Antifosfolipidni sindrom - uzroci i patogeneza

Uzroci antifosfolipidnog sindroma nisu poznati. Najčešće se antifosfolipidni sindrom razvija kod reumatskih i autoimunih bolesti, uglavnom kod sistemskog eritemskog lupusa. Povećane razine antitijela na fosfolipide opažaju se i kod bakterijskih i virusnih infekcija (streptokoki i stafilokoki, Mycobacterium tuberculosis, HIV, citomegalovirus, Epstein-Barr virusi, hepatitis C i B i drugi mikroorganizmi, iako se tromboza kod takvih pacijenata rijetko razvija), malignih neoplazmi i primjene određenih lijekova (hidralazin, izoniazid, oralni kontraceptivi, interferoni).

Antifosfolipidna antitijela su heterogena populacija antitijela na antigenske determinante negativno nabijenih (anionskih) fosfolipida i/ili na proteine plazme koji vežu fosfolipide (kofaktore). Obitelj antifosfolipidnih antitijela uključuje antitijela koja uzrokuju lažno pozitivnu Wassermanovu reakciju; lupus antikoagulant (antitijela koja produžuju vrijeme zgrušavanja krvi in vitro u testovima koagulacije ovisnim o fosfolipidima); antitijela koja reagiraju s kardiolipinom aPL i drugim fosfolipidima.

Interakcija antitijela s fosfolipidima složen je proces u kojem središnju ulogu igraju proteinski kofaktori. Od proteinskih kofaktora plazme koji vežu fosfolipide, najpoznatiji je beta _2- glikoprotein 1 (beta ₂ GP-I), koji ima antikoagulantna svojstva. Tijekom interakcije beta ₂ GP-I s fosfolipidima endotelnih staničnih membrana i trombocita nastaju "neoantigeni" s kojima reagiraju cirkulirajuća antitijela na fosfolipide, što rezultira aktivacijom trombocita, oštećenjem vaskularnog endotela s gubitkom njegovih antitrombogenih svojstava, poremećajem procesa fibrinolize i supresijom aktivnosti proteina prirodnog antikoagulantnog sustava (proteina C i S). Dakle, kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom primjećuje se trajna aktivacija hemostaznog sustava, koja se razvija zbog povećane aktivnosti protrombotskih i depresije antitrombotskih mehanizama i dovodi do ponovne tromboze.

Kako bi se objasnio uzrok razvoja tromboze u bolesnika s antifosfolipidnim sindromom, predložena je hipoteza "dvostrukog udara". Prema njoj, cirkulirajuća antitijela na fosfolipide ("prvi udar") potiču hiperkoagulaciju, stvarajući preduvjete za razvoj tromboze, a stvaranje tromba induciraju dodatni čimbenici ("drugi udar"), koji se smatraju lokalnim trombotičkim mehanizmima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija antifosfolipidnog sindroma

Morfološka slika nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom karakterizirana je kombinacijom akutnih i kroničnih vazo-okluzivnih promjena.

• Akutne promjene predstavljene su trombotičkom mikroangiopatijom s fibrinskim trombima u glomerularnim kapilarama i preglomerularnim žilama, što se opaža u samo 30% biopsija bubrega pacijenata s nefropatijom povezanom s antifosfolipidnim sindromom.
• Neki znakovi kroničnih promjena nalaze se u gotovo svim biopsijama. To uključuje arteriosklerozu i arteriolosklerozu intrarenalnih žila, fibroznu hiperplaziju intime interlobularnih arterija i njihovih ogranaka zbog proliferacije miofibroblasta, koji dobivaju izgled "ljuske luka", organizirajuće trombe sa ili bez znakova rekanalizacije (vidi "Trombotička mikroangiopatija"). Kombinacija akutnih i kroničnih promjena u biopsiji bubrega odražava ponavljanje stvaranja tromba u vaskularnom koritu bubrega i ukazuje na mogućnost razvoja akutne trombotičke mikroangiopatije u bolesnika s kroničnom vazo-okluzivnom patologijom.

Glavne morfološke promjene u nefropatiji povezanoj s antifosfolipidnim sindromom

Lokalizacija	Oštre promjene	Kronične promjene
Kuglice nad kuglicama	Širenje mezangija Mezangioliza Kolaps kapilarnih petlji Nabiranje bazalnih membrana Dvostruko-petljaste membrane Subendotelni depoziti Intrakapilarna tromboza Srčani udar	Zadebljanje bazalne membrane Retrakcija kapilarnog snopa Proširenje prostora Bowmanove kapsule Ishemija kapilarne petlje Segmentna ili globalna glomeruloskleroza
Arterije, arteriole	Svježi okluzivni trombi Edem i endotelna degeneracija Mukoidno oticanje subendotela Nekroza	Organizirajući trombi Rekanalizacija tromba Mikroaneurizme Subendotelna fibroza Koncentrična hiperplazija intime i mišićnog sloja Proliferacija miofibroblasta Difuzna fibroza

Kao rezultat progresije trombotičke mikroangiopatije, razvija se fibrozna okluzija zahvaćenih krvnih žila s pojavom u najtežim slučajevima žarišta ishemijske atrofije korteksa u bazenu tih krvnih žila. U žarištima kortikalne ishemije otkriva se cijeli kompleks promjena u svim elementima bubrežnog parenhima: masivna intersticijska fibroza, tubularna atrofija, vaskularna okluzija zbog fibrozne hiperplazije intime i/ili organizirajućih tromba (rjeđe svježih tromba). Glomeruli su smanjene veličine, sklerotični, skupljeni u skupine ili, naprotiv, cistično povećani, bez kapilarnih petlji ili imaju izraženu retrakciju kapilarnog snopa. Značajka morfološke slike nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom je prisutnost sklerotičnih i "pseudocističnih" glomerula u jednoj biopsiji.

Kombinacija arterioskleroze, fibrozne hiperplazije vaskularne intime i fokalne atrofije korteksa, kao i intersticijske fibroze s tubularnom atrofijom, bez obzira na prisutnost ili odsutnost trombotičke mikroangiopatije, omogućuje s velikom vjerojatnošću pretpostavku dijagnoze nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom. Dakle, trombotička mikroangiopatija je samo morfološki ekvivalent akutnog tijeka trombotičkog procesa u intrarenalnim žilama. Koncept "nefropatije povezane s antifosfolipidnim sindromom" uključuje trombotičku mikroangiopatiju, ali nije ograničen na nju.

Uz vazo-okluzivne promjene u uzorcima biopsije bubrega s antifosfolipidnim sindromom, često se opaža dvostruko konturiranje bazalne membrane glomerulskih kapilara, ponekad - slika fokalne glomeruloskleroze. Imunohistokemijski pregled otkriva naslage fibrina u stijenkama krvnih žila i glomerulima, u nekim slučajevima u kombinaciji s naslagama C3 komponente komplementa i IgM u intimi arterija.