Autoimuni limfoproliferativni sindrom

Autoimuni limfoproliferativni sindrom (ALPS) je bolest koja se temelji na defektima porođaja Fas-posredovane apoptoze. Opisana je 1995. Godine, ali od 1960-ih godina, bolest sličnog fenotipa bila je poznata kao CanaLe-Smithov sindrom.

Bolest karakterizira kronična ne-maligna limfoproliferacija i hipergammaglobulinaemija, koja se može kombinirati s različitim autoimunim poremećajima.

[1], [2],

Patogeneza

Apoptoza, ili fiziološka smrt stanica, jedan je od integralnih mehanizama održavanja homeostaze tijela. Apoptoza se razvija zbog aktivacije različitih signalnih mehanizama. Posebnu ulogu u regulaciji hematopoetskog sustava i imunološkog sustava ima apoptozu posredovanu aktivaciju Fas receptora (CD95) na njihove interakcije s odgovarajućim ligand (Fas-ligand, FasL). Fas je predstavljen na različitim hematopoetskim stanicama, visoka ekspresija Fas receptora je karakteristična za aktivirane limfocite. Fasl-izražava uglavnom CD8 + T-limfociti.

Aktiviranje fas receptora podrazumijeva niz uzastopnih unutarstaničnim procesima, rezultat čega je poremećaj stanične jezgre DNA denaturaciju, promjena u staničnoj membrani, što dovodi do njenog raspada u niz fragmenata bez otpuštanja u izvanstanični medij lizosomskih enzima, bez izazivanja upale. Prijenos apoptoze signala u jezgru uključuje niz enzima zvanih kaspaza, uključujući i kaspaza 8 i kaspaza 10.

Fas-posredovana apoptoza igra važnu ulogu u uklanjanju stanica s somatske mutacije autoreamtivnyh limfocita i limfocita, da ispuni svoju ulogu u normalnom imunološkom odgovoru. Povreda apoptotičnih limfocita T dovodi do ekspanzije aktiviranih T-stanica, kao i tzv dvostruke negativno T-limfociti koji eksprimiraju T staničnih receptora a / b priključke (TCRa / b), ali ne CD4 ili CD8 molekula. Mana programirane smrti B stanica u kombinaciji s povećanim razinama interleukina 10 (IL-10) rezultat u hipergamaglobulinemijom i povišenjem preživljavanja autoreaktivnih B limfocita. Kliničke posljedice uključuju pretjeranu akumulaciju limfocita u krvi i limfoidnim organima, povećani rizik od autoimunih reakcija i rast tumora.

Do danas je identificirano nekoliko molekularnih defekata, što dovodi do poremećaja apoptoze i razvoja ALLS. To su mutacije u genima Fas, FasL, Caspase 8 i Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Simptomi autoimuni limfoproliferativni sindrom

ALPE razlikuje velika varijabilnost niz kliničkih manifestacija i težini, a starost kliničke manifestacije može varirati ovisno o težini simptoma. Postoje slučajevi debi autoimunih manifestacija u odrasloj dobi kada je dijagnosticirana ALPS. Manifestacije Limfoproliferacijski sindrom prisutan kod rođenja u obliku povećane limfnim čvorovima svim skupinama (perifernu, intratorakalno, intra), uvećani veličine slezene, a često i jetre. Veličina limfoidnih organa može varirati tijekom cijelog života, a ponekad je njihov rast zabilježen kod interkurrnih infekcija. Limfni čvorovi imaju uobičajenu konzistenciju, ponekad gustu; bezbolan. Postoje slučajevi oštro izrečene manifestaciju hiperplastične sindrom oponašajući limfoma, s porastom u perifernim limfnim čvorovima, što dovodi do deformacije vratu, limfni čvor hiperplazija intratorakalnih do razvoja sindroma kompresije i respiratornog zatajenja. Opisani su limfoidni infiltrati u plućima. Međutim, u mnogim slučajevima, manifestacije hiperplastičnog sindroma nisu toliko dramatične, i ostaju nezapažene od strane liječnika i roditelja. Stupanj težine splenomegalije također je vrlo varijabilan.

