Hunterov sindrom

Hunter sindrom je genetski defekt u intracelularne katabolizma ugljikohidrata (glukozaminoglikana), koji se prenosi kroz muške djece X-vezani recesivni baštinu i uzrokovati skeletne abnormalnosti, unutarnje organe i mentalnu retardaciju.

Ovaj se sindrom naziva i mucopolysaccharidosis tipa II i naziva se lizosomalna akumulacijska oboljenja. Prema ICD-10, ova kongenitalna fermentopatija klasificirana je kao metabolički poremećaj i ima kod E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologija

Prema stranim stručnjacima, samo oko dvije tisuće živih pacijenata koji pate od Hunterovog sindroma diljem svijeta. Njih 500 žive u SAD-u, 70 u Koreji, 20 na Filipinima i 6 u Irskoj. Jedan je pacijent živio u Čileu, Pakistanu, Indiji, Palestini, Saudijskoj Arabiji, Iranu i Novom Zelandu.

Istraživanje morbiditeta među britanskim muškarcima pokazalo je da je njezina razina oko jedan slučaj po 130.000 dječaka koji su rođeni živi.

Prema drugim izvorima, u europskim zemljama, Hunterov sindrom detektiran je u jednom dječaku za svakih 140-156 tisuća muških rođenih živućih rođenih.

U ženskoj djeci, sporadični slučajevi ove bolesti su vrlo rijetki.

[5]

Uzroci hunterov sindrom

Genetika je utvrdila da su uzroci Hunterovog sindroma mutacije IDS gena (smještenog na X kromosomu, lokus Xq28), koji kodira I2S enzim.

Mukopolisaharida, također poznat kao glikozaminoglikana (GAG), su ugljikohidratne komponente makromolekularni kompleks proteina proteoglikane, ispunjava prostor između stanica i tvore matricu. Matrica okružuje stanice i zapravo je "kostur" tkiva. Ali, kao i mnoge druge biokemijske komponente tijela, proteoglikani prolaze kroz metabolizam. Posebno, molekule dvije vrste GAG - heparan sulfat i dermatan sulfat - preko I2S enzima treba ukloniti sulfata, koji se nalazi u svom sastavu u obliku sulfatnog alfa-L-iduronske kiseline.

Nedostatak tog enzima tijekom Hunter rezultira sindromom u nepotpunu hidrolizu dermatan- i heparan sulfat, i nakupljaju se u liposomima stanica od gotovo svih tkiva (koža, hrskavice, tetiva, intervertebralnih diskova, kosti, krvnih žila i zidova al.). Ova povreda katabolizma glukozaminoglikana podrazumijeva patološke promjene u strukturi tkiva, a to, pak, uzrokuje stvaranje anatomskih grešaka i funkcionalnim poremećajima različitih organa i sustava.

[6], [7], [8], [9], [10]

Faktori rizika

Očiti faktori rizika nasljedstva mucopolysaccharidosis tipa II beba muško: prisutnost defektnog gena na X kromosomu majke koja je zdrava (to je drugi X kromosom kompenzira mutacije gena), ali je nositelj promijenjen gen IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Istraživanje patogenezu Hunter sindroma, endokrinologa pronađena kod pacijenata s bolesti nedostatak klasu intracelularnih enzima lizosomalni hidrolaza - iduronatsulfatazy (I2S) osigurava proces cijepanje mukopolisaharida.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Simptomi hunterov sindrom

Brzina prijelaza bolesti od početne faze do klinički teškog oblika jako varira, a simptomi Hunterovog sindroma - tj. Njihova prisutnost i stupanj manifestacije - variraju u svakom slučaju.

Ova kongenitalna bolest odnosi se na progresivne patologije, čak i kada je dijagnoza formulirana kao oslabljena ili blaga forma. Očito je da oblik manifestacije mukopolisaharidoze tipa II ovisi o prirodi genetskih mutacija i određuje kako doba manifestacije bolesti, tako i težinu patologije. Znakovi teškog oblika Hunterovog sindroma (tip A) prosječno se vide u dobi od dvije i pol godine i vrlo se brzo pojačavaju. U bolesnika s oslabljenim oblikom (tip B), simptomi se mogu pojaviti u pet do osam godina (prosječno 4,5 godine u statistici) ili čak u adolescenciji.

