Poremećaj mehanizma djelovanja hormona

Promjenu odgovora tkiva na određenu hormona mogu biti povezane s abnormalnom proizvodnjom hormona molekula nedostatkom receptore ili enzime koji reagiraju na hormonske stimulacije. Otkriva kliničke oblike endokrinih bolesti u kojima gormonretseptornogo interakcije promjene su uzrok patološki (lipoatrofichesky dijabetesa, određeni oblici inzulinske rezistencije, testisa feminizacije tvore neurogene dijabetes insipidus).

Zajedničke značajke djelovanja bilo kojeg hormona jesu kaskadno povećanje učinka u ciljnoj stanici; reguliranje brzine postojećih reakcija, a ne pokretanja novih; relativno dug (od minute do dana) očuvanje učinka živčanog reguliranja (brzo - od milisekundi do sekunde).

Za sve hormona početnoj fazi djelovanja na se vežu za specifične stanične receptore, koje pokreće kaskadu reakcija koje vode do promjene u količini aktivnosti nekoliko enzima koji tvori fiziološki odgovor stanice. Svi hormonski receptori su proteini koji ne-kovalentno vežu hormone. Budući da svaki pokušaj detaljnijeg izlaganja ovog problema pretpostavlja potrebu dubokog pokrivanja temeljnih pitanja biokemije i molekularne biologije, ovdje će se dati samo kratki sažetak relevantnih pitanja.

Prije svega, treba napomenuti da su hormoni mogu utjecati na funkciju pojedinih skupina stanica (tkiva i organa), ne samo od strane posebnog učinka na aktivnost stanica, ali na općenitiji način, potičući povećanje broja stanica (koje se često naziva trofičkog efekt), kao i mijenja protok krvi kroz tijelo (adrenokortikotropnog hormona - ACTH, npr ne samo stimulira sekretorne i biosintetski aktivnost kore nadbubrežne žlijezde stanice, već i povećava protok krvi u steroidprodutsiruyuschih žlijezda).

Na razini jedne stanice, hormoni imaju tendenciju da kontroliraju jedan ili više stupnjeva ograničavanja brzine staničnih metabolizma. Gotovo uvijek, takva kontrola podrazumijeva pojačavanje sinteze ili aktivacije specifičnih enzimskih proteina. Specifični mehanizam tog utjecaja ovisi o kemijskoj prirodi hormona.

Vjeruje se da hidrofilni hormoni (peptidi ili amini) ne prodiru u stanicu. Njihov kontakt je ograničen na receptore koji se nalaze na vanjskoj površini stanične membrane. Iako je u posljednjih nekoliko godina su dali jasne dokaze „internalizacije” peptidnih hormona (npr inzulin), odnos procesa indukcije hormona efekt je nejasno. Vezanje hormonskog receptora pokreće niz intramembrane procese koji dovode do eliminacije unutarnjom površinom koja se nalazi na staničnoj membrani enzima adenilat ciklaze aktivne katalitičke jedinice. U prisutnosti magnezija, ioni aktivni enzim pretvara adenozin trifosfata (ATP) u cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Zadnje aktivira jedan ili više prisutnih u citosolu stanica cAMP-ovisna protein kinaza koje promoviraju fosforilaciju niza enzima koji je odgovoran za njihovu aktivaciju ili (ponekad) inaktivaciju, te mogu mijenjati oblik i svojstva drugih specifičnih proteina (npr strukturno i membrane), pri čemu pojačana sinteza proteina na ribosoma promjena razine transmembranskog prijenosa procesa i sl. D., vol. E. Manifestiraju stanične učinke hormona. Ključnu ulogu u toj kaskadi reakcija igra cAMP, čija razina u stanici određuje intenzitet učinka u razvoju. Uništavanje enzima intracelularni cAMP, t, E. Izvršena njegov neaktivni spoj (5'-AMP), daje fosfodiesteraze. Gornja shema je bit tzv. Koncepta drugog posrednika, prvo predložene 1961. Godine. E.V.Sutherland et al. Na temelju analize djelovanja hormona na razgradnju glikogena u stanicama jetre. Prvi posrednik je sam hormon, pogodan za stanicu izvan. Učinci nekih spojeva može biti povezana s smanjenih razina cAMP u stanici (preko inhibicije aktivnosti adenilat-ciklaze i povećanja aktivnosti fosfodiesteraze). Treba naglasiti da cAMP nije jedini poznati drugi posrednik do danas. Tu ulogu može obavljati druge cikličke nukleotide kao cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP), ione kalcija, metaboliti i eventualno fosfatidilinozitol Prostaglandini koji nastaju djelovanjem hormona na fosfolipidima staničnih membrana. U svakom slučaju, najvažniji mehanizam djelovanja drugih posrednika je fosforilacija unutarstaničnih proteina.

