Proizvodnja žuči

Jetra izlučuje oko 500-600 ml žuči dnevno. Žuč izoosmotichna plazmi i sastoji se prvenstveno od vode, elektrolita, žučne soli, fosfolipida (uglavnom lecitina), kolesterol, bilirubin i drugih endogenih ili egzogenih komponente, kao što su proteini koji reguliraju funkciju gastrointestinalnog trakta, lijekova ili njihovi metaboliti. Bilirubin je produkt razgradnje heme komponenata nakon uništenja hemoglobina. Stvaranje žučnih soli, inače nazvane žučne kiseline, uzrokuje lučenje ostalih elemenata žuči, posebno natrija i vode. Funkcije uključuju izlučivanje žučne soli potencijalno toksičnih tvari (na primjer, bilirubin, metaboliti droga) otapanje masti i vitamina topljivih u mastima u crijevu, olakšavajući njihovu apsorpciju i aktivaciju osmotske purgacije.

Za sintezu i izlučivanje žuči potrebni su aktivni transportni mehanizmi, kao i procese kao što su endocitoza i pasivna difuzija. Bile se formira u tubulama između susjednih hepatocita. Izlučivanje žučnih kiselina u tubulama je stupanj formiranja žuči, što ograničava njegovu brzinu. Sekretacija i apsorpcija također se javljaju u žučnim kanalima.

U jetri, žuč iz intrahepatičnog sustava skupljanja ulazi u proksimalni ili opći kanal jetre. Otprilike 50% žuči koja se izlučuje izvan unosa hrane iz običnog jetrenog kanala ulazi u žučni mjehur kroz cističnu cijev; Preostalih 50% šalju se izravno u zajednički žučni kanal, koji nastaje usijanjem zajedničkih hepatičnih i cističnih kanala. Izvan obroka, mali dio žuči dolazi izravno iz jetre. Žučni mjehur upija do 90% vode iz žuči, koncentrira i skuplja.

Bile dolazi iz žučnog mjehura u zajednički žučni kanal. Zajednička žučovoda spojen na cijev gušterače, tvore papile od Vater, koji se otvara u duodenum. Prije povezivanja kanala gušterače sa zajedničkim žučovoda se sužava u promjeru do <0,6 cm od Sphincter Oddi okružuje i kanali gušterače i zajednički žuči .; Osim toga, svaki kanal ima svoj sfinkter. Bile, u pravilu, ne protječe retrogradom u gušterače. Te sfinktera su vrlo osjetljivi na holitsistokininu i druge crijevo hormonima (npr gastrin-peptida aktivacije), kao i na promjene u kolinergički tonusa (na primjer, kada su izloženi antikolinergicima).

U standardnom obrok žuči počinje ugovor i opustiti sphincter od žučovoda pod djelovanjem hormona luče crijeva i stimulaciju kolinergijskim koja promiče oko 75% sadržaja žuč duodenuma. I obrnuto, kada se posta, pojavljuje se ton sfinktera koji pomažu ispuniti žučni mjehur. Kisele soli se slabo apsorbiraju s pasivnom difuzijom u proksimalnom dijelu tankog crijeva; Većina žučne kiseline doseže distalni ileum, u kojoj je 90% aktivnosti apsorbira u portal venske kreveta. Vratimo u jetru, žučne kiseline se ekstrahira učinkovito i brzo mijenjati (npr vezanje slobodne kiseline) i ponovno izlučuje u žuči. Kisele soli se kruže oko enterohepatičkog kruga 10-12 puta dnevno.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomija žučnog trakta

Soli žučne kiseline, konjugiranog bilirubina, kolesterol, fosfolipide, proteina, elektrolita i vode izlučuju hepatocitima u žuči kanalića. Uređaj bilijarne sekrecije uključuje transportne proteine cjevaste membrane, intracelularne organele i strukture citoskeleta. Gusti kontakti između hepatocita odvajaju lumen tubula od cirkulacijskog sustava jetre.

