Singulair

Prema kliničkim studijama, Singulair inhibira bronhospazam nakon inhalacije u dozi od 5 mg. Montelukast kada se daje oralno je aktivni spoj koji se veže na CysLT1 -receptori visoke selektivnosti i afiniteta.

Indikacije singulara

Kao dodatno liječenje bronhijalne astme u bolesnika s dugotrajnom blagom do umjereno teškom astmom koja nije dovoljno kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima, kao iu slučaju nedovoljne kliničke kontrole astme kratkodjelujućim agonistima β-adrenoreceptora koji se koriste po potrebi. U bolesnika s astmom koji uzimaju Singulair®, ovaj lijek također ublažava simptome sezonskog alergijskog rinitisa.

Prevencija astme, čija je dominantna komponenta bronhospazam izazvan vježbanjem.

Ublažavanje simptoma sezonskog i cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa. Rizici od neuropsihijatrijskih simptoma u bolesnika s alergijskim rinitisom mogu nadmašiti dobrobit Singulaira®, stoga se Singulair® treba koristiti kao rezervni lijek u bolesnika s neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na alternativnu terapiju.

Farmakodinamiku

cisteinil leukotrieni ( LTC4, LTD4, LTE4) snažni su eikozanoidi upale koje izlučuju različite stanice, uključujući mastocite i eozinofile. Ovi važni proastmatični medijatori vežu se na receptore cisteinil leukotriena (CysLT). CysLT receptor tipa 1 (CysLT1) nalazi se u ljudskim dišnim putovima (uključujući stanice glatkih mišića dišnih putova i makrofage u dišnim putovima), kao i u drugim proupalnim stanicama (uključujući eozinofile i određene mijeloične matične stanice). Prisutnost CysLT receptora korelira s patofiziologijom astme i alergijskog rinitisa. Kod astme učinci posredovani leukotrienom uključuju bronhokonstrikciju, izlučivanje sluzi, vaskularnu propusnost i eozinofiliju. Kod alergijskog rinitisa CysLT protein se izlučuje iz nosne sluznice nakon izlaganja alergenu u razvoju reakcija ranog i kasnog tipa, a to je popraćeno simptomima alergijskog rinitisa. Prema studijama, intranazalna primjena CysLT-a rezultirala je povećanim nazalnim otporom dišnih putova i povećanim simptomima začepljenosti nosa.

Montelukast kada se daje oralno je aktivni spoj koji se veže na CysLT1-receptori s visokom selektivnošću i afinitetom. Prema kliničkim studijama, montelukast inhibira bronhospazam nakon inhalacije LTD4 na adoza od 5 mg. Bronhodilatacija je uočena unutar 2 sata nakon oralne primjene; ovaj je učinak bio aditivan bronhodilataciji izazvanoj β-agonistima. Liječenje montelukastom inhibiralo je i ranu i kasnu fazu bronhokonstrikcije izazvane antigenskom stimulacijom. Montelukast je u usporedbi s placebom smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi u odraslih bolesnika i djece. U zasebnoj studiji, uzimanje montelukasta značajno je smanjilo broj eozinofila u dišnim putovima (mjereno sputumom) i perifernoj krvi te poboljšalo kliničku kontrolu astme.

U studijama koje su uključivale odrasle, montelukast u dozi od 10 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom pokazao je značajna poboljšanja u jutarnjim PEF1 (promjena u odnosu na početnu vrijednost za 10,4% odnosno 2,7%, respektivno), jutarnji vršni ekspiratorni protok (PEFR) (promjena u odnosu na početnu vrijednost za 24,5 l/min odnosno 3,3 l/min) i značajno smanjenje ukupne upotrebe β-agonista (promjena u odnosu na početnu vrijednost -26,1% odnosno -4,6%). Poboljšanje mjera dnevnih i noćnih simptoma astme koje su prijavili pacijenti bilo je značajno bolje nego kod placeba.

