Dijagnoza monogenskih poremećaja

Monogeni defekti (određeni jednim genom) opaženi su češće od kromosomskih defekata. Dijagnoza bolesti najčešće započinje analizom kliničkih i biokemijskih podataka, rodovinom probanda (osoba koja je prvi otkrila oštećenje), vrstu nasljeđivanja. Monogene bolesti mogu imati autosomno dominantne, autosomne recesivne i X-vezane vrste nasljeđivanja. Identificirano je više od 4.000 monogenskih poremećaja.

Autosomni dominantni poremećaji. Dominantne bolesti su nasljedne bolesti koje se manifestiraju u heterozigotnom stanju, to jest, u prisutnosti samo jednog anomalnog gena (mutantnog alela). Za bolesti s autosomnom dominantnom vrstom nasljeđivanja, karakteristične su sljedeće značajke.

• Svaki je učinio jedan od roditelja (osim mutacija koje su nastale de novo ).
• U pogođenoj osobi koja je udana za zdravog supružnika, prosječno je polovica djece bolesna, a druga polovina zdrava.
• U zdravih djece pogođena je vlastita djeca i unuci zdravi.
• Muškarci i žene podjednako su pogođeni.
• Bolest se manifestira u svakoj generaciji.

Autosomni recesivni poremećaji klinički se očituju samo u homozigotnom stanju, tj. Ako postoji mutacija u oba alela ovog genetskog mjesta. Za bolesti s autosomnom recesivnom vrstom nasljeđivanja, karakteristike su sljedeće karakteristike.

• Rođenje bolesnog djeteta u fenotipski normalni roditelji znači da je otac i majka su heterozigoti za abnormalnog gena [četvrtina njihove djece bit će iznenađeni (homozigotni za abnormalnog gena), tri četvrtine - Zdravlje (dva tromjesečja heterozigota, homozigoti za četvrtinu normalnog gena)].
• Kada osoba uđe u brak s recesivnom bolesti i osobom s normalnim genotipom, sva će njihova djeca biti fenotipski zdravi, ali heterozigotna za patološki gen.
• Kada se pacijent i heterozigotni nosač uda, polovica njihove djece će biti bolesna, pola zdrava, ali heterozigotna za patološki gen.
• Kada se dva bolesnika s istom recesivnom bolesti udaju, sva njihova djeca će biti bolesna.
• Muškarci i žene podjednako su pogođeni.
• Heterozigotni pojedinci su fenotipski normalni, ali su nositelji jedne kopije mutantnog gena.

X-povezani poremećaji. Budući da se defektni geni nalaze na kromosomu X, kliničke manifestacije i težina bolesti razlikuju se kod muškaraca i žena. Žene imaju dva X kromosoma, tako da oni mogu biti hetero- ili homozigota za mutirani gen, dakle, vjerojatno da će razviti bolest u njima ovisi o recesivnim / dominaciju. Muškarci imaju samo jedan X kromosom, tako da dok baštineći nenormalan bolest gena razvija, u svim slučajevima, bez obzira na recesivno ili dominantno defektnog gena.

Za X-vezane dominantne nasljednosti, sljedeće karakteristike su karakteristične.

• Pogođeni ljudi prenose bolest svim svojim kćerima, ali ne i njihovim sinovima.
• Heterozigotne žene prenose bolesti na polovicu svoje djece bez obzira na njihov spol.
• Homozigotne žene prenose bolesti svima svojoj djeci.

Za X-vezane recesivne nasljednosti, sljedeće karakteristike su karakteristične.

• Gotovo isključivo muškarci su bolesni.
• Mutacija se uvijek prenosi putem heterozigotne majke koja je fenotipski zdrava.
• Bolesni nikad ne prenose bolesti svojim sinovima.
• Sve kćeri bolesnog čovjeka bit će heterozigotni nositelji.
• Ženska nosač prenosi bolest polovici njezinih sinova, nijedna od njezinih kćeri neće biti bolestan, ali polovica njih će biti nositelji.

Da bi dijagnosticirali monogene nasljedne bolesti koriste se metode izravne i neizravne DNK dijagnostike. Upotreba izravnih dijagnostičkih metoda je moguća samo za klonirane gene s poznatim nukleotidnim slijedom DNA pune duljine. Kada se koriste izravne metode (DNA sonde, PCR), objekt molekularne analize je sam gen, točnije mutacija ovog gena, čija identifikacija predstavlja glavni istraživački zadatak. Upotreba ovog pristupa posebno je učinkovita u prisutnosti točnih informacija o prirodi, učestalosti i lokalizaciji najčešćih (frekvencijski dominantnih) mutacija odgovarajućih gena. Glavna prednost izravne metode je visoka, do 100% -tna točnost dijagnoze.

Međutim, postoji veliki broj monogenskih nasljednih bolesti za koje mutacije nisu instalirani ili ne naći više sile (glavni, najčešći) mutacije u istraživanim populacijama. Osim toga, u gotovo svim monogenim bolestima, pored većih mutacija, postoje brojne manje (rijetke) mutacije. Konačno, uvijek postoji mogućnost prisutnosti nepoznatih mutacija u pacijentu, što ne dopušta upotrebu izravnih metoda. U takvim se slučajevima koriste neizravne (neizravne) metode molekularne dijagnostike. Indirektni pristup temelji se na identifikaciji gena povezana polimorfnih biljega, koje daju snagu za identifikaciju kromosoma koji nose mutirani gen u obitelji s visokim rizikom, odnosno roditelja pacijenta i njegove uže obitelji.

Većina najčešćih monogenskih nedostataka manifestira se metaboličkim poremećajima. Stoga je sljedeća razvrstavanje monogenskih nasljednih metaboličkih bolesti razvijena i preporučena za uporabu znanstvene skupine WHO.

• Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina.
• Nasljedni poremećaji metabolizma ugljikohidrata.
• Nasljedni poremećaji metabolizma lipida.
• Nasljedni poremećaji razmjene steroida.
• Nasljedni poremećaji u razmjeni purina i pirimidina.
• Nasljedni poremećaji razmjene vezivnog tkiva.
• Nasljedni poremećaji razmjene heme i porfirina.
• Nasljedni metabolički poremećaji u eritrocitima.
• Nasljedne metaboličke smetnje.
• Nasljedni poremećaji metabolizma bilirubina.
• Nasljedni poremećaji apsorpcije u probavnom traktu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],