Ribomustin

Bendamustin hidroklorid je alkilirajući lijek protiv raka s bifunkcionalnim alkilirajućim djelovanjem.

Indikacije ribomustin

• Terapija prve linije za kroničnu limfocitnu leukemiju (Binetov stadij B i C) kada je kombinirana terapija s fludarabinom neprikladna.
• Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma za progresiju bolesti tijekom ili 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom ili rituksimabom. - Terapija prve linije u kombinaciji s prednizonom za multipli mijelom (Dury-Salmonova klasifikacija, stadij II s progresijom ili stadij III) u bolesnika starijih od 65 godina starosti za koje transplantacija matičnih stanica nije prikladna i koji imaju kliničku neuropatiju u vrijeme postavljanja dijagnoze korištenjem talidomida ili bortezomiba.

Farmakodinamiku

Antineoplastični i citotoksični učinak bendamustinklorida uglavnom je posljedica stvaranja poprečnih veza jednolančanih i dvolančanih molekula DNA uslijed alkilacije. Kao rezultat toga, matrična funkcija DNA i njezina sinteza su oštećeni.

Antineoplastični učinak bendamustinklorida potvrđen je u brojnim in vitro studije na različitim staničnim linijama tumora (rak dojke, rak nemalih i malih stanica pluća, rak jajnika i razne vrste leukemija) i u vivo na različitim eksperimentalnim modelima tumora žlijezde, sarkoma, limfoma, leukemije i karcinoma malih stanica pluća).

Profil aktivnosti bendamustinklorida bio je očit u stanicama tumora ljudi i razlikovao se od profila drugih alkilirajućih sredstava.

Bendamustinklorid ne pokazuje nikakvu ili samo blagu unakrsnu rezistenciju u humanim tumorskim staničnim linijama s različitim mehanizmima rezistencije, što je barem djelomično posljedica interakcija s DNK koje traju dulje u usporedbi s drugim alkilirajućim sredstvima. Osim toga, kliničke studije su otkrile da ne postoji potpuna križna rezistencija između bendamustina i antraciklina ili alkilirajućih sredstava ili rituksimaba. Međutim, mali broj pa

Farmakokinetika

Distribucija

Poluživot u fazi 1 (t 1/2 ) nakon intravenske 30-minutne infuzije bendamustina u dozi od 120 mg/m 2 površina tijela bila je 28,2 min. Nakon intravenske infuzije lijeka od 30 minuta, središnji volumen distribucije bio je 19,3 L. Nakon bolusne primjene lijeka u ravnoteži, volumen distribucije je bio 15,8-20,5 L.

Više od 95% djelatne tvari veže se na proteine ​​krvne plazme (uglavnom albumin).

Metabolizam

Bendamustinklorid se metabolizira uglavnom u jetri. Glavni put izlučivanja bendamustin hidroklorida iz tijela je njegova hidroliza u monohidroksi- i dihidroksibendamustin. Izoenzim CYP 1A2 citokroma P450 uključen je u stvaranje N-desmetilbendamustina i metabolita gama-hidroksibendamustina u jetri. Drugi značajni putovi bendamustina metabolizam uključuje vezanje na glutation. In vitro, bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP ZA4.

Izlučivanje

Srednji ukupni klirens nakon 30-minutne infuzije lijeka u 12 ispitanika u dozi od 120 mg/m 2 bio je 639,4 mL/min. Oko 20% primijenjene doze izlučeno je urinom unutar 24 sata.

Urinom izlučeni nepromijenjeni bendamustin i njegovi metaboliti raspoređeni su u silaznom redoslijedu kako slijedi: monohidroksibendamustin >; bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetilbendamustin.

Polarni metaboliti pretežno se izlučuju putem žuči.

Farmakokinetika u jetrenoj disfunkciji

U bolesnika s 30-70% zahvaćenosti organa tumorom/metastatima i blagim smanjenjem funkcije jetre (serumski bilirubin mah ), vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u krvi (t mah ), površina ispod farmakokinetičke krivulje (AUC), poluvrijeme beta faze (t 1/2β ), volumen distribucije, klirens i izlučivanje.

Farmakokinetika kod bubrežne disfunkcije

U bolesnika s klirensom kreatinina >gt; 10 ml/min (uključujući bolesnike na dijalizi) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre i bubrega, nije bilo značajnih razlika u : u beta fazi (t 1/2β ), volumen distribucije i izlučivanja.