Studije koje su uključivale odrasle pokazale su sposobnost montelukasta da nadopuni klinički učinak inhalacijskih kortikosteroida (promjena (u %) u početnoj stopi za inhalirani beklometazon plus montelukast u usporedbi s beklometazonom, odnosno za PEF1: 5,43 % i 1,04 %; primjena β-agonista: -8,70 % i 2,64 %). U usporedbi s inhalacijskim beklometazonom (200 µg dva puta dnevno, uređaj za razmaknicu), montelukast je pokazao brži početni odgovor, iako je beklometazon rezultirao izraženijim srednjim terapijskim učinkom tijekom 12-tjednog ispitivanja (% promjene u početnoj stopi za OFV1: 7,49 % i 13,3 %; upotreba β-agonista: -28,28 % i -43,89 %). Međutim, u usporedbi s beklometazonom, više bolesnika liječenih montelukastom postiglo je sličan klinički odgovor (tj. 50% bolesnika liječenih beklometazonom postiglo je poboljšanje EFV1 približno 11% ili više od početne vrijednosti, dok je 42% bolesnika liječenih montelukastom postiglo isti odgovor).

Provedeno je kliničko ispitivanje za procjenu montelukasta kao sredstva za simptomatsko liječenje sezonskog alergijskog rinitisa u bolesnika starijih od 15 godina s astmom i popratnim sezonskim alergijskim rinitisom. U ovom je ispitivanju pokazano da su tablete montelukasta primijenjene u dozi od 10 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom pokazale statistički značajno poboljšanje srednjeg dnevnog rezultata simptoma rinitisa. Prosječna dnevna ocjena simptoma rinitisa prosjek je nazalnih simptoma procijenjenih tijekom dana (srednja vrijednost začepljenosti nosa, rinoreja, kihanje, svrbež u nosu) i noću (srednja vrijednost začepljenosti nosa nakon buđenja, poteškoće s usnivanjem i učestalost noćnih buđenja). U usporedbi s primjenom placeba, postignuti su znatno bolji rezultati u ukupnoj procjeni liječenja alergijskog rinitisa od strane bolesnika i liječnika. Procjena učinkovitosti ovog liječenja astme nije bila primarni cilj ove studije.

U 8-tjednom ispitivanju koje je uključivalo djecu u dobi od 6 do 14 godina, montelukast u dozi od 5 mg jednom dnevno u usporedbi s placebom značajno je poboljšao respiratornu funkciju (promjena u odnosu na početnu vrijednost SPF1: 8,71% u odnosu na 4,16%, promjena u jutarnjem PSV-u: 27,9 L/min u odnosu na 17,8 L/min) i smanjena učestalost upotrebe β-agonista po potrebi (promjena u odnosu na početnu vrijednost od -11,7% u odnosu na +8,2%).

Značajno smanjenje bronhospazma povezanog s vježbanjem (EAB) dokazano je tijekom 12-tjednog ispitivanja u odraslih (maksimalno smanjenje EFV1 22,33% za montelukast naspram 32,40% za placebo, vrijeme do oporavka unutar 5% od početnog EFV1 44,22 min (prema 60,64 min). Taj je učinak primijećen tijekom 12-tjednog razdoblja ispitivanja. Smanjenje BFN također je dokazano tijekom kratke studije koja je uključivala djecu u dobi od 6 do 14 godina (maksimalno smanjenje u OFV1 18,27% naspram 26,11%; vrijeme do oporavka unutar 5% od početnog OFV1 17,76 min naspram 27,98 min). Učinak je u obje studije pokazan na kraju intervala kada se primjenjivalo jednom dnevno.

U bolesnika osjetljivih na aspirin koji su trenutno primali terapiju inhalacijskim i/ili oralnim kortikosteroidima, liječenje montelukastom u usporedbi s placebom rezultiralo je značajnim poboljšanjem kontrole astme (promjena početne PEF1 iznosi 8,55% naspram -1,74% i promjena u smanjenju ukupne upotrebe β-agonista -27,78% naspram 2,09%).

Farmakokinetika

Montelukast se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Nakon uzimanja filmom obloženih tableta od 10 mg u odraslih na prazan želudac, prosječna najveća koncentracija ( Cmax) u plazmi postignut je nakon 3 sata ( Tmax). Prosječna bioraspoloživost tijekom oralne primjene je 64%. Unos redovite hrane nije utjecao na bioraspoloživost i Cmax tijekom oralne primjene. Sigurnost i djelotvornost potvrđene su kliničkim ispitivanjima s filmom obloženim tabletama od 10 mg neovisno o vremenu obroka.

Za tablete za žvakanje od 5 mg, Cmax u odraslih je postignut 2 sata nakon ingestije na prazan želudac. Prosječna oralna bioraspoloživost je 73% i smanjuje se na 63% kada se uzima uz standardni obrok.

