Pathogenesis of lymphogystyocytosis

Nasljedni priroda primarne hemophagocytic lymphohistiocytosis je postulirao već u ranim studijama. Visoka frekvencija inbreeding u obiteljima s hemophagocytic lymphohistiocytosis, multiple Puig bolesti vodene generacije tijekom normalnih roditelja uredbe vratilo i autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja, ali samo s razvojem moderne tehnike genetske analize djelomično dešifrirati Postanak obitelj hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Prvi pokušaji da se lokalizirati genetski defekt je napravljen u ranim 90-ima na temelju povezivanja analize polimorfnih biljega povezana s genima koji sudjeluju u regulaciji aktivacije T-limfocita i makrofaga. Podaci iz ovog rada ostavljena da izuzeti iz liste kandidata kao takvi geni STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Godine 1999., kao rezultat analize stotina polimorfnih biljega u kvačilo više od dvadeset obitelji s obiteljskom hemophagocytic lymphohistiocytosis, identificirali su dva značajna lokus: 9q21.3-22 i 10qHl-22. 9q21.3-22 mjesto je mapirati u analizi četiri pakistanske obitelji, ali u studiji pacijenata drugih nacionalnosti, uključivanje ovom se mjestu nije registriran, što upućuje na moguću „utemeljitelj učinak”; geni koji se kandidiraju na ovom području nisu identificirani do danas. Neizravno procijenjene frekvencije 9q21.3-22 povezane hemophagocytic lymphohistiocytosis nije više od 10% svih pacijenata Locus 10q21-22 je utvrđenih u analizi od 17 obitelji različitog etničkog podrijetla. Nakon početne analize, niti jedan od gena koji se nalaze u toj regiji, ne čini se očigledan kandidata za vodeću ulogu u razvoju hemophagocytic lymphohistiocytosis, međutim, izravna analiza sekvence perforina gena koji se nalazi u 10q21, u bolesnika s 10q21-22-povezane hemophagocytic lymphohistiocytosis obitelj otkrila gluposti i missenske mutacije u drugom i trećem eksonu gena. Patogenu ulogu perforina mutacije je potvrdio izostanak ekspresije proteina u citotoksičnih stanica u bolesnika s PRF1-hLH i oštar pad njihove citotoksične aktivnosti. Identificirane 20 različitih mutacija perforina, većina od kojih su povezane s klasičnim fenotipa hemophagocytic lymphohistiocytosis, ali PRFl-hLH na razvoj komunikacije u dobi od 22 i 25 godina, što ukazuje na široki spektar kliničkih manifestacija ovog genetskog poremećaja. Važnost odabira ove mutacije je povezana sa sposobnošću isključiti potencijalne bolesti povezane donatora za alogene transplantacije koštane srži (sličnih tragičnih slučajeva opisane), uz mogućnost prenatalne dijagnostike. Prema različitim procjenama, perforina stopa mutacija u bolesnika sa hemophagocytic lymphohistiocytosis je oko 30%. U 2003. Godini, uz mutacije u genima 1 perforina (PRF1), koji određuju verziju hemophagocytic lymphohistiocytosis zove FHL2. Feldmann J. Et al. Opisane su mutacije u genu Munc13-4 (UNC13D), u 10 bolesnika s perforin-litičkim FHL. Utvrđeno je da je 17q25 mjesto obuhvaća Muncl3-4 proteina, člana obitelji proteina Munc13 i njegov nedostatak dovodi do poremećaja u eksocitozu citotoksičnih granula. Hemofagocitna limfohistiocitoza, koja je posljedica ove mutacije, nazvana je FHL3. Na kraju, sasvim nedavno, pored ovih mutacija, povezanih s dva različita obitelji hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 i FHL3, zur Stadt i sur. Opisan je drugi, odgovoran za sljedeću varijantu bolesti - FHL4. Činjenica je da je tijekom analize homozigotne u veliku obitelj usko povezanih kurdskih identificiranih pet djece s hemophagocytic lymphohistiocytosis. Uključeni lokus bio je 6q24, koji je definiran kao "novi FHL lokus". Pretraživanjem gena kandidata, znanstvenici su identificirali homozigotno brisanje u genu 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), pri čemu su bili u mogućnosti pokazati da je protein syntaxin 11 odsutna kod stanica mononuklernoy dio pacijenata s homozigotnom delecije 5br. Pored ove obitelji, homozigotne mutacije STX11 pronađene su u još pet sličnih tursko-kurdskih obitelji. Temelji se na činjenici da je u posljednjih nekoliko godina u nekih bolesnika s hemophagocytic lymphohistiocytosis utvrđenih mutacija u genima Munc13-4 i STH11, autori smatraju da je kršenje endo- i zhzotsitoza, uključujući odgovarajuće proteine su ključni u patogenezi i FHL3 FHU.

