Ateroskleroza - uzroci i faktori rizika

Obilježje ateroskleroze je aterosklerotski plak koji sadrži lipide (intracelularni i izvanstanični kolesterol i fosfolipide), upalne stanice (poput makrofaga, T stanica), glatke mišićne stanice, vezivno tkivo (poput kolagena, glikozaminoglikana, elastičnih vlakana), trombe i kalcijeve naslage. Sve faze ateroskleroze, od stvaranja i rasta plaka do komplikacija, smatraju se upalnim odgovorom na ozljedu. Smatra se da oštećenje endotela igra primarnu ulogu.

Ateroskleroza preferencijalno utječe na određena područja arterija. Nelaminarni ili turbulentni protok krvi (npr. na mjestima grananja arterijskog stabla) dovodi do endotelne disfunkcije i inhibira endotelnu proizvodnju dušikovog oksida, snažnog vazodilatatora i protuupalnog faktora. Takav protok krvi također stimulira endotelne stanice na proizvodnju adhezijskih molekula, koje privlače i vežu upalne stanice. Čimbenici rizika za aterosklerozu (npr. dislipidemija, dijabetes melitus, pušenje, hipertenzija), oksidativni stresori (npr. superoksidni radikali), angiotenzin II i sistemska infekcija također inhibiraju oslobađanje dušikovog oksida i stimuliraju proizvodnju adhezijskih molekula, proupalnih citokina, hemotaktičkih proteina i vazokonstriktora; precizni mehanizmi nisu poznati. Kao rezultat toga, monociti i T-stanice se vežu za endotel, migriraju u subendotelni prostor te pokreću i održavaju lokalni vaskularni upalni odgovor. Monociti u subendotelnom prostoru transformiraju se u makrofage. Lipidi u krvi, posebno lipoproteini niske gustoće (LDL) i lipoproteini vrlo niske gustoće (VLDL), također se vežu za endotelne stanice i oksidiraju se u subendotelnom prostoru. Oksidirani lipidi i transformirani makrofagi transformiraju se u pjenaste stanice ispunjene lipidima, što je tipična rana aterosklerotska promjena (tzv. masne pruge). Degradacija membrana crvenih krvnih stanica, koja nastaje kao posljedica rupture vasa vasorum i krvarenja u plak, može biti važan dodatni izvor lipida unutar plaka.

Makrofagi luče proinflamatorne citokine koji potiču migraciju stanica glatkih mišića iz medija, što zatim privlači i stimulira rast makrofaga. Različiti čimbenici potiču proliferaciju stanica glatkih mišića i povećavaju stvaranje gustog izvanstaničnog matriksa. Rezultat je subendotelni vlaknasti plak s vlaknastom kapom koja se sastoji od stanica glatkih mišića intime okruženih vezivnim tkivom te unutarstaničnim i izvanstaničnim lipidima. Proces sličan stvaranju kostiju dovodi do kalcifikacije unutar plaka.

Aterosklerotski plakovi mogu biti stabilni ili nestabilni. Stabilni plakovi regresiraju, ostaju stabilni ili polako rastu tijekom nekoliko desetljeća dok ne uzrokuju stenozu ili postanu opstrukcija. Nestabilni plakovi imaju tendenciju erodiranja, lomljenja ili rupture izravno, uzrokujući akutnu trombozu, okluziju i infarkt mnogo ranije od stenoze. Većina kliničkih događaja rezultat je nestabilnih plakova koji ne uzrokuju značajne promjene na angiografiji; stoga stabilizacija aterosklerotskih plakova može biti način smanjenja morbiditeta i mortaliteta.

Elastičnost fibrozne kape i njezina otpornost na ozljede ovise o ravnoteži između stvaranja i razgradnje kolagena. Ruptura plaka nastaje kao rezultat lučenja metaloproteinaza, katepsina i kolagenaza od strane aktiviranih makrofaga u plaku. Ovi enzimi liziraju fibroznu kapu, posebno na rubovima, uzrokujući stanjivanje kapsule i eventualnu rupturu. T-stanice u plaku doprinose lučenjem citokina. Potonji inhibiraju sintezu i taloženje kolagena u stanicama glatkih mišića, što normalno jača plak.