Distribucija

Više od 99% montelukasta veže se za proteine ​​plazme. Volumen distribucije montelukasta u stacionarnoj fazi prosječno je 8 do 11 litara. U studijama na štakorima s radioaktivno obilježenim montelukastom prolaz kroz krvno-moždanu barijeru bio je minimalan. Osim toga, koncentracije radioizotopom obilježenog materijala u svim drugim tkivima 24 sata nakon primjene doze također su bile minimalne.

Metabolizam

Montelukast se aktivno metabolizira. U ispitivanjima s terapijskim dozama, u odraslih i dojenčadi nisu utvrđene koncentracije metabolita montelukasta u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Citokrom P450 2C8 je glavni enzim u metabolizmu montelukasta. Osim toga, citokromi CYP 3A4 i 2C9 igraju manju ulogu u metabolizmu montelukasta, iako itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nije promijenio farmakokinetičke parametre montelukasta u zdravih dobrovoljaca koji su primali 10 mg montelukasta. Prema rezultatima in vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre, terapijske koncentracije montelukasta u plazmi ne inhibiraju citokrome P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Sudjelovanje metabolita u terapijskom djelovanju montelukasta je minimalno.

Povlačenje

Klirens montelukasta iz plazme u zdravih odraslih dobrovoljaca prosječno je 45 ml/min. Nakon oralne primjene izotopom obilježenog montelukasta, 86% se izluči fecesom unutar 5 dana, a manje od 0,2% urinom. Zajedno s oralnom bioraspoloživošću montelukasta, to ukazuje da se montelukast i njegovi metaboliti gotovo potpuno izlučuju u žuč.

Farmakokinetika u različitim skupinama bolesnika

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Nisu provedena ispitivanja koja su uključivala bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega. Budući da se montelukast i njegovi metaboliti izlučuju u žuč, prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ne smatra se potrebnom. Nema podataka o farmakokinetici montelukasta u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici).

Pri uzimanju visokih doza montelukasta (20 i 60 puta veće od doze preporučene za odrasle), primijećeno je smanjenje koncentracije teofilina u plazmi. Taj se učinak ne opaža pri uzimanju preporučene doze od 10 mg jednom dnevno.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na komponente lijeka. Djeca mlađa od 15 godina (za dozu od 10 mg).

Nuspojave singulara

Montelukast je procijenjen u kliničkim ispitivanjima:

• 10 mg filmom obložene tablete – u oko 4000 bolesnika s astmom u dobi od 15 godina i starijih;
• 10 mg filmom obložene tablete - u približno 400 bolesnika s astmom i sezonskim alergijskim rinitisom u dobi od 15 godina i starijih;
• Tablete za žvakanje od 5 mg - u približno 1750 bolesnika s astmom u dobi od 6 do 14 godina.

U kliničkim su ispitivanjima sljedeće nuspojave prijavljivane često (≥ 1/100 do

stol 1

Klase organskih sustava	Odrasli pacijenti i djeca od 15 god (dvije 12-tjedne studije; n=795)
Živčani sustav	Glavobolja
Poremećaji gastrointestinalnog trakta (GIT).	Bolovi u trbuhu

Tijekom kliničkih ispitivanja, sigurnosni profil nije se promijenio tijekom produljenog liječenja malog broja odraslih bolesnika tijekom 2 godine i djece u dobi od 6 do 14 godina tijekom 12 mjeseci.

Postmarketinško razdoblje

Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasama organskih sustava i korištenjem specifičnih pojmova u tablici 2. Učestalost je utvrđena prema podacima relevantnih kliničkih ispitivanja.

