Benzodiazepini

Pojam „benzodiazepini” ukazuje na kemijski identitet lijekovima s 5-aril-1,4-benzodiazepinski strukture koja je rezultat spajanja benzenski prsten sedmeročlanim diazepin. U medicini su razni benzodiazepini pronašli široku primjenu. Dobro proučavana i najčešće korištena za potrebe anesteziologije u svim zemljama su tri lijekova: midazolam, diazepam i lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepini: mjesto u terapiji

U kliničkoj anesteziju i benzodiazepina intenzivnog liječenja koriste se za umirenje, indukcije anestezije, održavanje u svrhu umirenje pri obavljanju intervencije u regionalnom i lokalnom anestezijom, u različitim dijagnostičkim postupcima (na primjer, endoskopiju, endovaskularna operacije), sedacija u intenzivnoj njezi.

Kao sastavni dio benzodiazepinskog premedikata, barbiturati i antipsihotici praktički su uklonjeni zbog manje neželjenih učinaka. U tu svrhu lijek se daje oralno. Midazolam razlikuje mogućnost svoje ili njegove svrhe ili imenovanje rektalno (prednost kod djece); Osim toga, ne samo da se oblik tableta, nego i otopina za ubrizgavanje, može davati interno. Anksiolitički i sedativni učinci su najizrazitije i javljaju se brže uz primjenu midazolama. U lorazepama, razvoj učinaka događa se sporije. Treba napomenuti da je 10 mg diazepama ekvivalentno 1 do 2 mg lorazepama ili 3-5 mg midazolama.

Utvrđeno je široko korištenje benzodiazepina koje osiguravaju sedaciju sa očuvanjem svijesti tijekom regionalne i lokalne anestezije. Istodobno, njihova poželjna svojstva su anksioliza, amnezija i povećanje konvulzivnog praga kod lokalnih anestetika. Benzodiazepini se trebaju davati titracijom sve dok se ne postigne odgovarajuća sedacija ili disartrija. To se postiže uvođenjem doza opterećenja, nakon čega slijedi ponavljanje bolusnih injekcija ili kontinuirana infuzija. Ne uvijek postoji korespondencija između razine sedacije i amnezije (vidljivost buđenja i nedostatka sjećanja na nju) uzrokovana svim benzodiazepinima. No, trajanje amnezije s upotrebom lorazepama posebno je nepredvidljivo.

Općenito, među ostalim sedativno-hipnotiziranim lijekovima, benzodiazepini pružaju najbolji stupanj sedacije i amnezije.

U ICU, benzodiazepini se upotrebljavaju za dobivanje sedacije sa sačuvanom svjesnošću, kao i za duboku sedaciju, kako bi se sinkronizirao respirator pacijenta s respiratorom u ICU. Osim toga, benzodiazepini se koriste za sprečavanje i zaustavljanje konvulzivnih i delirnih stanja.

Brz razvoj učinka, odsutnost komplikacija vena, čini midazolam poželjnim drugim benzodiazepinima za indukciju opće anestezije. Međutim, prema brzini pojave sna, midazolam je inferiorni od hipnotika iz drugih skupina, na primjer tiopentalni natrij i propofol. Brzinu djelovanja benzodiazepina utječe primijenjena doza, brzina primjene, kvaliteta premedikacije, dob i ukupni fizički status te kombinacija s drugim lijekovima. Tipično, indukcijska doza je smanjena za 20% ili više u bolesnika starijih od 55 godina i kod bolesnika s visokim rizikom za komplikacije (III. Stupanj ASA (American Association of Anesthesiologists) i više). Racionalna kombinacija dva ili više anestetika (ko-indukcija) postiže smanjenje količine svakog primijenjenog lijeka. U slučaju kratkotrajnih intervencija, primjena indukcijskih doza benzodiazepina nije posve opravdana. Ovo produljuje vrijeme buđenja.

Benzodiazepini su u mnogim slučajevima u stanju zaštititi mozak od hipoksije i upotrebljavaju se u kritičnim uvjetima. Najveća učinkovitost u ovom slučaju pokazuje midazolam, iako je inferioran onom barbiturata.