Cjevasta membrana sadrži transportne proteine za žučne kiseline, bilirubin, katione i anione. Microvilli povećavaju područje. Organele predstavljaju Golgi aparat i lizosome. S vezikule vrši transport proteina (na primjer, IgA) iz sinusoidalni na cjevaste membrane, a sintetiziran u stanice nosača za isporuku za proteine, kolesterola, fosfolipida i žučnih kiselina možda iz mikrosoma kanalić membrane.

Citoplazma hepatocita oko tubula u strukturama citoskeleta: mikrotubule, mikrofilamenti i međufazni filamenti.

Mikrotubule su polimerizacijom tubulina i formiraju mrežu unutar stanice, a posebno blizu bazolateralnu membrane Golgi aparata i sudjeluju u transportu vezikula posredovan receptorom, bilo lipida, sekrecije i pod određenim uvjetima - i žučnih kiselina. Formiranje mikrotubula je inhibirana kolhicina.

U konstrukciji mikrofilamenata uključeni su interaktivni polimerizirani (F) i slobodni (G) aktin. Mikrofilamenti, koji se koncentriraju oko cjevaste membrane, određuju kontraktilnost i pokretljivost tubula. Pheridin, povećanje polimerizacije aktina i citokalazina B, koji ga oslabljuju, inhibiraju pokretljivost tubula i uzrokuju kolestazu.

Međuprofilne niti sastoje se od citokeratina i tvore mrežu između plazmanskih membrana, jezgre, unutarstaničnih organela i drugih struktura citoskeleta. Ruptiranje međuprostora dovodi do poremećaja unutarstaničnih transportnih procesa i uništavanja lumena tubula.

Vode i elektrolita utječu sastav cijevnog lučenja, prodire kroz tijesnih veza između hepatocitima zbog osmotskog gradijenta između cjevastih lumena i Disse prostora (Paracelularna struja). Integritet čvrstih kontakata ovisi o prisutnosti na unutarnjoj površini plazmatske membrane ZO-1 proteina molekulske mase 225 kDa. Ruptura uskih kontakata prati ulazak otopljenih većih molekula u tubule, što dovodi do gubitka osmotskog gradijenta i razvoja kolestaze. U tom slučaju može doći do regurgitacije cjevaste žuči u sinusoidima.

Žučni kanali prolaze kroz ductule, ponekad zvane kolangioli ili kanali Goeringa. Ductual se uglavnom u području portalnim i protok u interloburalnih žučnih vodova, od kojih je prvi, nakon čega slijedi žučnih grane jetrene arterije i portalne vene te se nalaze kao dio portala trijade. Interlobularnih kanali spojiti da formiraju septuma kanale sve dok se dva glavna jetre formirana kanala izdavanje s desne i lijeve režnja jetre na vratima.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Srebrenica žabe

Tvorba žuči nastaje uz sudjelovanje velikog broja nestabilnih transportnih procesa. Izlučivanje je relativno neovisno od perfuzijskog tlaka. Ukupna žučna struja kod ljudi je približno 600 ml / dan. Hepatociti omogućuju izlučivanje dvije frakcije žuči: ovisi o žučnim kiselinama ("225 ml / dan") i ne ovisi o njima ("225 ml / dan"). Preostalih 150 ml / dan luče stanice žučnih kanala.

Izlučivanje žučnih soli je najvažniji faktor u stvaranju žuči (frakcija koja ovisi o žučnim kiselinama). Voda se kreće nakon osmotski aktivnih soli žučnih kiselina. Promjena osmotskog djelovanja može regulirati protok vode u žuči. Postoji jasna korelacija između izlučivanja žučnih soli i žučne struje.

Postojanje djelića žuči, koji ne ovisi o žučnim kiselinama, dokazuje se mogućnost stvaranja žuči, koja ne sadrži žučne soli. Tako je moguće nastavak žučne struje, unatoč nepostojanju izlučivanja žučnih soli; izlučivanje vode je uzrokovano drugim osmotski aktivnim topljivim tvarima, kao što su glutation i bikarbonati.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Stanični mehanizmi izlučivanja žuči

Je polarna hepatocita izlučivanje epitelnih stanica koja bazolateralne (sinusoidalni i bočno) i (apikalni cjevasti) membranu.