Tablica 2

Razred organskih sustava	Neželjene reakcije	Frekvencija*
Infekcije i infestacije	Infekcije gornjih dišnih puteva †	vrlo često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Sklonost pojačanom krvarenju.	rijetko
	Trombocitopenija	jako rijetko
Imunološki sustav	Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju	rijetko
	Eozinofilna infiltracija jetre	jako rijetko
S mentalne strane	Poremećaji spavanja, uključujući noćne more, nesanicu, somnambulizam, tjeskobu, agitaciju uključujući agresivno ponašanje ili neprijateljstvo, depresiju, psihomotornu hiperaktivnost (uključujući razdražljivost, nemir, tremor §)	rijetko
	Poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, tikovi.	rijetko
	Halucinacije, dezorijentacija, suicidalne misli i ponašanje (suicidalnost), opsesivno-kompulzivni poremećaj, disfemija	jako rijetko
Živčani sustav	Vrtoglavica, pospanost, parestezija/hipestezija, napadaji	rijetko
Sa strane srca	palpitacija	rijetko
Dišni sustav, prsni koš i medijastinalni organi.	Krvarenje iz nosa	rijetko
	Churg-Strossov sindrom (vidjeti dio "Pojedinosti o primjeni"), plućna eozinofilija	jako rijetko
Gastrointestinalni poremećaji	Proljev ‡, mučnina ‡, povraćanje ‡	često
	Suha usta, dispepsija.	rijetko
Hepatobilijarni sustav	Povećanje serumskih transaminaza (ALT, AST)	često
	Hepatitis (uključujući kolestatsku, hepatocelularnu i mješovitu bolest jetre)	jako rijetko
Koža i potkožno tkivo	Osip ‡	često
	Hematomi, koprivnjača, svrbež.	rijetko
	Angioedem	rijetko
	Nodularni eritem, multiformni eritem	jako rijetko
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Artralgija, mialgija, uključujući grčeve mišića	rijetko
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Enureza kod djece	rijetko
Opći poremećaji i nuspojave uzrokovane uzimanjem lijeka	Pireksija ‡	često
	Astenija/umor, malaksalost, edem	rijetko
*Učestalost je definirana prema učestalosti izvješća u bazi kliničkih ispitivanja: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do † Ova nuspojava prijavljena je s učestalošću "vrlo često" u bolesnika koji su uzimali montelukast i u bolesnika koji su primali placebo tijekom kliničkih ispitivanja. ‡ Ova nuspojava prijavljena je s učestalošću "često" u bolesnika koji su uzimali montelukast, kao i u bolesnika koji su primali placebo tijekom kliničkih ispitivanja. § Rijetko.

Predozirati

Nema dostupnih specifičnih informacija o liječenju predoziranja lijekom Singulair®. U ispitivanjima kronične astme montelukast je primjenjivan u dozama do 200 mg/dan odraslim bolesnicima tijekom 22 tjedna, au kratkoročnim ispitivanjima - do 900 mg/dan tijekom otprilike tjedan dana, bez klinički značajnih nuspojava.

Akutno predoziranje lijekom Singulair® prijavljeno je nakon stavljanja lijeka u promet i u kliničkim ispitivanjima. Uključivali su primjenu lijeka u odraslih i djece u dozama većim od 1000 mg (približno 61 mg/kg u 42-mjesečnog djeteta). Dobiveni klinički i laboratorijski podaci bili su u skladu sa sigurnosnim profilom u bolesnika i djece. U većini slučajeva predoziranja nisu zabilježene nuspojave. Najčešće uočene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim profilom lijeka Singulair®, a uključivale su: bol u trbuhu, somnolenciju, žeđ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.

Nije poznato da li se montelukast izlučuje peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Singulair se može primjenjivati ​​zajedno s drugim lijekovima koji se obično koriste za profilaksu ili dugotrajno liječenje astme. U ispitivanju interakcija između lijekova, preporučena klinička doza montelukasta nije imala značajan klinički učinak na farmakokinetiku sljedećih lijekova: teofilin, prednizon, prednizolon, oralni kontraceptivi (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin i varfarin .

U bolesnika koji su istodobno uzimali fenobarbital, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) za montelukast bila je smanjena za približno 40%. Budući da se montelukast metabolizira pomoću CYP ZA4, 2C8 i 2C9, potreban je oprez, osobito u djece, ako se montelukast primjenjuje istodobno s induktorima CYP ZA4, 2C8 i 2C9, npr. fenitoin, fenobarbital i rifampicin.

In vitro studije su pokazale da je montelukast jak inhibitor CYP 2C8. Međutim, podaci iz kliničke studije interakcija lijekova koja uključuje montelukast i rosiglitazon (supstrat markera; metabolizira se putem CYP 2C8) pokazali su da montelukast nije CYP 2C8 inhibitoru vivo. Tako, montelukast ne utječe značajno na metabolizam lijekova koje metabolizira ovaj enzim (npr. paklitaksel, rosiglitazon i repaglinid).

In vitro studija, utvrđeno je da je montelukast supstrat CYP 2C8 i u manjoj mjeri 2C9 i 3A4. U kliničkom ispitivanju interakcija lijekova koje je uključivalo montelukast i gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sustavnu izloženost montelukastu 4,4 puta. U istodobnoj primjeni s gemfibrozilom ili drugim inhibitorima CYP 2C8 nije potrebna prilagodba doze montelukasta, ali liječnik mora uzeti u obzir povećani rizik od nuspojava.