Ozbiljnost tijeka bolesti uglavnom se određuje autoimunim manifestacijama koje se mogu razviti u bilo kojoj dobi. Najčešće postoje različite imunološke hemopatije - neutropenija, trombocitopenija, hemolitička anemija, koja se može kombinirati u obliku dvije i tri stadije citopenije. Postoji svibanj biti jedna epizoda imunološke citopenije, ali često su kronični ili recidiviraju.

U drugim autoimunim rjeđe manifestacije može vidjeti autoimuni hepatitis, artritis, sialadenitis, upalna bolest crijeva, nodozni eritem, panniculitis, uveitisa Guiltain-Barre sindroma. Osim toga, mogu se pojaviti  razni  osip na koži, uglavnom urtikarija, subfebrila ili groznica bez povezivanja s infektivnim procesom.

U bolesnika s autoimunim limfoproliferativnim sindromom, učestalost malignih tumora je povećana u usporedbi s populacijom. Opisani su slučajevi hemoblastoze, limfoma i solidnih tumora (karcinom jetre, želuca).

[8]

Obrasci

U 1999. Godini predložena je radna klasifikacija autoimunosnog limfoproliferativnog sindroma na temelju vrste defektova apoptoze:

• ALP5 0 je kompletan nedostatak CD95 koji je rezultat homozigotne nuLl mutacije u genu Fas / CD95;
• ALPS I - nedostatak prijenosa signala kroz Fas-receptor.
  • ALPS la je posljedica Fas-receptorskog defekta (heterozigotna mutacija u Fas genu);
  • ALPS lb je posljedica defekta Fas liganda (FasL), povezanog s mutacijom u odgovarajućem genu - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic je posljedica novo identificirane homozigotne mutacije u genu FA5LG / CD178;
• ALPS II - defekt unutarstaničnog signaliziranja (mutacija u genu caspase 10 - ALPS IIa, u genu kaspaze 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekularna mana nije uspostavljena.

Vrsta nasljedstva

ALPE tipa 0  - potpuni nedostatak CD95 - opisana samo u nekoliko pacijenata što heterozigotnih članovi obitelji nemaju Alpama fenotip je hipoteza autosomno recesivni tip nasljeđivanja. Međutim, neobjavljeni podaci o praćenju obitelji u kojima je identificiran bolesnik s ALPS-om 0 ne slažu se s ovom tvrdnjom. Znanstvenici su otkrili da su mnoge, ako ne sve, mutacije dominantne i da ako su homozigotne, to vodi do izraženijih fenotipa bolesti.

Uz  tip I ALPS,  vrsta nasljeđivanja je autosomno dominantna, s nepotpunom penetrancijom i varijabilnom ekspresivnošću. Naročito, s ALPS1a, opisani su slučajevi homozigotnosti ili kombinirane heterozigotnosti u kojima se određuju različite mutacije Fas gena u oba alela. Ti slučajevi su karakterizirani teškim putem s prenatalnom ili neonatalnom manifestacijom (fetalni edem, hepatosplenomegalija, anemija, trombocitopenija). Osim toga, pronađena je korelacija između ozbiljnosti kliničke simptomatologije i vrste mutacije u Fas genu; za mutaciju u unutarstaničnoj domeni, karakterističniji je jači tečaj. Ukupno, u svijetu je opisano više od 70 bolesnika s ALPS la. FasL mutacija je prvo opisana u bolesnika s kliničkim manifestacijama sistemskog lupus eritematosusa i kronične limfoproliferacije. Kategoriziran je kao ALPS lb, iako fenotip nije u potpunosti ispunio kriterije klasičnog autoimunosnog limfoproliferativnog sindroma (dvostruko negativne T stanice i splenomegalija su odsutne). Prva homozigotna mutacija A247E u FasL genu (ekstracelularna domena) nedavno je opisana u 2006, Del-Rey M et al. U bolesnika s ne-smrtonosnim ALPS, što ukazuje na važnu ulogu terminalne domene FasL C0OH u interakciji Fas / FasL. Autori predlažu podskupinu ALPS Ic na trenutnu klasifikaciju autoimunosnog limfoproliferativnog sindroma.