Formiranje žuči uključuje hvatanje žučnih kiselina i druge organske i anorganskih iona ih transportirati preko bazolateralnu (sinusoidalnom) membrane, citoplazmom i cjevaste membrane. Ovaj postupak je uz osmotskog filtriranjem vode koja se nalazi u hepatocitima i paracelularne prostora. Identifikacija i karakterizacija transporta proteina sinus i cijevne membrane su složeni. Posebno teško je studija aparata izlučivanja tubula, ali do sada razvijen i dokazao svoju pouzdanost u brojnim studijama postupku za pripremu dvostrukih hepatocita u kratkotrajnog kulture .. Kloniranje transportne proteine omogućuje nam da obilježavaju funkciju svakog od njih pojedinačno.

Postupak stvaranja bakterija ovisi o prisutnosti određenih proteina nosača u bazolateralnim i cjevastim membranama. Uloga pokretačke sile lučenja izvodi Na ⁺, K ⁺ - ATPazu bazolateralne membrane, pružajući kemijski gradijent i potencijalnu razliku između hepatocita i okolnog prostora. Na ⁺, K ⁺ - ATPaza zamjenjuje tri intracelularna natrijeva iona za dva ekstracelularna kalijacijska iona, održavajući gradijent koncentracije natrija (visoki van, nisko iznutra) i kalij (niski van, visoko iznutra). Kao rezultat toga, sadržaj stanica ima negativni naboj (-35 mV) u odnosu na ekstracelularni prostor, što olakšava hvatanje pozitivno nabijenih iona i izlučivanje negativno nabijenih iona. Na ⁺, K ⁺ -ATPaza se ne nalazi u cjevastoj membrani. Tekućina membrana može utjecati na aktivnost enzima.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Snimanje na površini sinusne membrane

Basolateralna (sinusoidna) membrana ima različite transportne sustave za hvatanje organskih aniona, čija supstratna specifičnost djelomično koincidira. Karakteristike proteina nosača prethodno su dane na osnovi proučavanja životinjskih stanica. Nedavno kloniranje ljudskih transportnih bjelančevina omogućilo je bolje karakteriziranje njihove funkcije. Transportni protein organskih aniona (organski anion transportni protein - OATP) je natriynezavisimym, molekula nosi broj spojeva, uključujući žučne kiseline, i bromsulfalein vjerojatno bilirubina. Vjeruje se da se transport bilirubina i hepatocita provode i drugim nosačima. Konvulzija žučnih kiselina konjugiranih sa taurinima (ili glicinom) provodi se proteinom koštanog proteina natrija / žučne kiseline (NTCP).

U prijenosu iona kroz membranu koja je uključena u bazolateralnu membranu, izmjenjujući Na ⁺ / H ⁺ i podešavajući pH unutar stanice. Ove funkcije obavlja kotransportny protein za Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Na površini bazolateralne membrane nalazi se i hvatanje sulfata, nekenerificiranih masnih kiselina, organskih kationa.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracelularni transport

Prijelaz žučnih kiselina u hepatocit se provodi uz pomoć citosolnih proteina, među kojima glavna uloga pripada Za-hidroksisteroid dehidrogenazama. Glutation-S-transferaza i proteini koji vežu masne kiseline manje su važni. U prijenosu žučnih kiselina uključeni su endoplazmatski retikulum i Golgi aparat. Vesikularni transport uključen je, očigledno, samo sa značajnim ulaskom u ćeliju žučnih kiselina (u koncentracijama koje su veće od fiziološke).

Prijenos proteina tekuće faze i liganada kao što su IgA i lipoproteini niske gustoće provodi se kroz vezikularnu transcitozu. Vrijeme prijenosa od bazolateralne do cjevaste membrane je oko 10 minuta. Ovaj mehanizam je odgovoran samo za mali dio ukupne žučne struje i ovisi o stanju mikrotubula.

