Ateroskleroza: uzroci i čimbenici rizika

Simptom ateroskleroza - stvara aterosklerotični plak, koji sadrži lipide (intracelularni i ekstracelularnog kolesterola i fosfolipida), upalne stanice (kao što su makrofagi, T-stanice), stanice glatkih mišića, vezivnog tkiva (na primjer, kolagen, glikozaminoglikane, elastična vlakna), tromba i kalcijeve depozita , Sve faze ateroskleroze - od formiranja i rasta plaka do komplikacija - smatraju upalni odgovor na oštećenja. Smatra se da je primarna uloga imala oštećenje endotela.

Ateroskleroza uglavnom utječe na određena područja arterija. Non-Darcy ili turbulentno strujanje u krvi (npr, na mjestima grananja arterije drvo) endotelialnoi dovodi do disfunkcije endotela i inhibira stvaranje dušičnog oksida, moćan vazodilatator i protuupalno faktor. To također potiče cirkulaciju endotelne stanice za proizvodnju adhezijske molekule i koji privlače upalne stanice vežu. Faktora ateroskleroze rizika (kao što dislipidemija, dijabetes, pušenje, hipertenzija), oksidativnim stresom faktori (npr superoksidnih radikala), angiotenzin II i sustavne infekcije također inhibiraju oslobađanje dušikovog oksida i potaknuti nastajanje adhezijskih molekula, pro-upalnih citokina, proteini gemotaksisa i vazokonstriktivno tvari; precizniji mehanizmi nisu poznati. Rezultat je konsolidacija endotel monocita i T-stanica, kretanje ovih stanica na subendotelnu prostoru, i učvršćivanje inicijacija lokalne krvožilne upalne odgovor. Monocita u subendotelnom prijelazu u makrofage. Krvnih lipida, lipoproteina osobito niske gustoće (LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), također se vežu na endotelne stanice i oksidira u subendotelnom prostoru. Oksidira lipidi i transformirane makrofagi su pretvoreni u lipida-punjeni pjenastih stanica koja je tipična za rane aterosklerotske promjene (tzv masne trake). Degradacija eritrocita membrane, koja nastaje zbog rupture vasa vasorum i krvarenje u plak, može biti važan dodatni izvor lipida unutar plaka.

Makrofagi proizvode pro-upalne citokine koji uzrokuju migraciju glatkih mišićnih stanica iz srednje vaskularne membrane, što dodatno privlači i stimulira rast makrofaga. Različiti faktori stimuliraju proliferaciju glatkih mišićnih stanica i povećavaju stvaranje gustog izvanstaničnog matriksa. Kao rezultat, formira se subendotelni vlaknasti plak sa vlaknastim pokrovom koji se sastoji od intimalnih glatkih mišićnih stanica okruženih vezivnim tkivom i unutarstaničnim i izvanstaničnim lipidima. Proces sličan stvaranju koštanog tkiva dovodi do kalcifikacije vagine plaka.

Aterosklerotični plakovi mogu biti stabilni ili nestabilni. Stabilni plakovi se regresiraju, ostaju stabilni ili polako rastu tijekom nekoliko desetljeća dok ne uzrokuju stenozu ili postaju prepreka. Nestabilni plakovi su skloni direktnoj eroziji, pucanju ili lomljanju, uzrokujući akutnu trombozu, okluziju i infarkt mnogo prije stenoze. Većina kliničkih događaja rezultat su nestabilnih plakova koji ne daju značajne promjene angiogramu; Dakle, stabilizacija aterosklerotskih plakova može biti način smanjivanja morbiditeta i smrtnosti.

Elastičnost vlaknastog kapa i njegova otpornost na oštećenja ovise o ravnoteži procesa stvaranja kolagena i njezinog cijepanja. Puknuće plaka nastaje uslijed lučenja metaloproteaza, katepsina i kolagenaza aktiviranim makrofagima u plaketu. Ovi enzimi liziraju vlaknasti poklopac, naročito oko rubova, što uzrokuje da se kapsula istroši i na kraju puknu. T stanice na ploči doprinose izlučivanju citokina. Potonji inhibiraju u stanicama glatkih mišića sintezu i taloženje kolagena, koji obično jača plak.

