stanica, nedostatak skupini bolesnika koji su primali samo hormonsku terapiju.

Istraživanja provedena sa skupinom Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka mjehura (302 bolesnika u stupnju pN1-Z bolesti. M0 bez prethodne obrade ispod kamina) je pokazala da je očekivana životna dob bolesnika koji primaju hormonsku terapiju odmah nakon dijagnoze bila je 7,8 godina u usporedbi s 6,2 godina u skupini pacijenata s odgođenom terapijom.

Lokalno i asimptomatski metastatski rak prostate

U jednoj studiji Vijeća za medicinska istraživanja raka prostate Radna skupina Istražitelji grupe (934 bolesnika), koji je pokrenut u 1997. Više godu (2004 rezultata ocjenjuje u godini), pokazalo se da je za ovu skupinu bolesnika neposredna liječenje zadatak hormon ima pozitivan učinak i na rakovo- specifičan životni vijek, te o težini simptoma povezanih s rakom prostate. Ipak, u kontekstu dugoročnog praćenja pacijenata, ukupni životni vijek nije se bitno promijenio, ovisno o vremenu početka hormonskog liječenja.

Nalazi

• Hormonsko liječenje ne može se koristiti kod muškaraca s lokaliziranim karcinomom prostate, jer to ne dovodi do povećanja ukupnog životnog vijeka, samo pogoršava stopu smrtnosti zbog drugih uzroka.
• U bolesnika s mestnorasprostranonnym, asimptomatske metastazama i simptomatski, ali ne i prostate korištenje rak stalirovannym neposredne medikamentozno liječenje dovodi do značajnog povećanja preživljavanja raka-specifične, bez utjecaja na ukupno preživljenje.
• U bolesnika s karcinomom prostate s fazom N + nakon RP, prosječni životni vijek je znatno veći kod primjene neposredne hormonske terapije, pacijenata bez primarne terapije, povećanje očekivanog trajanja života nije značajno.

Promatranje pacijenata s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju

• Pacijenti se ispituju 3 i 6 mjeseci nakon početka liječenja. Minimalni volumen ispitivanja: određivanje PSA razine, digitalni rektalni pregled i pažljiva procjena simptoma, s ciljem dobivanja dokaza o učinkovitosti liječenja i nuspojava.
• Promatranje bolesnika provodi se individualno, uzimajući u obzir simptome, prognostičke čimbenike i propisani tretman.
• Ispitani su bolesnici s fazom M0 bolesti s dobrim odgovorom na liječenje (simptomski rezultat, digitalni rektalni pregled, određivanje PSA) svakih 6 mjeseci.
• Ispitani su bolesnici s fazom M1 bolesti s dobrim odgovorom na liječenje (simptomi, digitalni rektalni pregled, određivanje PSA, opći klinički krvni test, kreatinin, alkalna fosfataza) svakih 3-6 mjeseci.
• U slučajevima kada postoje znakovi progresije bolesti ili loš odgovor na liječenje, potreban je pojedinačni pristup praćenju.
• Ne preporučuje se rutinska upotreba instrumentalnih metoda ispitivanja (ultrazvuk, MRI, CT, osteoskintigrafija) sa stabilnim statusom pacijenata.

Komplikacije hormonskog liječenja raka prostate

Nuspojave hormonskog liječenja bolesnika s karcinomom dugo su poznate (tablice 33-19). Neki od njih na Cosine negativno utječu na kvalitetu života bolesnika, posebno mladih, dok drugi mogu znatno povećati rizik od zdravstvenih problema povezanih s promjenama u dobi.

Nuspojave hormonskog liječenja

kastracija
Nuspojave	Liječenje / prevencija
Smanjen libido	Ne
Impotencija	Inhibitori fosfodiesteraze-5, intrakaverno injekcija, terapija s lokalnim negativnim tlakom
Hot flushes (55-80% bolesnika)	Ciproteron, klonidin. Venlafaksin
Ginekomastija, mastodinija (50% maksimalna androgen blokada, 10-20% kastracije)	Preventivna terapija zračenjem, mastektomija, tamoksifen, inhibitori aromataze
Dobitak težine	Tjelovježba
Slabost mišića	Tjelovježba
Anemija (teška kod 13% bolesnika s maksimalnom androgenom blokadom)	Pripravci eritropoetina
Osteopenije	Vježba, pripravak kalcija i vitamina D, bisfosfonat
Kognitivni poremećaji	ne
Patologija kardiovaskularnog sustava (miokardijalni infarkt, zatajenje srca, moždani udar, duboka venska tromboza, plućna embolija)	Parenteralna primjena, antikoagulansi
Antiandrogenı
steroidni
Farmakološke nuspojave: smanjeni libido, impotencija, rijetko ginekomastija
Nefarmako-
nesteroidni
Farmakološke nuspojave: mastodiniju (40-72%), vruće trepće (9-13%), ginekomastija (49-66%)	Preventivna terapija zračenjem, mastektomija, tamoksifen, inhibitori aromataze
Nefarmako-