Nakon rupture plaka, njegov sadržaj ulazi u cirkulirajuću krv i pokreće proces stvaranja tromba; makrofagi također stimuliraju stvaranje tromba proizvodnjom tkivnog faktora, koji potiče stvaranje trombina in vivo. Nakon toga, događaji se mogu razviti prema jednom od pet scenarija:

• organizacija tromba i njegova ugradnja u plak, što dovodi do promjene strukture njegove površine i brzog rasta;
• brzi rast tromba do potpunog začepljenja krvne žile, što dovodi do akutne ishemije odgovarajućeg organa;
• razvoj embolije trombom ili njegovim dijelovima;
• punjenje plaka krvlju, njegovo povećanje veličine s brzim začepljenjem posude;
• razvoj embolije sadržajem plaka (osim trombotičkih masa), što dovodi do okluzije distalnijih krvnih žila.

Stabilnost plaka ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući njegov sastav (omjer lipida, upalnih stanica, stanica glatkih mišića, vezivnog tkiva i tromba), naprezanje stijenke (istezanje čepa), veličinu, položaj jezgre i položaj plaka u odnosu na linearni protok krvi. Krvarenje unutar plaka može igrati važnu ulogu u pretvaranju stabilnog plaka u nestabilni. U koronarnim arterijama, nestabilni plakovi imaju visok sadržaj makrofaga, veliku lipidnu jezgru i tanku vlaknastu kapu; sužavaju lumen krvne žile za manje od 50% i skloni su naglom pucanju. Nestabilni plakovi u karotidnim arterijama imaju isti sastav, ali obično uzrokuju probleme razvojem teške stenoze i okluzije bez rupture. Aterosklerotski plakovi niskog rizika imaju deblji poklopac i sadrže manje lipida; često sužavaju lumen krvne žile za više od 50% i dovode do razvoja stabilne angine pektoris.

Osim anatomskih značajki same plake, kliničke posljedice njezine rupture ovise o ravnoteži prokoagulantne i antikoagulantne aktivnosti krvi, kao i o vjerojatnosti razvoja aritmije.

Infektivna hipoteza ateroskleroze predložena je kako bi se objasnila serološka povezanost između infekcija (npr. Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) i koronarne bolesti srca. Predloženi mehanizmi uključuju neizravne učinke kronične upale u krvotoku, stvaranje unakrsnih antitijela i upalni odgovor vaskularne stijenke na zarazne patogene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Faktori rizika za aterosklerozu

Postoji mnogo faktora rizika. Određeni faktori često se javljaju istovremeno, kao kod metaboličkog sindroma, koji postaje sve češći. Ovaj sindrom uključuje pretilost, aterogenu dislipidemiju, hipertenziju, inzulinsku rezistenciju, predispoziciju za trombozu i opće upalne reakcije. Inzulinska rezistencija nije sinonim za metabolički sindrom, već moguća ključna veza u njegovoj etiologiji.

Faktori rizika za aterosklerozu

Nepromjenjivo

• Dob.
• Obiteljska anamneza rane ateroskleroze*.
• Muški spol.

Dokazano da se može mijenjati

• Dokazana dislipidemija (visok ukupni kolesterol, LDL, nizak HDL).
• Šećerna bolest (šećerna bolest).
• Pušenje.
• Arterijska hipertenzija.

Promjenjivo, u proučavanju.

• Infekcija uzrokovana klamidijom pneumonije.
• Visoke razine C-reaktivnog proteina.
• Visoka koncentracija LDL-a.
• Visok sadržaj HDL-a (LP stavlja znak "alfa").
• Hiperhomocisteinemija.
• Hiperinzulinemija.
• Hipertrigliceridemija.
• Polimorfizam gena 5-lipoksigenaze.
• Pretilost.
• Protrombotička stanja (npr. hiperfibrinogenemija, visoke razine inhibitora aktivatora plazminogena).
• Zatajenje bubrega.
• Sjedilački način života

Rana ateroskleroza je bolest kod srodnika prvog koljena prije 55. godine života za muškarce i prije 65. godine života za žene. Nije jasno u kojoj mjeri ovi čimbenici doprinose neovisno o drugim, često povezanim čimbenicima rizika (npr. dijabetes melitus, dislipidemija).