Drugi mehanizam pretpostavlja se u odnosu na djelovanje lipofilnih hormona (steroida i štitnjače), čiji receptori nisu lokalizirani na površini stanice nego unutar stanica. Iako pitanje o tome kako ti hormoni ulaze u ćeliju trenutačno ostaje kontroverzno, klasična shema temelji se na njihovom slobodnom prodiranju kao lipofilnim spojevima. Međutim, nakon ulaska u stanicu, hormoni steroida i štitnjače dolaze do objekta njihovog djelovanja - stanične jezgre - na različite načine. Prvi interakciju s proteinima (citosolne receptore) i rezultirajućeg kompleksa - steroidnih receptora - translocira se u jezgru gdje se veže na DNA povratno djeluje kao aktivatora gena i mijenjaju transkripcije procesa. Kao rezultat, pojavljuje se specifična mRNA koja ostavlja jezgru i uzrokuje sintezu specifičnih proteina i enzima na ribosomima (prijevod). U drugom činu zarobljena u kavezu hormona štitnjače izravno vežu za kromatina stanične jezgre, dok je u citosolu obvezujuće ne samo da pomaže, ali čak i sprečava nuklearnu interakciju ovih hormona. U posljednjih nekoliko godina, postoji nastajanju dokaz temeljne sličnosti između mehanizama staničnog djelovanja steroidnih i štitnjače hormoni i da opisana razlika između njih može biti povezana s pogreškama u istraživačkim metodama.

Posebna se pozornost posvećuje i mogućoj ulozi specifičnog proteina koji veže kalcij (kalmodulin) u modulaciji staničnog metabolizma nakon izlaganja hormonima. Koncentracija kalcijevih iona u stanici regulira mnoge stanične funkcije, uključujući metabolizam cikličkih nukleotida, samih stanica pokretljivosti i njegovih pojedinih organela endo- i eksocitozu, aksonalnyi danu odabir i neurotransmitere. Prisutnost citoplazme gotovo svih stanica kalmodulina sugerira njegovu značajnu ulogu u regulaciji mnogih staničnih aktivnosti. Dostupni podaci ukazuju da kalmodulin može igrati ulogu receptora kalcijeva iona, tj. Potonji stječu fiziološku aktivnost tek nakon što ih se vezuju s kalmodulinom (ili sličnim proteinima).

Otpornost na hormon ovisi o stanju kompleksa hormonsko-receptorskog kompleksa ili o putevima njegova djelovanja nakon-receptora. Stanična rezistencija na hormone može biti posljedica promjena receptora staničnih membrana ili kršenja veze s intracelularnim proteinima. Ti poremećaji uzrokuju nastanak abnormalnih receptora i enzima (češće - kongenitalne patologije). Dobivena rezistencija povezana je s pojavom protutijela na receptore. Moguća selektivna otpornost pojedinih organa u odnosu na hormone štitnjače. S selektivnom rezistencijom žlijezde hipofize, na primjer, razvija se hipertireoza i gušavost, ponavljajući nakon kirurškog zahvata. Otpornost na kortizon najprije je opisala A. S. M. Vingerhoeds i sur. U 1976. Unatoč porastu sadržaja kortizola u krvi, bolesnici su odsutni simptomi Itenko-Cushingove bolesti, hipertenzija i hipokalemija.

Rijetkim slučajevima nasljednih bolesti uključuju pseudohypoparathyreosis klinički manifestira simptomima bolesti paratiroidne žlijezde (tetaniju, hipokalcemija, hiperfosfatemije) u normalnim ili povišenim razinama u krvi paratiroidnog hormona.

Otpornost na inzulin je jedna od važnih veza u patogenezi dijabetes melitusa tipa II. U srcu ovog procesa je kršenje vezanja inzulina na receptor i prijenos signala kroz membranu u stanicu. Važnu ulogu u tome daje kinaza inzulinskog receptora.