Prema rezultatima in vitro studija, ne očekuje se pojava klinički važnih interakcija s manje snažnim inhibitorima CYP 2C8 (npr. trimetoprimom). Istodobna primjena montelukasta s itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP 3A4, nije dovela do značajnog povećanja sistemske izloženosti montelukastu.

Uvjeti skladištenja

Čuvati u originalnom pakiranju na temperaturi ne višoj od 30 °S.

Čuvati izvan dohvata djece.

Posebne upute

Bolesnike treba upozoriti da se Singulair® za oralnu primjenu nikada ne koristi za liječenje akutnih napadaja astme te da sa sobom uvijek trebaju nositi odgovarajući lijek za hitne slučajeve. U akutnom napadu treba koristiti kratkodjelujuće inhalacijske β-agoniste. Bolesnici se trebaju posavjetovati sa svojim liječnikom što je prije moguće ako im je potrebno više kratkodjelujućeg β-agonista nego inače.

Terapija inhalacijskim ili oralnim kortikosteroidima ne smije se naglo zamijeniti montelukastom.

Nema dokaza da se doza oralnih kortikosteroida može smanjiti uz istodobnu primjenu montelukasta.

Neuropsihijatrijske reakcije kao što su promjene ponašanja, depresija i suicidalnost prijavljene su u bolesnika svih dobi koji su uzimali montelukast (vidjeti odjeljak Nuspojave). Manifestacije mogu biti ozbiljne i mogu potrajati ako se liječenje ne prekine. Stoga treba prekinuti primjenu montelukasta ako se pojave neuropsihijatrijski simptomi. Pacijenti i/ili njegovatelji trebaju biti oprezni zbog neuropsihijatrijskih reakcija i prijaviti svom liječniku ako dođe do promjena u ponašanju.

U izoliranim slučajevima, bolesnici koji primaju antiastmatike, uključujući montelukast, mogu imati sistemsku eozinofiliju, ponekad zajedno s kliničkim manifestacijama vaskulitisa, takozvani Churg-Strossov sindrom, liječeni sistemskom terapijom kortikosteroidima. Takvi slučajevi su obično (ali ne uvijek) bili povezani sa smanjenjem doze ili povlačenjem kortikosteroida. Mogućnost da se antagonisti leukotrienskih receptora mogu povezati s pojavom Churg Strossovog sindroma ne može se opovrgnuti niti potvrditi. Kliničari bi trebali voditi računa o mogućnosti da pacijenti dožive eozinofiliju, vaskulitični osip, pogoršanje plućnih simptoma, srčane komplikacije i/ili neuropatiju. Bolesnike koji razviju takve simptome treba ponovno procijeniti i revidirati njihov režim liječenja.

Liječenje montelukastom sprječava bolesnike s astmom ovisnom o aspirinu da koriste aspirin ili druge nesteroidne protuupalne lijekove.

Bolesnici s rijetkim nasljednim stanjima kao što su nepodnošljivost galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne bi trebali koristiti ovaj lijek.

Lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, što znači da je praktički bez natrija.

Primjena tijekom trudnoće ili dojenja.

Trudnoća. Studije na životinjama ne pokazuju štetne učinke na trudnoću ili razvoj embrija/fetusa.

Dostupni podaci iz objavljenih prospektivnih i retrospektivnih kohortnih studija o primjeni montelukasta u trudnica u kojima se procjenjuju značajne kongenitalne malformacije u djece nisu utvrdili rizik povezan s primjenom lijeka. Dostupne studije imaju metodološka ograničenja, uključujući male veličine uzorka, u nekim slučajevima retrospektivno prikupljanje podataka i nekompatibilne usporedne skupine.

Singulair® treba koristiti tijekom trudnoće samo ako je to apsolutno neophodno.

Dojenje. Ispitivanja na štakorima pokazala su da montelukast prelazi u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se montelukast u majčino mlijeko u žena.

Singulair se može koristiti tijekom dojenja samo ako se smatra da je to bezuvjetno potrebno.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri vožnji motornog prijevoza ili drugih mehanizama.

Ne očekuje se da će Montelukast utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja motornim vozilima ili drugim mehanizmima. Međutim, vrlo rijetko je prijavljena pospanost ili omaglica.

Rok trajanja

3 godine.

Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.