Tubularno izlučivanje

Cjevasta membrana je specijalizirana dio membrane hepatocita u plazmi naznačen time što sadrži transportni proteini (uglavnom je ovisan o ATP) koji su odgovorni za prijenos molekula u žuči protiv koncentracijskog gradijenta. Cjevasta membrana lokaliziran i enzime, kao što su alkalna fosfataza, GGT. Prijenos glukuronidi i glutation-S-konjugata (npr bilirubin diglucuronide) se provodi uporabom cjevastog multispecifična transporterski protein organskih aniona (sapalicular multispecifična organski anion transportnih - cMOAT), transport žučnih kiselina - preko cijevnog transportnog proteina za žučne kiseline (kanalić žučne kiseline transporter - provodadžija), čija je funkcija dijelom kontroliraju negativni intracelularne potencijal. Žuč struje, neovisno o žučnih kiselina, utvrđeno je očito transport glu-tationa i cjevasti lučenje bikarbonata, eventualno s uključivanjem proteina, razmjenu Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Važna uloga u transportu tvari kroz cijevnu membranu pripada dvama enzimima obitelji P-glikoproteina; oba enzima su ovisna o ATP-u. Multidrug protein 1 (multidrug protein 1 - MDR-1) nosi organske katione, a obavlja uklanjanje citotoksičnih lijekova iz stanice raka, uzrokujući otpornost na kemoterapiju (otuda ime proteina). Endogeni supstrat MDR1 nisu poznati. MDR3 podnosi fosfolipide i djeluje kao flipaza za fosfatidilkolin. MDR3 funkcija i njegove važnosti za izlučivanje žuči fosfolipidima razjašnjeno u eksperimentima na miševima kojima nedostaje mdr2-P-glikoprotein (analog humanog MDR3). U odsutnosti fosfolipida žučne žučne kiseline inducira oštećenje epitela bilijarnog ductual periductular upala i fibroze.

Vode i anorganske ione (naročito natrij) izlučuju žučnih kapilara od osmotskog gradijentom difuzijom kroz polupropusne negativno nabijenih čvrstih veza.

Izlučivanje žučnih se reguliraju hormoni i mnogih drugih glasnika, uključujući cAMP i protein kinaze C. Povećanje koncentracije intracelularnog kalcija inhibira izlučivanje žuči. Prolaz žučnih tubula je zbog mikrofilamenti, koji omogućuju pokretljivost i smanjuju tubule.

Dullary sekrecija

Epitelne stanice distalnih vodova proizvode obogaćene bikarbonata tajni modificirajući sastav žuči kanalić (nazvan ductular danu, žuči). U procesu izlučivanja potiče proizvodnju cAMP, neke membrane transportni proteini, uključujući bjelančevine, razmjenu Cl ^- / HCO ₃ ^- i regulator transmembranske vodljivosti kod cistične fibroze - membranski kanal za Cl ^-, podešavanje cAMP. Izlučivanje kanala stimulira sekretin.

Pretpostavlja se da ursodeoxycholic kiselina aktivno se apsorbira ductular stanica zamijenjen bikarbonata reciklira u jetri i zatim se ponovno izlučuje u žuči ( „holegepatichesky shunt”). Vjerojatno, to objašnjava choleretic učinak udca, popraćene visokom žuči sekreta bikarbonata u eksperimentalnoj ciroze.

Tlak u žučnim kanalima, kod kojih dolazi do izlučivanja žuči, obično iznosi 15-25 cm vode. Čl. Povećanje tlaka do 35 cm vode. Čl. Dovodi do suzbijanja izlučivanja žuči, razvoja žutice. Izlučivanje bilirubina i žučnih kiselina može se potpuno zaustaviti, a žuči postaju bezbojni (bijeli žuč) i podsjećaju na mukoznu tekućinu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],