Osnova otpornosti na inzulin je smanjenje apsorpcije glukoze tkivima, a time i hiperglikemije, što dovodi do hiperinzulinemije. Povećani inzulin povećava apsorpciju glukoze perifernim tkivima, smanjuje stvaranje glukoze u jetri, što može dovesti do normalne glukoze u krvi. S smanjenjem funkcije beta stanica pankreasa, tolerancija glukoze je smanjena i razvija se dijabetes melitus.

Kako se ispostavilo, u posljednjih nekoliko godina, otpornost na inzulin u kombinaciji s hiperlipidemije, hipertenzije je važan čimbenik u patogenezi ne samo dijabetesa, ali i mnoge druge bolesti, poput ateroskleroze, hipertenzije, gojaznosti. To je prvi put istaknuo Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] i nazvao ovaj simptom kompleksni metabolički sindrom "X".

Složeni endokrini-metabolički poremećaji u tkivima mogu ovisiti o lokalnim procesima.

Stanični hormoni i neurotransmitori djelovali su prvo kao faktori tkiva, tvari koje stimuliraju rast stanica, njihovo kretanje u prostoru, jačanje ili usporavanje određenih biokemijskih i fizioloških procesa u tijelu. Tek nakon nastanka endokrinih žlijezda pojavio se tanku hormonsku regulaciju. Mnogi hormoni sisavaca također su faktori tkiva. Dakle, inzulin i glukagon djeluju lokalno kao faktor tkiva na stanicama unutar otočića. Slijedom toga, sustav hormonske regulacije u određenim uvjetima ima vodeću ulogu u procesima vitalne aktivnosti kako bi održao homeostazu u tijelu na normalnoj razini.

Godine 1968., glavni engleski patolog i histochemists E. Pierce je napredna teorija o postojanju tijela visoko specijaliziranih stanica neuroendokrini sustav, čija je glavna značajka je specifični kapacitet od njegovih sastavnih stanica razviti biogeni amini i polipeptidni hormon (apud-sustav). Stanice koje ulaze u APUD-sustav nazivaju se apudociti. Prirodom funkcionalne biološki aktivni sustav tvari može se podijeliti u dvije skupine: (. Serotonina, kateholamin et al) spoja djeluju isključivo određenih funkcija (insulin, glukagon, ACTH hormon rasta, itd), a spojevi s više funkcija.

Te tvari proizvode se u gotovo svim organima. Apodociti djeluju na razini tkiva kao regulatori homeostaze i kontroliraju metaboličke procese. Posljedično, s patologijom (pojava pobačaja u nekim organima), razvijaju se simptomi endokrine bolesti, koji odgovaraju profilu izlučenih hormona. Dijagnoza s kolutom je značajan izazov i temelji se na općoj definiciji hormona krvi.

Mjerenje koncentracije hormona u krvi i urinu najvažnije je sredstvo procjene endokrinih funkcija. Analize urina su u nekim slučajevima praktičnije, ali razina hormona u krvi preciznije odražava brzinu njihovog izlučivanja. Postoje biološki, kemijski i karbonatni postupci za određivanje hormona. Biološke metode, u pravilu, su radno intenzivne i malo specifične. Isti nedostaci su inherentni mnogim kemijskim metodama. Najčešće korištene su metode karbonacije temeljene na pomicanju označenog hormona iz specifične veze s proteinima, receptorima ili protutijelima nosača pomoću prirodnog hormona koji se nalazi u analiziranom uzorku. Međutim, takve definicije odražavaju samo fizikalno-kemijska ili antigena svojstva hormona, a ne njihova biološka aktivnost, koja se ne podudara uvijek. U mnogim slučajevima, određivanje hormona provodi se pod uvjetima specifičnih opterećenja, što omogućuje procjenu pričuvnih sposobnosti određene žlijezde ili sigurnost povratnih mehanizama. Obvezni preduvjet za proučavanje hormona mora biti poznavanje fizioloških ritmova njegove sekrecije. Važno načelo procjene sadržaja hormona je istodobno određivanje reguliranog parametra (na primjer, inzulin i glikemija). U drugim slučajevima, razina hormona se uspoređuje sa sadržajem svog fiziološkog regulatora (na primjer, u određivanju tiroksina i tireotropnog hormona - TSH). To doprinosi diferencijalnoj dijagnozi bliskih patoloških stanja (primarni i sekundarni hipotireoza).

Suvremene dijagnostičke metode omogućuju ne samo identifikaciju endokrine bolesti, već i određivanje primarne veze svoje patogeneze, a time i porijekla nastanka endokrine patologije.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]