Antagonist benzodiazin receptora flumazenil se koristi za anesteziologiju u terapeutske svrhe - da se eliminiraju učinci agonista benzodiazepinskih receptora nakon kirurških intervencija i dijagnostičkih postupaka. Istovremeno, aktivno uklanja san, sedaciju i respiratornu depresiju, a ne amneziju. Lijek treba davati iv u titracijskoj metodi sve dok se ne postigne željeni učinak. Važno je uzeti u obzir da su potrebne veće doze za jače benzodiazepine. Osim toga, zbog vjerojatnosti ponovnog pojavljivanja benzodiazepina s dugotrajnim djelovanjem, može se zahtijevati ponovljena doza ili infuzijska primjena flumazenila. Upotreba flumazenila da neutralizira učinke DB ne daje osnovu za dopuštanje pacijentima da voze vozilo.

Druga primjena flumazenila je dijagnostika. Uveden je za diferencijalnu dijagnozu mogućeg trovanja benzodiazepinom. U tom slučaju, ako se ne pojavi smanjenje stupnja sedacije, najvjerojatnije drugi uzroci depresije CNS-a.

Uz produženu sedaciju benzodiazepinima, flumazenil se može koristiti za stvaranje "dijagnostičkog prozora".

[6], [7], [8], [9]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Benzodiazepini imaju mnoga svojstva koja su poželjna za anesteziologe. Razina CNS-a, oni imaju različite farmakološke učinke od kojih su iznimno važan sedativ, anksiolitika (smanjenje anksioznosti), hipnotički, Antiepileptici, mišićno relaksirajući i Amnezija (anterogradna amnezija).

Sve njihovih farmakoloških učinaka benzodiazepini pokazuju olakšavajući djelovanje GABA - glavni inhibitorni neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu, balansiranje učinak aktiviranja neurotransmitera. Otkriće 1970-ih benzodiazepinskog receptora uvelike je objasnilo mehanizam djelovanja benzodiazepina na središnji živčani sustav. Jedan od dva GABA receptor - pentametrichesky GABAA receptorskog kompleksa je velika makromolekula i proteina sadrži podjedinicu (alfa, beta i gama), koje uključuju različita mjesta za vezanje liganda GABA, benzodiazepinima, barbituratima, alkohol. Pronađeno je nekoliko različitih podjedinica iste vrste (šest različitih a, četiri beta i tri gama) s različitom sposobnošću da formiraju kloridni kanal. Struktura receptora u različitim područjima CNS-a mogu biti različiti (npr alfa 1, beta i gama2 ili alfa3, beta1 i gama2), koji određuje različita farmakološka svojstva. Za afinitet prema DB, receptor bi trebao imati y2 podjedinicu. Postoji određena strukturna korespondencija između GABAA receptora i nikotinskog acetilkolin receptora.

Vezivanjem na specifična mjesta GABA-receptorskog kompleksa koji se nalazi na subsynaptici membrani efektorskog neurona, benzodiazepini ojačavaju vezanje receptora na GABA, što povećava otvaranje kanala kloridnih iona. Povećani prodor kloridnih iona u stanicu dovodi do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane i stabilnosti neurona na pobuđivanje. Za razliku od barbiturata, koji povećavaju trajanje otvaranja iona, benzodiazepini povećavaju učestalost njihova otvaranja.

Učinak benzodiazepina uvelike ovisi o korištenoj dozi lijeka. Redoslijed pojavljivanja središnjeg učinka je sljedeći: antikonvulzivni učinak, anksiolitik, blaga sedacija, smanjena koncentracija pažnje, intelektualna inhibicija, amnezija, duboka sedacija, opuštanje, spavanje. Pretpostavlja se da je benzodiazepinski se veže na receptor za 20% daje Anksioznost, 30-50% hvatanje receptor pratnji umirenje i gubitka svijesti za stimulaciju zahtijeva> 60% receptora. Možda je razlika u učincima benzodiazepina na CNS povezana s učinkom na različite podtipove receptora i / ili različite količine okupiranih receptora.

Nije isključeno da su uzrokovana anksioliticima, antikonvulzivna mišića Opuštajući učinci ostvaren kroz GABAA receptora, i hipnotičko djelovanje posredovano promjenama protoka iona kroz kalcij voltažnih kanala. Spavanje je blizu fizioloških karakterističnih EEG faza.