Nakon raskida ploče, njegov sadržaj ulazi u cirkulirajuću krv i potiče stvaranje tromba; makrofagi također stimuliraju stvaranje tromba uslijed proizvodnje tkivnog faktora koji potiče formiranje trombina in vivo. Eventualno se događaji mogu razviti prema jednom od pet scenarija:

• organizacija tromba i njegova ugradnja u plak, što dovodi do promjene u strukturi njezine površine i brzog rasta;
• brz rast tromba prije potpune okluzije krvne žile, što dovodi do akutne ishemije odgovarajućeg organa;
• razvoj embolije pomoću tromba ili njihovih dijelova;
• punjenje plaka krvlju, povećanje veličine s brzom okluzijom plovila;
• razvoj embolije s sadržajem plaka (osim tromboznih masa), što dovodi do začepljenja više distalnih žila.

Plaka stabilnost ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući smjese (omjer masti, upalnih stanica, glatkih mišićnih stanica, vezivnog tkiva i krvnih ugrušaka), stijenka stres (istezanje gume) vrijednosti, položaj i raspored jezgre plakova relativno ravni krvi. Krvarenje unutar plaka može igrati važnu ulogu u transformaciji stabilnog plaka u nestabilnu. U koronarnim arterijama, nestabilni plakovi imaju visok sadržaj makrofaga, veliku lipidnu jezgru i tanku vlaknastu kapsulu; oni sužavaju lumen broda za manje od 50% i imaju tendenciju da praska iznenada. Nestabilni plakovi u karotidnim arterijama imaju isti sastav, ali obično uzrokuju probleme zbog razvoja teške stenoze i okluzije bez rupture. Aterosklerotični plakovi niskog rizika imaju deblju kapsulu i sadrže manje lipida; oni često sužavaju lumen broda za više od 50% i dovode do razvoja stabilne angine napetosti.

Osim anatomske osobine samog plaka, kliničke posljedice rupture ovise o ravnoteži prokoagulantne i antikoagulacijske krvne aktivnosti, kao i vjerojatnosti aritmije.

Predložena je zarazna hipoteza o razvoju ateroskleroze koja bi objasnila serološku vezu između infekcija (na primjer, uzrokovana Chlamydia pneumoniae, citomegalovirusom) i ishemijske bolesti srca. Prospektivni mehanizmi obuhvaćaju neizravne učinke kronične upale u krvožilnom sustavu, stvaranje unakrsnog protutijela i upalni odgovor vaskularnog zida kao odgovor na infektivne patogene.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Čimbenici rizika za aterosklerozu

Postoji velik broj faktora rizika. Neki se čimbenici često pojavljuju istovremeno, kao u metaboličkom sindromu, koji postaje sve češći. Ovaj sindrom uključuje pretilost, aterogenu dislipidemiju, hipertenziju, otpornost na inzulin, predispoziciju za trombozu i opće upalne reakcije. Inzulinska rezistencija nije sinonim za metabolički sindrom, već je ključna veza u svojoj etiologiji.

Čimbenici rizika za aterosklerozu

Nemodificiruemыe

• Godine.
• Obiteljska povijest rane ateroskleroze.
• Muški spol.

Dokazano modificirano

• Dokazana dislipidemija (visoki ukupni kolesterol, LDL, niski sadržaj HDL).
• Dijabetes melitus.
• Pušenje.
• Arterijska hipertenzija.

Mijenjati, budući da je u fazi studija.

• Infekcija uzrokovana Chlamydia pneumoniae.
• Visoki sadržaj C-reaktivnog proteina.
• Visoka koncentracija LDL.
• Visoki HDL sadržaj (LP stavio je znak "alfa").
• Gipyergomotsistyeinyemiya.
• Giperinsulinemija.
• Hipertrigliceridemije.
• Polimorfizam 5-lipoksigenaznih gena.
• Pretilost.
• Prothrombotski uvjeti (npr. Hiperfibrinogenemija, visoki sadržaj inhibitora aktivatora plazminogena).
• Zatajenje bubrega.
• Sjedeći način života

Rana ateroskleroza je bolest u rođacima prvog stupnja srodstva u dobi od 55 godina za muškarce i do 65 godina za žene. Nije jasno kako ti čimbenici doprinose, neovisno o drugim, često povezanim čimbenicima rizika (npr., Dijabetes, dislipidemija).

Dislipidemije (visoka ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i niske broj HDL), hipertenzije i dijabetesa doprinijeti napredovanjem ateroskleroze, za povećanje disfunkcije endotela i upale u vaskularni endotel.