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoza

Vjerojatnost fraktura kostiju u skupini pacijenata koji su primali hormonsku terapiju za rak prostate znatno je viši nego u populaciji. Hormonsko liječenje za 5 godina povećava rizik od prijeloma 1,5 puta, tijekom 15 godina - više od 2 puta.

Dijagnoza oteoporoze sastoji se u obavljanju rendgenske apsorpcije u svrhu određivanja gustoće kostiju femura, koju izvode svi muškarci koji planiraju hormonsko liječenje.

Poboljšajte mineralna gustoća omogućiti redovito vježbanje, prestanak pušenja, korištenje kalcija i vitamina D. Za sprječavanje osteoporoze pomoću lijekova iz skupine bisfosfonata bisfosfonatima (po mogućnosti zoledronska kiselina) treba davati svim ljudima s potvrđenom osteoporozom.

Vruće vrućine

Hot flushes su subjektivna senzacija topline u gornjem dijelu tijela i glave. Objektivno praćeno pretjeranim znojenjem.

Vjerojatno razlog za ovu komplikaciju povećan tonus adrenergijskog centara u hipotalamusu, patološke promjene u koncentraciji od beta-endorfina, učinak peptida, kalcitonin genom vezane na termoregulacijski središta hipotalamusu.

Liječenje vrućih ispiranja treba izvoditi samo u bolesnika koji nisu tolerantni za ovu nuspojavu hormonskog liječenja.

Ciproteron (početna doza 50 mg / dan daljnje titracije do 300 mg / dan) zbog progestagenskog učinka značajno smanjuje učestalost vrućih treptaja.

Korištenje estrogena (dietilstilbestrol u minimalnoj dozi ili estradiol u transdermalnom obliku) je najučinkovitiji (učinkovitost preko 90%). Ipak, jaka mastodinija i tromboembolijske komplikacije zbog primjene estrogena, u pravilu, ograničavaju njihovu upotrebu.

Antidepresivi (osobito selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, venlafaksin) smanjuju učestalost vrućih treptaja za 50%.

Seksualna funkcija

Oko 20% pacijenata koji primaju hormonsku terapiju, na ovaj ili onaj način zadržavaju spolnu funkciju. Libido je nepovoljniji. Samo oko 5% pacijenata zadržava visoku razinu spolnog interesa.

U određenoj skupini pacijenata, inhibitori oralne fosfodiesteraze tipa 5, intrakavernozne injekcije alprostadila djelotvorne su.

Ginekomastija

Gynecomastia je uzrokovana suviškom estrogena u tijelu (estrogena terapija, periferna transformacija androgena i estrogena u liječenju antiandrogenih lijekova); do 66% pacijenata koji uzimaju bikalutamid u dozi od 150 mg. Oni otkrivaju ginekomastiju, od kojih do 72% ukazuje na bol u mliječnim žlijezdama.

Da bi se spriječila ili uklonila bolna ginekomastija, istraživana je mogućnost uporabe terapije zračenjem (10 Gy) koja je neučinkovita ako se već manifestira ginekomastija. Liposukcija i mastectomija se također koriste za liječenje ove komplikacije. Da biste smanjili težinu mastodina, koristite tamoxifen.

Anemija

Normochromic, normocytic anemia se nalazi u 90% bolesnika koji primaju hormonsku terapiju za rak prostate. U pravilu je zabilježeno smanjenje sadržaja hemoglobina od oko 10%. Koncentracija hemoglobina se smanjuje nakon 1 mjeseca. U većini muškaraca (87%) vraća se na početne vrijednosti nakon 24 mjeseca zbog kompenzacijskih mehanizama.

Za liječenje anemije, bez obzira na etiologiju, koriste se pripravci rekombinantnih eritropoetina. Anemija je reverzibilna nakon ukidanja hormonske terapije za godinu dana.

[42], [43], [44]