Najveća gustoća benzodiazepinskih receptora prisutna je u cerebralnom korteksu, hipotalamusu, cerebelumu, hipokampusu, olfaktornoj žarulji, crnoj supstanci i donjem tuberkulisu; niža gustoća pronađena je u striatumu, donjem dijelu moždane moždine i leđnoj moždini. Stupanj modulacije GABA receptora je ograničen (takozvani "ograničavajući učinak" benzodiazepina za CNS depresiju), što određuje visoku sigurnost DB primjene. Glavna lokalizacija GABA receptora u središnjem živčanom sustavu određuje minimalne učinke lijekova izvan svojih granica (minimalni cirkulacijski učinci).

Postoje 3 tipa liganada koji djeluju na benzodiazepinski receptor: agonisti, antagonisti i inverzni agonisti. Djelovanje agonista (npr. Diazepam) je gore opisano. Agonisti i antagonisti vežu iste (ili preklapajuće) regije receptora, stvarajući različite reverzibilne veze s njim. Antagonisti (npr. Flumazenil) zauzimaju receptor, ali nemaju intrinzičnu aktivnost i stoga blokiraju djelovanje agonista i inverznih agonista. Inverzni agonisti (npr. Beta-karbolini) smanjuju inhibicijski učinak GABA, što dovodi do anksioznosti i napadaja. Postoje također endogeni agonisti koji imaju svojstva slična benzodiazepinu.

Benzodiazepini razlikuju po učinkovitosti za svaki od farmakološkog djelovanja, ovisno o afinitetu, stereospecifičnosti i intenziteta vezanja na receptor. Jakost liganda određen je afinitetom za benzodiazepinsko receptor i trajanja učinka - brzini uklanjanja lijeka iz receptora na osnovi njegovih hipnotičke benzodiazepina u sljedećem redoslijedu, lorazepama> midazolama> flunitrazepam> diazepam.

Većina benzodiazepina, za razliku od svih ostalih sedativno-hipnotskih lijekova, ima specifični receptor antagonist, flumazenil. Pripada grupi imidobenzodiazepina. S strukturnom sličnošću s osnovnim benzodiazepinima, fenilna grupa flumazenila zamijenjena je karbonilnom skupinom.

Kao konkurentni antagonist, flumazenil ne gura agonist iz receptora, već zauzima receptor kada je agonist odijeljen od njega. Budući da ligand vezanje za receptor traje nekoliko sekundi, receptor se dinamički veže za agonist ili antagonist. Receptor zauzima taj ligand, koji ima veći afinitet za receptor i čija je koncentracija veća. Afinitet flumazenila na benzodiazepinski receptor je iznimno visok i premašuje onu agonista, osobito diazepam. Koncentracija lijeka u zoni receptora određena je primjenom doze i brzinom kojom se eliminira.

Utjecaj na moždani protok krvi

Stupanj smanjenja MC, metaboličkog PMOa i smanjenja intrakranijalnog tlaka ovisi o dozi benzodiazepina i inferiorniji od onog za barbiturate. Unatoč laganom porastu PaCO2, benzodiazepini u indukcijskim dozama uzrokuju smanjenje MC, ali omjer MC i PMO2 se ne mijenja.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografska slika

Elektroencefalografska slika anestezije benzodiazepina karakterizira pojava ritmičke beta aktivnosti. Nisu zapažene tolerancije na učinke benzodiazepina na EEG. Za razliku od barbiturata i propofola, midazolam ne uzrokuje izoelektričnu EEG.

Kada je DB uveden, amplituda kortikalnog SSVP-a smanjuje se latencija ranog potencijala i skraćuje latenciju maksimuma. Midazolam također smanjuje vršnu amplitudu srednjih latentnih SVP u mozgu. Ostali kriteriji za dubinu benzodiazepinske anestezije uključuju registraciju BIS i AAI ™ ARX indeksa (poboljšana verzija SVP tretmana).

U rijetkim slučajevima, benzodiazepini izazivaju mučninu i povraćanje. Neke od tih autora pripisuju im antiemetski učinak i veća je vjerojatnost učinka sedacije.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Utjecaj na kardiovaskularni sustav

Uz izoliranu uporabu benzodiazepina imaju umjeren učinak na kardiovaskularni sustav. I kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s bolestima srca, prevladavajuće promjene u hemodinamici su blagi pad krvnog tlaka uslijed smanjenja OPSS-a. Broj otkucaja srca, brzina otkucaja srca i tlaka ventrikularnog punjenja razlikuju se u manjoj mjeri.