Treba imati na umu da se prvi znakovi Hunterovog sindroma u vrijeme rađanja djeteta ne manifestiraju, već počinju postati vidljivi nakon prve godine života. Simptomi ovih nespecifičnih - čestih infekcija gornjih dišnih puteva, upale ušiju, inguinalne ili pupčane kile pa je odmah teško dijagnosticirati.

Budući da se akumulacija glikozaminoglikana u stanicama različitih tkiva nastavlja, postoje takvi klinički simptomi Hunterovog sindroma kao:

• proširenje i zgrušavanje lica zbog višestrukih disostoza (pune usne, velike okrugle obraze, široki nos s ravnim mostom nosa, zadebljanog jezika);
• velika glava (makrofafalija);
• skraćivanje vratne kralježnice;
• povećana veličina trbuha;
• niski promukli glas (zbog širenja vokalnih užeta);
• disanje;
• apneja (zaustavljanje disanja u snu);
• neispravno stvaranje denticije (velike interdentalne udaljenosti, zadebljanih desni);
• zadebljanje i smanjenje elastičnosti kože;
• Zajčeva lezije bjelokosti boje u strukturu retikularnim između lopatica na leđima, na stranama prsa, ruku i nogu (ove karakteristike su gotovo pathognomonic za Hunter sindrom);
• progresivno oštećenje sluha;
• povećanje jetre i slezene (hepatosplenomegaly);
• zaostajanje u rastu (posebno vidljivo polje od tri godine);
• što dovodi do ograničenja pokretljivosti ataksije pokretljivosti zglobova (fleksibilne kontrakture uslijed deformacija multipleksiranja i nijansi u strukturi hrskavice i tetive);
• mentalna retardacija;
• mentalnih poremećaja u obliku pažnje, napada agresije i anksioznosti, poremećaja spavanja, kompulzivnih poremećaja itd.

[22], [23]

Komplikacije i posljedice

Posljedice i komplikacije daljnje akumulacije GAG-a u lizosomskim stanicama utječu na:

• funkcija srca (zbog zadebljanja ventila i miokarda, nastaju kardiomiopatije i anomalije ventila);
• dišni put (razvoj opstrukcije zbog akumulacije heparana i dermatanskih sulfata u trahealnim tkivima);
• sluh (ukupna gluhoća);
• mišićno-koštani sustav (spinalna deformacija, zdjelica ili femoralna koštana displazija, zglobne kosti, rani osteoartritis, problemi s kretanjem);
• intelekt i kognitivne funkcije (s nepovratnim regresom mentalnog razvoja);
• CNS i psihi (problemi u ponašanju).

Kada tipa sindrom Hunter B može biti patološki promijenjen bilo jedno tijelo i intelektualne sposobnosti, gotovo ne utječe: najčešće krše je majstorstvo verbalnih vještina i učenje čitanja. Prosječna starost smrtonosnog ishoda blage bolesti je 20-22 godina, ali očekivano trajanje života iznosi oko 40 godina ili više.

Ozbiljan oblik sindroma dovodi do ranijih smrtnosti (12-15 godina) - kao posljedica kardiorespiratornih komplikacija.

[24], [25], [26]

Dijagnostika hunterov sindrom

Do sada, dijagnoza Hunterovog sindroma uključuje:

• Ispitivanje i otkrivanje vidljivih znakova bolesti;
• analizira: urin na razini glikozaminoglikana i krvi na aktivnost enzima I2S;
• biopsija kože za prisustvo iduronat sulfataze u fibroblastima i određivanje njegove funkcionalne korisnosti.

Genetska analiza (prenatalna dijagnoza) provodi se u slučajevima obiteljske povijesti sindroma, za koje se radi probijanje mokraćnog mjehura i ispitivanje enzimske aktivnosti I2S u amnionskoj tekućini. Postoje i načini za određivanje aktivnosti ovog enzima u pupčanu pupčanu vrpcu ili u korijenskom villusu (po cordocentezi i biopsiji).