Stariji pacijenti

Farmakokinetička ispitivanja uključivala su bolesnike u dobi do 84 godine. Bic faktor nema značajan učinak na farmakokinetiku bendamustinklorida.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na bendamustinklorid i/ili manitol; razdoblje dojenja; teška insuficijencija jetre (razina bilirubina > 3,0 mg/dL); žutica; teška supresija koštane srži i izražene promjene u broju formičkih elemenata u krvi (smanjenje broja leukocita do /L i/ilitrombociti <75×109 /L); kirurška intervencija manje od 30 dana prije liječenja; infekcije, osobito one popraćene leukopenijom; razdoblje cijepljenja protiv žute groznice

Nuspojave ribomustin

Najčešće nuspojave s bendamustin hidrokloridom su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), kožna toksičnost (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (groznica) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Klasa / sustav / organizacija MedDRA	Vrlo često. ≥ 1/10	Često ≥ 1/100 do < 1/10	Rijetko ≥ 1/1000 do < 1/100	Rijetko ≥ 1/10 000 do < 1/1000	Vrlo rijetko < 1/10000	Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	br infekcija. uključujući oportunističke infekcije (npr. herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B)		Pneumo-cistična upala pluća	Sepsa	Primarna atipična pneumonija
Nova formacija dobro- kvalitativno, zloćudno		Sindrom lize tumora	Mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija
Krvni i limfni sustav	Leukopenija NOS*, trombocitopenija, limfopenija	Krvarenje, anemija, neutropenija	Pancitopenija	Poraz koštana srž	Hemoliza
Imunološki sustav		br reakcije preosjetljivosti *		Anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija	Anafilaktički šok
Živčani sustav	Glavobolja	Nesanica, vrtoglavica		pospanost, afonija	Poremećaji okusa, parestezije, periferna senzorna neuropatija, antikolinergički sindrom, neurološki poremećaji, ataksija, encefalitis
Sa strane srca		Funkcionalni poremećaji srca kao što su palpitacije, angina pektoris, aritmije	Perikardijalni izljev, infarkt miokarda, zatajenje srca		Tahikardija	Fibrilacija atrija
Krvožilni		Hipotenzija, hipertenzija.		Akutna cirkulacija vaskularna insuficijencija	flebitis
Dišni sustav, prsni koš i medijastinalni organi.		Plućna disfunkcija			Plućna fibroza
Poremećaji gastrointestinalnog trakta	Mučnina, pla- osovina	Proljev, zatvor, stomatitis			Hemoragični ezofagitis, gastrointestinalno krvarenje.
Koža i potkožno tkivo		alopecija, kožni poremećaji NAS.		Eritem, dermatitis, pruritus, makulopapu-lezijski osip, hiperhidroza		Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)*
Poremećaji reproduktivnog sustava i mliječnih žlijezda		Amenoreja			Neplodnost
Hepatobilijarni poremećaji						Zatajenje jetre
Opći poremećaji, poremećaji na mjestu primjene	upala sluznice, slabost, pireksija.	Bol, groznica, dehidracija, anoreksija.			Zatajenje poliorgana
Laboratorijska ispitivanja	Smanjenje hemoglobina, povećanje kreatinina i ureje	Povišenje alanin amino-transferaze/ aspartat-amino-transferaza, alkalna fosfataza, razina bilirubina, hipokalijemija
Bubrežni i genitourinarni poremećaji						Zatajenje bubrega

br - Nije drugačije navedeno.

* kombinirana terapija rituksimabom.

Bilo je izoliranih izvješća o urtikariji; lokalna iritacija i tromboflebitis; nekroza mekog tkiva nakon slučajne primjene izvan žile; pancitopenija; reaktivacija virusa hepatitisa B; sindrom lize tumora i anafilaksija.

Rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloične leukemije povećan je u bolesnika koji primaju alkilirajuće agense (uključujući bendamustin). Pojava sekundarnih tumora može se razviti nekoliko godina nakon prekida kemoterapije.

Predozirati

Najveća tolerirana doza bila je 280 mg/m2 2 30-minutna infuzija ribomustina jednom svaka 3 tjedna.

Srčani događaji prema općim kriterijima za toksičnost stupnja 2 očitovali su se ishemijskim EKG promjenama i ocijenjeni su kao granični ovise o dozi.