Osim toga, nakon postizanja ravnotežne koncentracije lijeka u plazmi, daljnje smanjenje krvnog tlaka se ne pojavljuje. Pretpostavlja se da je takav relativno blagi učinak na hemodinamiku povezan sa očuvanjem zaštitnih refleksnih mehanizama, premda se baroreflex mijenja. Utjecaj na krvni tlak ovisi o dozi lijeka i najizraženiji je kod midazolama. Ali čak iu visokim dozama i kod kardiosurgijskih pacijenata, hipotenzija nije pretjerana. Smanjenje pre- i postload u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca benzodiazepina može čak povećati CB.

Situacija se mijenja s kombinacijom benzodiazepina s opioidima. U ovom slučaju, smanjenje krvnog tlaka je značajnije nego za svaki lijek, zbog izraženog učinka aditiva. Ne isključuje se da je takva sinergija uzrokovana smanjenjem tonusa simpatičkog živčanog sustava. U bolesnika s hipovolemijom opaža se značajnije ugnjetavanje hemodinamike.

Benzodiazepini imaju manje analgetska svojstva i ne sprečavaju reakcije na traumatske manipulacije, posebice intubaciju traheje. Najprikladnije u ovim fazama je dodatna uporaba opioida.

Utjecaj na dišni sustav

Benzodiazepini imaju središnji učinak na disanje i, kao i većina intravenoznih anestetika, povećavaju prag praga ugljičnog dioksida da stimuliraju respiratorni centar. Rezultat je smanjenje volumena disanja (DO) i minute volumena disanja (MOD). Brzina razvoja respiratorne depresije i stupanj njegove ekspresije veća su kod midazolama. Osim toga, brža primjena lijeka dovodi do bržeg razvoja respiratorne depresije. Depresija disanja je izraženija i traje dulje u bolesnika s KOPB. Lorazepam, u manjoj mjeri od midazolam i diazepam, smanjuje disanje, ali u kombinaciji s opioidima, svi benzodiazepini pokazuju sinergistički inhibicijski učinak na dišni sustav. Benzodiazepini potiskuju refleks gutanja i refleksnu aktivnost gornjeg respiratornog trakta. Kao i ostali hipnotici, benzodiazepini mogu izazvati respiratorno zaustavljanje. Vjerojatnost apneje ovisi o dozama korištene benzodiazepina i kombinaciji s drugim lijekovima (opioidi). Pored toga, učestalost i jačina respiratorne depresije povećava se s debilitativnim bolestima i starijim pacijentima. Postoji dokaz blagog sinergijskog djelovanja na disanje midazolama i lokalnih anestetika primijenjenih subarahnoidno.

Utjecaj na gastrointestinalni trakt

Benzodiazepini ne utječu nepovoljno na probavni trakt, uklj. Kada se daje oralno i s rektalnom primjenom (midazolam). Oni ne induciraju indukciju jetrenih enzima.

Postoje dokazi izlučivanja želučane kiseline je pad i noćnog usporuje intarstinalnu pokretljivost u pacijenata koji su primali i midazolam diazepam, ali ovi simptomi vjerojatno s dugotrajnom liječenju. U rijetkim slučajevima, kada se uzimaju benzodiazepin, može se primijetiti mučnina, povraćanje, usmrćivanje, suha usta.

[28], [29], [30], [31], [32]

Utjecaj na endokrini odgovor

Postoje dokazi da benzodiazepini smanjuju razinu kateholamina (kortizol). Ova svojstva nisu iste za sve benzodiazepine. Vjeruje se da povećana sposobnost alprazolama da inhibira lučenje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i kortizola doprinosi njegovoj izraženoj učinkovitosti u liječenju depresivnih sindroma.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Utjecaj na neuromuskularni prijenos

Benzodiazepini nemaju direktan učinak na neuromuskularni prijenos. Njihov miorelaxing učinak obavlja se na razini interkalarnih neurona kralježnične moždine, a ne na periferiji. Međutim, ozbiljnost miorelaxacije inducirane benzodiazepinom nije dovoljna za obavljanje kirurških zahvata. Benzodiazepini ne određuju način primjene relaksanata, iako mogu u određenoj mjeri potencirati njihovu aktivnost. U pokusima na životinjama, velike doze benzodiazepina potiskuju impulse u neuromuskularnom spoju.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Ostali učinci

Benzodiazepini povećavaju primarni konvulzivni prag (važan kod primjene lokalnih anestetika) i sposobni su da se mozak proteže od hipoksije do neke mjere.