Tip ALPE II  nasljeđuje autosomno recesivno, a mnogi pacijenti s ovom vrstom bolesti zabilježena je tipična klinička i imunološki Alpama uključujući abnormalno Fas-posredovane apoptoze u provedbi koja uključuje kaspaze 8 (upleten u ranim fazama međustanične prijenosa signala na razini interakcije TCR i BCR) i caspase 10 (uključen u apoptotičkog kaskadi u svim poznatim receptorima koji induciraju apoptozu limfocita).

Više od 30 pacijenata su identificirani klinička Alpama umjerene težine, koja uključuje hipergamaglobulinemijom i povećanu razinu dvostrukih negativnih T-stanica u krvi, aktivirani limfociti pacijenata sa tip III ALPS (nazvan tako ovaj sindrom) pokazuje normalnu aktivaciju Fas- posredovani put in vitro i nisu pronađeni molekularni nedostaci. Vjerojatno je uzrok bolesti i druge bolesti posredovane apoptoze od, na primjer, Trail-R, DR3, ili DR6. Zanimljiva primjedba čini R. Qementi od N252S mutacije u genu za detekciju perforina (PRF1) u bolesnika s ALPS tipa III, koji je vidio značajan pad aktivnosti NK. Autor ističe da je značajna razlika između učestalosti otkrivanja N252S u bolesnika s ALPE (2 od 25), a učestalost otkrivanja u kontrolnoj skupini (1. 330) ukazuje na njegovu povezanost s razvojem ALPE u talijanskoj populaciji. S druge strane, F. Rieux-Laucat napominje da je ova opcija PRF1 mutacije otkrivene u 18% njih zdrav iu 10% bolesnika s Alpa (neobjavljeni podaci). A, osim toga, uz N252S polimorfizam, otkrili su gensku mutaciju Fas u bolesnika sa Alpa i zdravlje njegova oca, koji je, prema F.Rieux-Laucat, govori o ne-patogene heterozigotnom N252S mutacija u genu za perforina opisano nekoliko prethodno R. Qementi u bolesnika s ALPS (Fas mutacija) i B stanice velikog limfoma. Dakle, pitanje uzroka pojave tipa ALPS III još uvijek je otvoreno danas.

[9], [10]

Dijagnostika autoimuni limfoproliferativni sindrom

Jedan od znakova limfoproliferativnog sindroma može biti apsolutna limfocitoza u perifernoj krvi i koštanoj srži. Sadržaj limfocita se povećava zbog B i T limfocita, u nekim slučajevima - samo na štetu jedne od subpopulacija,

Karakteristično je povećanje sadržaja periferne krvi dvostrukih negativnih limfocita s fenotipom CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Te iste stanice nalaze se u koštanoj srži, limfnim čvorovima, limfocitnim infiltratima u organima.

Smanjena ekspresija CD95 (Fas-receptor) na limfocitima nije dijagnostički autoimunog limfoproliferacijsku sindrom, kao i njegova razina može ostati u normalnom rasponu na neke nedostatke Fas mutacije u intracelularne domene, a također i ALPS II i tipa III.

Tipični znak autoimunog limfoproliferativnog sindroma je hiperimunoglobulinemija, zbog povećanja razine i svih i pojedinačnih klasa imunoglobulina. Stupanj povećanja može biti različit.

Postoje izolirani slučajevi autoimunog limfoproliferativnog sindroma s hipoimunoglobulinemijom, prirodom koja nije razjašnjena. Imunodeficijencija je više tipična za bolesnike s ALPS IIb, iako je također opisana s tipom ALPS 1a.

U pacijentima se mogu otkriti različita autoantitijela: antitijela na krvne stanice, ANP, protutijela na nativnu DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, protutijela na koagulaciju faktora VIII.

Prijavljeno je povećanje razine triglicerida u serumu u bolesnika s autoimunim limfoproliferativnim sindromom; Očekuje se sekundarna priroda hipertrigliceridemije uslijed povećane proizvodnje citokina koji utječu na metabolizam lipida, posebno faktor tumorske nekroze (TNF). Značajno povećanje razine TNF-a nalazi se u većini bolesnika s autoimunim limfoproliferativnim sindromom. U nekim pacijentima, razina hipertrigliceridemije korelira s tijekom bolesti, povećavajući se s egzacerbacijama.