U daljnjem ispitivanju s 30-minutnom infuzijom ribomustina 1. i 2. dana kure svaka tri tjedna, najveća podnošljiva doza bila je 180 mg/m 2. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je trombocitopenija 4. stupnja. Kardiotoksičnost nije bila toksičnost koja ograničava dozu u ovom režimu liječenja.

U slučaju predoziranja moguće je pojačati manifestacije nuspojava.

Terapijske mjere

Ne postoji specifičan protuotrov. Za ispravljanje hematoloških nuspojava može biti potrebna transplantacija koštane srži i transfuzijska terapija (trombociti, masa crvenih krvnih stanica) ili uporaba hematoloških faktora rasta. Bendamustinklorid ili njegovi metaboliti uklanjaju se neznatno tijekom dijalize.

Interakcije s drugim lijekovima

Ne in vivo provedene su studije.

Pri istodobnoj primjeni ribomustina s mijelosupresivnim lijekovima, učinak ribomustina i/ili lijekova koji utječu na koštanu srž može biti pojačan. Primjena bilo kojeg liječenja koje slabi opće stanje bolesnika ili potiskuje funkciju koštane srži može povećati toksične učinke ribomustina.

Istodobna primjena ribomustina s ciklosporinom ili takrolimusom može dovesti do značajne imunosupresije s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti proizvodnju protutijela nakon cijepljenja živim cjepivima i povećati rizik od infekcije, koja može biti fatalna. Rizik je povećan u bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom kao posljedicom osnovne bolesti.

Bendamustin se metabolizira pomoću izoenzima CYP 1A2 citokroma P450 (vidjeti odjeljak Farmakokinetika). Stoga postoji potencijalna interakcija s inhibitorima CYP 1A2 kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti na temperaturi ne višoj od 25 °S. Čuvati izvan dohvata djece.

Posebne upute

mijelosupresija

U bolesnika koji koriste bendamustin može se razviti mijelosupresija, stoga je potrebno kontrolirati razinu leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila najmanje jednom tjedno. Tijek liječenja ribomustinom može se nastaviti ako su sljedeći pokazatelji: leukociti >4×109 / L i trombociti >100× 109 / L.

Infekcije

Infekcije s ozbiljnim ili smrtnim ishodom prijavljene su s bendamustinom, uključujući bakterijske infekcije (upala pluća i sepsa) i infekcije uzrokovane oportunističkim mikroorganizmima (oportunističke infekcije), kao što su pneumocystis pneumonija, varicella zoster i citomegalovirus. Nakon primjene bendamustina, uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom, prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtne slučajeve.

Liječenje bendamustinkloridom može rezultirati produljenom limfocitopenijom (

Prilikom postavljanja diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanjem neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma, potrebno je procijeniti prisutnost progresivne multifokalne leukoencefalopatije. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuće dijagnostičke testove i prekinuti primjenu bendamustina dok se ne isključi prisutnost PML-a.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B u bolesnika s kroničnim tijekom bolesti javlja se nakon liječenja bendamustinkloridom. U nekim slučajevima primijećeno je akutno zatajenje jetre, uključujući smrtonosni ishod. Prije početka liječenja bendamustinkloridom, bolesnike je potrebno testirati na HBV infekciju. Prije početka liječenja, bolesnici s pozitivnim rezultatima testa na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) i bolesnici s pozitivnim rezultatima na HBV infekciju tijekom liječenja trebaju se posavjetovati s liječnikom (hepatologom ). Nositelje HBV-a kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom potrebno je pomno pratiti zbog simptoma aktivnih manifestacija HBV infekcije tijekom cijelog tijeka terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije.

Kožne reakcije

Zabilježene su kožne reakcije uključujući osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i sistemski simptomi (DRESS sindrom) prijavljeni su u vezi s primjenom bendamustinklorida, ponekad sa smrtnim ishodom.

Neke reakcije su se pojavile kada se bendamustinklorid koristio u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, tako da se uzročna veza ne može jasno utvrditi. Kožne reakcije koje su se javile mogu napredovati s nastavkom liječenja, a njihove se manifestacije mogu pogoršati. Ako kožne reakcije napreduju, treba prestati uzimati ribomostin. U slučaju teških kožnih reakcija, kada se sumnja na uzročnu povezanost s bendamustinom, treba prekinuti primjenu lijeka.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom, bolesnicima sa srčanim oboljenjima treba pratiti razinu kalija u krvi i koristiti pripravke kalija ako je razina kalija < 3,5 mmol/L, te je potrebno provesti elektrokardiografski nadzor.