Tolerancija

Dugotrajna primjena benzodiazepina uzrokuje smanjenje njihove učinkovitosti. Mehanizam za razvoj tolerancije nije potpuno razumljiv, ali se pretpostavlja da je produljena izloženost benzodiazepinima uzrok smanjenja vezanja na GABAA receptor. To objašnjava potrebu za većim dozama benzodiazepina za anesteziju pacijenata koji su ih dugo uzeli.

Izrazena tolerancija benzodiazepinima tipična je za ovisnike o drogama. Očekuje se da će se pojaviti u bolesnika s opeklinama, koji često podliježu anesteziji. Općenito, tolerancija na benzodiazepine je manja od barbiturata.

Farmakokinetika

U skladu s trajanjem uklanjanja iz tijela, benzodiazepini su podijeljeni u 3 skupine. Za lijekove s dugom T1 / 2 (> 24 sata) klordiazepoksid, diazepam, medazepam, nitrazepam phenazepam, flurazepam, alprazolam. Prosječna dužina eliminacije (T1 / 2 (3 od 5 do 24 sati) su oxazepam, lorazepam, flunitrazepam, najkraći T1 / 2 (<5 sati) imaju midazolam, triazolam i temazepam.

Benzodiazepini se mogu davati oralno, rektalno, IM ili IV.

Svi benzodiazepini su spojevi topljivi u mastima. Kada se primjenjuju u obliku tableta, dobro su i potpuno apsorbirani, uglavnom u dvanaesniku. Njihova biodostupnost iznosi 70-90%. Midazolam u obliku injekcije dobro se apsorbira iz probavnog trakta kada se proguta, što je važno kod dječje prakse. Midazolam se brzo apsorbira i rektalno daje i doseže maksimalnu koncentraciju u plazmi unutar 30 minuta. Njegova bioraspoloživost u ovom načinu davanja pristupa se 50%.

Osim što lorazepama i midazolam benzodiazepinske apsorpcije mišićnog tkiva i neravno i nepotpuno zbog potrebe za korištenje otapala koja je povezana s razvojem lokalnih reakcija na / m.

U praksi anesteziologije i intenzivne njege poželjna je intravenska primjena benzodiazepina. Diazepam i lorazepam u vodi netopivi su. Kao otapalo se koristi propilen glikol, koji je odgovoran za lokalne reakcije kada se lijek daje. Imidazolni prsten midazolama daje stabilnost u otopini, brzom metabolizmu, najvećoj topljivosti masti i topivosti u vodi pri niskom pH. Midazolam je posebno pripremljen u kiselom puferu s pH 3,5, Opis imidazolnog prstena ovisi o pH: pri pH <4 sati, a prsten otvoren vodotopljivim pri pH> 4 (fiziološka vrijednost), i zatvara prsten postaje lijekove topljive u masti. Topivost u vodi midazolama ne zahtijeva upotrebu organskog otapala koje uzrokuje bol kada se ubrizgava IV i sprečava apsorpciju pri IM injekciji. U sustavnoj cirkulaciji, benzodiazepini, s izuzetkom flumazenila, snažno su povezani s proteinima proteina (80-99%). Benzodiazepinske molekule su relativno male i imaju visoku topljivost masti u fiziološkom pH. To objašnjava prilično veliku količinu raspodjele i njihov brz učinak na središnji živčani sustav. Maksimalne koncentracije lijeka (Stach) u sustavnoj cirkulaciji postižu se nakon 1-2 sata. Zbog veće topljivosti u masti s IV primjenom, midazolam i diazepam imaju brži početak djelovanja od lorazepama. No, stopa uspostavljanja ravnotežne koncentracije midazolama u efektorskoj regiji mozga znatno je niža od onog tiopentalnog natrija i propofola. Početak i trajanje jedne bolusne doze benzodiazepina ovise o njihovoj topivosti u masti.

Slično početku djelovanja, trajanje učinka također je povezano sa topljivosti u mastima i koncentracijom lijeka u plazmi. Vezanje benzodiazepina na proteine plazme paralelno s njihovom topljivosti u masti, tj. Topivo topljivost masti povećava vezanje na proteine. Visoki stupanj vezanja na proteine ograničava učinkovitost hemodijalize u predoziranju diazepama.