Potreba za diferencijalnom dijagnozom malignih limfoma uzrokuje indikacije za otvorenu biopsiju limfnog čvora. Morfološka i imunohistokemijska pregled limfnih čvorova pokazuje hiperplazije paracortical područja i, u nekim slučajevima, folikuli, infiltraciju T i B limfociti, immunoblast, plazma stanice. U nekim slučajevima pronađeni su histiociti. Struktura limfnog čvora, u pravilu, sačuvala se, u nekim slučajevima može se nešto izbrisati zbog izražene miješane stanice infiltracije.

U bolesnika koji su podvrgnuti splenectomiji za kronične imunološke hemopatije, detektirana je mješovita limfoidna infiltracija, uključujući stanice dvostruko negativne populacije.

Specifičan postupak za dijagnosticiranje sindroma autoimunog limfoproliferativnu je proučavanje apoptoze perifernim mononuklearnim (PMN), in vitro pacijenta nakon indukcije s monoklonskim antitijelima za Fas receptora. Uz ALPS, nema povećanja broja apoptotičnih stanica kada se PMN inkubira s anti-FasR protutijelima.

Molekularne dijagnostičke tehnike s ciljem određivanja mutacija u genima Fas, caspase 8 i kaspaze 10. U slučaju da je normalno apoptoze PMN i prisutnost fenotipske uzorak prikazan Alpama gena FasL studija

[11], [12]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza autoimunosnog limfoproliferativnog sindroma provodi se sa sljedećim bolestima:

• Zarazne bolesti (virusne infekcije, tuberkuloza, leishmanijaža itd.)
• Maligni limfomi.
• Hemofagocitna limfohistiocitoza.
• Bolesti akumulacije (Gaucherova bolest).
• Sarkoidoza.
• Limfadenopatija s sustavnom osvajanjem vezivnog tkiva.
• Ostala stanja imunodeficijencije (opće varijabilno imunosni nedostatak, Wiskott-Aldrichov sindrom).

Liječenje autoimuni limfoproliferativni sindrom

Odvojeno tretman limfoproliferativnih sindroma, u pravilu, nije potrebno, osim u slučajevima izgovara hiperplazija sindrom kompresije medijastinuma, razvoj limfnim infiltrira u organima. Istovremeno se koristi imunosupresivna terapija (glukokortikoidi, ciklosporin A, ciklofosfamid),

Liječenje autoimunih komplikacija provesti na općim načelima relevantna terapija bolesti - kada se daje krvnih poremećaja (metil) prednizolon u dozi od 1-2 mg / kg, ili u terapiji puls modu s prijelazom na naknadno održavanje doze; kada nema dovoljno ili nestabilna učinak primjenjuju kortikosteroidi kombinaciji s drugim imunosupresivima, kao što su mikofenolat-mofetil, ciklosporin A, azatioprin, monoklonskim antitijelima anti-CD20 (rituksimab). Terapija s visokim dozama intravenoznog imunoglobulina (IVIG), u pravilu, daje nezadovoljavajući ili nestabilan učinak. U vezi s sklonosti kroničnom ili ponavljajućem tečenju, potrebna je dugotrajna terapija s dozama održavanja, koje se odabiru pojedinačno. S nedovoljnim učinkom terapije lijekovima, potreba za visokim dozama lijekova, splenectomija, može se pokazati učinkovitom.

U teškim slučajevima, ili predvidljiv napredovanja prikazan transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, ali iskustvo transplantacije u bolesnika sa sindromom autoimune limfoproliferacijsku ograničen u svijetu.

Prognoza

Prognoza ovisi o ozbiljnosti tijeka bolesti, što je najčešće određeno težinom autoimunih manifestacija. Kod teških, otpornih na terapiju, hemopatije, vjerojatno je nepovoljan rezultat.

S dobi, limfoproliferativni sindrom može se smanjiti, ali to ne isključuje rizik od pojave teških autoimunih komplikacija. U svakom slučaju, adekvatna prognoza pomaže u razvijanju optimalnog terapeutskog pristupa svakom pacijentu.

[13],