S dislipidemijom povećava se subendotelijska količina i LDL oksidacija. Oksidirani lipidi stimuliraju sintezu adhezijskih molekula i upalnih citokina, mogu imati antigena svojstva, iniciranje T-posredovanog imunog odgovora i upale arterijskog zida. HDL štiti od razvoja ateroskleroze preusmjeravanjem kolesterola; oni također mogu štititi transportom enzima antioksidacijskog sustava koji mogu neutralizirati oksidirane lipide. Uloga hipertrigliceridemije u aterogenezi je složena i ima li neovisno, neovisno o drugoj vrijednosti dislipidemije, nejasno.

Arterijska hipertenzija može dovesti do upale krvožilnog sustava kroz mehanizam povezan s angiotenzinom II. Posljednji stimulira endotelne stanice vaskularnih glatkih mišićnih stanica i makrofaga u formiranju proaterogen medijatora, uključujući proupalnih citokina, superoksid anionima protrombotičkih faktora, faktora rasta i lektin oksidirani LDL receptora.

Dijabetes dovodi do formiranja glikoliznih produkata koji povećavaju sintezu proupalnih citokina u endotelnim stanicama. Oksidacijski stres i kisikovi radikali nastali u dijabetes melitusu izravno oštećuju endotel i promoviraju aterogenezu.

Dim cigarete sadrži nikotin i druge kemikalije otrovne za vaskularni endotel. Pušenje, uključujući pasivno, povećava reaktivnost trombocita (eventualno, potiče trombozu trombocita) i sadržaj fibrinogena u krvnoj plazmi i hematokritu (što povećava viskozitet krvi). Pušenje povećava količinu LDL i smanjuje HDL; to također dovodi do vazokonstrikcije, što je posebno opasno za arterije već sužene zbog ateroskleroze. Količina HDL povećava se na približno 6-8 mg / dl tijekom 1 mjeseca nakon prestanka pušenja.

Hyperhomocysteinemia povećava rizik od ateroskleroze, iako ne toliko kao i gore navedeni čimbenici rizika. To može biti posljedica nedostatka folne kiseline ili genetskog metaboličkog nedostatka. Patofiziološki mehanizam nije poznat, ali se može odnositi na izravno oštećenje endotela, stimulaciju produkcije monocita i T stanica, hvatanje LDL po makrofagima i proliferaciju glatkih mišićnih stanica.

Lipoprotein (a) je modificirana verzija LDL-a koja ima zonu obogaćenu cisteinom koja je homologna s plazminogenom. Visoki sadržaj može predispozirati aterotrombozu, ali mehanizam nije jasan.

Veliki broj LDL, karakterističan za dijabetes melitus, vrlo je aterogeni. Mehanizam može uključivati povećanu osjetljivost na oksidaciju i nespecifično oštećenje endotela.

Visoki sadržaj SRV-a ne pouzdano predviđa stupanj ateroskleroze, već može ukazivati na vjerojatnost razvoja ishemije. To može ukazivati na povećani rizik od rupture kapsula aterosklerotskog plaka, nastavka ulceracije ili tromboze, ili povećane aktivnosti limfocita i makrofaga. CPB može sudjelovati u aterogenezi različitim mehanizmima, uključujući oslabljene sinteze dušičnog oksida i pojačanim učinkom na tip-1 receptora angiotenzina, hemoat-traktantnye proteina i adhezijskih molekula.

Infekcije uzrokovane S. Pneumoniae ili drugim sredstvima (na primjer, virus, uključujući HIV i Helicobacter pylori), može doći do oštećenja endotela od izravnog izlaganja endotoksinom stimulacije sustava ili upalu subendotelnog.

Zatajenje bubrega potiče aterosklerozu na nekoliko načina, uključujući težinskog hipertenzije i otpornost na inzulin, smanjuje količinu apolipoproteina A-l i porast lipoproteina (a), homocisteina, i fibrinogen SRV.

Prothrombotski uvjeti povećavaju vjerojatnost aterotromboze.

Polimorfizam od 5-lipoksigenaze (brisanje ili adicijske aleli) može pojačati ateroskleroze, povećavaju sintezu leukotriena u plaka, što dovodi do vaskularne reakcije i migracije makrofaga ili monocita, čime se povećava subendotelnu upalu i disfunkcije.