Dakle, s obzirom na različite mutacije i gena koji sudjeluju u patogenezi primarnog hemophagocytic lymphohistiocytosis, to treba uzeti u obzir kao genetski heterogena bolest gdje je kvar različitih gena, od kojih su neki identificirani, mogu dovesti do stvaranja sličan klinički fenotip. Kliničke manifestacije FHL2 su najviše heterogene, jer ovise o prirodi mutacija perforinskog gena. Više homogena FHL3, hMunc13-4 rezultat mutacije gena i FHL4, što je posljedica syntaxin-11 nedostatak. Možda dešifriranja molekularni mehanizmi primarni hemophagocytic lymphohistiocytosis pomoći razumjeti ulogu genetskih čimbenika u razvoju sindroma sekundarne hemophagocytic. U vezi s tim, po našem mišljenju primarni, posebno obiteljske hemophagocytic lymphohistiocytosis treba promatrati kao prototip limfohistiocitični bolesti.

Središnji element patogeneze hemophagocytic lymphohistiocytosis je aktivacija kontrolu poremećaj i proliferaciju T stanice i tkivni makrofagi. Fiziološka razvoj imunološkog odgovora na infekciju, koja je u većini slučajeva „pokreće” razvoj klinički očitog hemophagocytic lymphohistiocytosis ograničava aktivaciju imunološke stanice kao učinkovito iskorjenjivanje infektivnog agensa. Molekularni mehanizmi negativne regulacije imunološkog odgovora samo djelomično razumije i uključuju procese kao što su smrt aktivacije izazvane od izvršnih stanica, klonskom ancrgijom, proizvoda imunosupresivne posrednika. Studije u bolesnika s primarnim hemophagocytic lymphohistiocytosis ukazuju na važnu ulogu stanične citotoksičnosti u negativne regulacije imunološkog odgovora. Nekontrolirana aktivacija T-limfocita dovodi do prekomjerne produkcije citokina, posebno Th1 citokina: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, a posredno - za aktivaciju monocita, makrofaga i proizvodnjom proupalnih citokina IL1a, IL-b , TNF-alfa. Limfohistiocitični infiltracija organa i sistemski učinak hypercytokinemia dovesti do oštećenja organa i karakterističnim kliničkim manifestacijama hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia objašnjeno hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestacije, kao što su groznica, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibicija lipoprotein lipaze) giperferritinemiya, edema, sindrom gemofagatsitoz. Hipocelularnost koštane srži u određenoj mjeri vjerojatno je također povezana s djelovanjem citokina.

Nemogućnost NK stanica. Osa schestvd ive zffe ktorkye citotoksično djelovanje je univerzalna pojava u primarnoj hemophagocytic lymphohistiocytosis i povezan je u nekih bolesnika s mutacijom gena perforin - glavna komponenta citotoksičnih T granula i NK stanicama. Kada sindrom sekundarne hemophagocytic mogu također pokazuju pad u funkciji NK-stanica, no taj nedostatak otkriva ne kod svih bolesnika, a gotovo nikad ne završi.

Hiperaktivacija T-limfocita je obvezatno pronalaženje u primarnoj hemofagocitnoj limfoidstyocitozi. Aktivacije markeri su povećanje aktiviranih (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-limfocita u perifernoj krvi, visoke razine topljivog receptora za IL-2, a broj citokina u serumu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],