Dislipidemija (visok ukupni kolesterol, LDL kolesterol ili nizak HDL), hipertenzija i dijabetes melitus doprinose progresiji ateroskleroze povećanjem endotelne disfunkcije i upale u vaskularnom endotelu.

Kod dislipidemije se povećava subendotelna količina i oksidacija LDL-a. Oksidirani lipidi stimuliraju sintezu adhezijskih molekula i upalnih citokina te mogu imati antigenska svojstva, pokrećući T-posredovani imunološki odgovor i upalu arterijske stijenke. HDL štiti od razvoja ateroskleroze obrnutim transportom kolesterola; također mogu štititi transportom enzima antioksidativnog sustava koji mogu neutralizirati oksidirane lipide. Uloga hipertrigliceridemije u aterogenezi je složena i nije jasno ima li ona neovisno značenje neovisno o drugim dislipidemijama.

Arterijska hipertenzija može dovesti do vaskularne upale putem mehanizma povezanog s angiotenzinom II. Potonji stimulira endotelne stanice, stanice glatkih mišića krvnih žila i makrofage na proizvodnju proaterogenih medijatora, uključujući proinflamatorne citokine, superoksidne anione, protrombotske faktore, faktore rasta i oksidirane lektinu slične LDL receptore.

Šećerna bolest dovodi do stvaranja produkata glikolize koji povećavaju sintezu proinflamatornih citokina u endotelnim stanicama. Oksidativni stres i kisikovi radikali nastali kod šećerne bolesti izravno oštećuju endotel i potiču aterogenezu.

Dim cigarete sadrži nikotin i druge kemikalije koje su toksične za vaskularni endotel. Pušenje, uključujući pasivno pušenje, povećava reaktivnost trombocita (što može potaknuti trombozu trombocita) te fibrinogen i hematokrit u plazmi (povećavajući viskoznost krvi). Pušenje povećava LDL i smanjuje HDL; također uzrokuje vazokonstrikciju, što je posebno opasno u arterijama koje su već sužene aterosklerozom. HDL se povećava na približno 6 do 8 mg/dL unutar 1 mjeseca od prestanka pušenja.

Hiperhomocisteinemija povećava rizik od ateroskleroze, iako ne toliko kao gore navedeni faktori rizika. Može biti posljedica nedostatka folata ili genetskog metaboličkog defekta. Patofiziološki mehanizam nije poznat, ali može uključivati izravno oštećenje endotela, stimulaciju proizvodnje monocita i T-stanica, unos LDL-a od strane makrofaga i proliferaciju glatkih mišićnih stanica.

Lipoprotein (a) je modificirana verzija LDL-a koja ima regiju bogatu cisteinom homolognu plazminogenu. Visoke razine mogu predisponirati na aterotrombozu, ali mehanizam nije jasan.

Visoke razine LDL-a karakteristične za dijabetes su izrazito aterogene. Mehanizam može uključivati povećanu osjetljivost na oksidaciju i nespecifično oštećenje endotela.

Visoke razine CRP-a ne predviđaju pouzdano stupanj ateroskleroze, ali mogu ukazivati na vjerojatnost ishemije. Mogu ukazivati na povećani rizik od rupture plaka, tekuće ulceracije ili tromboze ili povećanu aktivnost limfocita i makrofaga. CRP može biti uključen u aterogenezu putem različitih mehanizama, uključujući oštećenu sintezu dušikovog oksida i povećane učinke na receptore angiotenzina tipa 1, kemoatraktantne proteine i adhezijske molekule.

Infekcija s C. pneumoniae ili drugim patogenima (npr. virusima uključujući HIV ili Helicobacter pylori) može oštetiti endotel izravnim djelovanjem, endotoksinom ili stimulacijom sistemske ili subendotelne upale.

Zatajenje bubrega potiče razvoj ateroskleroze na nekoliko načina, uključujući pogoršanje hipertenzije i inzulinske rezistencije, smanjeni apolipoprotein A-1 te povećani lipoprotein (a), homocistein, fibrinogen i CRP.

Protrombotska stanja povećavaju vjerojatnost aterotromboze.

Polimorfizmi 5-lipoksigenaze (delecija ili dodavanje alela) mogu pojačati aterosklerozu povećanjem sinteze leukotriena unutar plakova, što dovodi do vaskularne reakcije i migracije makrofaga i monocita, čime se povećava subendotelna upala i disfunkcija.