Tijekom liječenja bendamustinom prijavljeni su fatalni infarkt miokarda i zatajenje srca. Bolesnike sa srčanom bolešću ili srčanom bolešću u anamnezi treba pomno pratiti.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja potrebno je koristiti antiemetike.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (TLS) prijavljen je u kliničkim ispitivanjima. Obično se javlja unutar 48 sati nakon prve doze lijeka i, bez liječenja, može dovesti do OPN-a i smrti. Prije terapije koriste se profilaktičke mjere kao što su odgovarajuća hidracija, pažljivo praćenje biokemije krvi (osobito razine kalija i mokraćne kiseline) i primjena hipourikemijskih sredstava (alopurinol i razburikaza).

Zabilježeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize pri istodobnoj primjeni bendamustina i alopurinola.

Anafilaksija

Infuzijske reakcije na bendamustin su se često javljale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su obično bili blagi i uključivali su vrućicu, zimicu, svrbež i osip. Rijetko su se javile teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije, bolesnike treba ispitati o njihovoj anamnezi simptoma karakterističnih za reakcije na infuziju. Za bolesnike s anamnezom reakcija na infuziju treba razmotriti mjere za sprječavanje takvih reakcija, uključujući primjenu antihistaminika, antipiretika i kortikosteroida.

Bolesnicima koji su doživjeli alergijske reakcije stupnja III ili više ne treba ponovno propisivati ​​lijek.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim je ispitivanjima zabilježen povećani rizik od nemelanomskog karcinoma kože (bazaloma i karcinom pločastih stanica) u bolesnika koji su primali terapiju bendamustinom. Povremeni pregledi kože preporučuju se svim pacijentima, a posebno onima s čimbenicima rizika za rak kože.

Kontracepcija

Bendamustin hidroklorid ima teratogeni i mutageni učinak. Žene bi trebale koristiti učinkovite metode kontracepcije kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja. Bolesnicima muškog spola savjetuje se korištenje učinkovitih kontracepcijskih metoda tijekom terapije i 6 mjeseci nakon primjene lijeka. Prije liječenja bendamustinkloridom preporučuje se razmotriti očuvanje sperme zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

Ako dođe do ekstravazacije, infuziju treba odmah prekinuti. Nakon kratke aspiracije, iglu treba izvući. Područje ekstravazacije treba ohladiti; podignite ruku na mjestu gdje je došlo do ekstravazacije. Primjena kortikosteroida, kao i adjuvantno liječenje, ne dovodi do značajnog poboljšanja.

Primjena tijekom trudnoće ili dojenja.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni ribomustina tijekom trudnoće. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin ima embrio/fetotoksične, teratogene i genotoksične učinke. Lijek se ne smije propisivati ​​trudnicama osim za vitalne indikacije. Ženu treba obavijestiti o potencijalnom riziku za nerođeno dijete. Ako tijekom liječenja dođe do trudnoće, potrebno je genetsko savjetovanje.

Kontracepcija

Prije i tijekom liječenja preporučuje se korištenje učinkovitih kontracepcijskih metoda.

Bolesnicima muškog spola savjetuje se izbjegavanje očinstva tijekom terapije i 6 mjeseci nakon primjene lijeka. Zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti, preporuča se čuvanje sperme prije liječenja bendamustinkloridom.

Dojenje

Nije poznato prelazi li bendamustin u majčino mlijeko, stoga je primjena bendamustinklorida tijekom dojenja kontraindicirana (vidjeti dio "Kontraindikacije"). Ako je potrebno koristiti bendamustinklorid tijekom dojenja, dojenje treba prekinuti.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri vožnji motornih vozila ili drugih mehanizama

Ribomustin značajno utječe na sposobnost upravljanja automobilom i drugim mehanizmima.

Tijekom liječenja ribomustinom zabilježene su ataksija, periferna neuropatija i somnolencija (vidjeti dio "Nuspojave"). Bolesnike treba upozoriti da u slučaju pojave takvih reakcija treba izbjegavati upravljanje motornim prijevozom i rad s drugim mehanizmima.

Rok trajanja

3 godine.