Instrumentalna dijagnostika se provodi:

• X-zraka svih kosti (kako bi se odredile anomalije lužine i deformacija kostiju);
• Ultrazvuk trbušne šupljine;
• spirometrija;
• EKG (za otkrivanje poremećaja srca);
• EEG, CT i MRI mozga (za otkrivanje promjena mozga).

[27], [28], [29]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza je namijenjen za razlikovanje Hunter sindrom iz drugih vrsta mukopolisaharidozaov (Hurler-ov sindrom, Sheye, Hurler et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), multipla nedostatak sulfataza (mukosulfatidozom) itd

Liječenje hunterov sindrom

Zbog inherentne prirode patologije, liječenje Hunterovog sindroma fokusira se na palijativnu terapiju - kako bi se smanjili učinci pogoršanja mnogih tjelesnih funkcija. To jest, potporno i simptomatsko liječenje često se usredotočuje na kardiovaskularne komplikacije i probleme s respiratornim traktom. Na primjer, kirurško liječenje u obliku tonzila i adenoida može otvoriti dječje dišne putove i pomoći u ublažavanju respiratornih komplikacija. Međutim, bolest napreduje, a tkiva ne postaju normalna pa se problemi mogu vratiti.

Već dugo, najučinkovitiji je pristup bio transplantacija transplantata koštane srži ili hematopoetskih matičnih stanica - kao novi izvor nestalih enzima I2S. Transplantacija koštane srži može poboljšati ili zaustaviti progresiju nekih fizičkih simptoma u početnim fazama bolesti, ali s progresivnom kognitivnom disfunkcijom ova metoda je beskorisna. Stoga takve operacije s Hunterovim sindromom su rijetke.

Sada se naglasak stavlja na zamjensku terapiju enzima, to jest produljenom (i u ovom slučaju cjeloživotnom) primjenu egzogenog I2S enzima. Glavni lijek za ovaj sindrom je pripravljanje Elapraza (ELAPRASE), koji sadrži sličan endogeni rekombinantni lizosomalni enzim idursulfaze. Ovaj lijek klinički je testiran 2006. I odobren od strane FDA.

Bolesnici djetinjstva i adolescencije Elaprazu se treba unositi u venu jednom tjedno - po stopi od 0,5 mg po kilogramu tjelesne težine. Moguće nuspojave očituju se na koži reakcije, glavobolje i vrtoglavice, drhtanje, valunzi u glavu, nepravilnog krvnog tlaka, poremećaja srčanog ritma, dispneju, bronhijalnih grčeva, bolova u zglobovima i abdominalnom području mekih tkiva otiču, i drugi.

Važan dio liječenja Hunter sindrom je tretman fizioterapije: ispravno odabrani skup fizikalne terapije pomaže u očuvanju pokretljivosti zglobova u ranim fazama bolesti i elektroforezu, magnetna terapija može pomoći smanjiti intenzitet bolova u zglobovima. Također se propisuju simptomatski lijekovi i vitamini koji podržavaju funkcioniranje kardiovaskularnog sustava, pluća, jetra, crijeva itd.

Prevencija

Prevencija prirođenih sindroma, koji uključuju mucopolysaccharidoses, moguće je jedino kroz prenatalne dijagnoze i genetskog testiranja roditelja, kada planirate trudnoću i savjetovanje obitelji gdje već postoji bolesno dijete.

Za neku djecu s Hunterovim sindromom, rana dijagnoza može biti prevencija ili kašnjenje u razvoju ozbiljnih posljedica patologije, iako čak i enzimska nadomjesna terapija ne može izliječiti genetske defekte.

[30], [31], [32], [33]

Prognoza

Iako liječenje može povećati očekivano trajanje života djece s tom patologijom i poboljšati njegovu kvalitetu, bolesnici s teškim Hunterovim sindromom umiru prije 15 godina. I u nedostatku mentalnih simptoma, takvi bolesnici s teškom onesposobljenosti mogu živjeti dva puta duže.