Dugoročni T1 / 2 u fazi eliminacije diazepama nastaje zbog velikog volumena raspodjele i usporene ekstrakcije u jetri. Kraći u usporedbi s diazepam T1 / 2 beta lorazepamom zbog slabijeg topljivosti masti i manjeg volumena raspodjele. Unatoč visokoj topljivosti masti i velikom volumenu distribucije, midazolam ima najkraći T1 / 2 beta od tada ekstrahira se jetrom više od drugih benzodiazepina.

T1 / 2 benzodiazepin u djece (osim dojenčadi) nešto je kraći. U starijih bolesnika i bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (uključujući kongestija), T1 / 2 se može značajno povećati. Posebno značajno povećanje T1 / 2 (do 6 puta čak i za midazolam) pri visokim ravnotežnim koncentracijama benzodiazepina, stvorene kontinuiranom infuzijom za sedaciju. Volumen distribucije je povećan kod bolesnika s pretilošću.

Na početku IR, koncentracija benzodiazepina u plazmi se smanjuje, a nakon završetka - povećava. Takve promjene su povezane s redistribucijom sastava tekućine iz aparata u tkivo, promjenom frakcije ne-protein vezane frakcije lijeka. Kao rezultat toga, T1 / 2 benzodiazepin nakon postupka, IR se produžuje.

Uklanjanje benzodiazepina uvelike ovisi o brzini biotransformacije koja se javlja u jetri. Benzodiazepini se metaboliziraju dva glavna puta: mikrosomalna oksidacije (N-dealkilacije, alifatski hidroksilacije ili) ili vezanje (konjugacije) da se dobije u vodi topljivi glukuronida. Prevlast jedan od bioloških puteva je klinički važan jer oksidativnim procesima mogu varirati zbog vanjskih faktora (npr starosti, bolesti jetre, učinak drugih lijekova), te konjugacija tih faktora je manje ovisan.

Zbog prisutnosti imidazolnog prstena, midazolam se oksidira brže od drugih i ima značajnije klirens hepata u usporedbi s diazepamom. Starost smanjuje, a pušenje povećava zacjeljivanje jetre diazepama. Za midazolam, ovi čimbenici nisu značajni, ali se povećava razina zlouporabe alkohola. Ugrožavanje funkcije oksidativnih enzima (npr. Cimetidin) smanjuje uklanjanje diazepama, ali ne utječe na pretvorbu lorazepama. Zračenje jetre midazolam je 5 puta veće od one lorazepama i 10 puta veće od diazepama. Hepatično odstranjivanje midazolama inhibira fentanil; njegov metabolizam je također povezan s sudjelovanjem izoenzima citokroma P450. Treba imati na umu da mnogi čimbenici utječu na aktivnost enzima, uključujući. Hipoksija, medijatora upale, tako da uklanjanje midazolam u bolesnika u ICU postaje slabo predvidljiva. Također postoje podaci o genetskim rasnim obilježjima metabolizma benzodiazepina, posebice o smanjenju zacjeljivanja diazepama u jetri kod azijata.

Metaboliti benzodiazepina imaju različitu farmakološku aktivnost i mogu uzrokovati dugotrajno djelovanje s produljenom uporabom. Lorazepam tvori pet metabolita, od kojih se samo glavna vezuje za glukuronid, nije metabolički aktivan i brzo se izlučuje u urinu. Diazepam ima tri aktivna metabolita: desmetildiazepam, oksazepam i temazepam. Desmetildiazepam metabolizira se znatno duže od oksazepama i temazepama, a samo je malo slabiji od snage diazepama. Njegov T1 / 2 je 80-100 sati, pa određuje ukupno trajanje diazepama. Kada se daje do 90% diazepama izlučuje putem bubrega kao glukuronid do 10% - u izmetu, a samo oko 2% se izlučuje u urinu nepromijenjene. Flunitrazepam se oksidira u tri aktivna metabolita, a glavni je demetilflunitrazepam. Glavni metabolit midazolam alfa-hidroksimetil-imidazolam (alfa-hidroksimidazolam) ima 20-30% aktivnost prekursora. Brzo se konjugira i 60-80% se izlučuje u urinu unutar 24 sata. Dva druga metabolita nalaze se u malim količinama. U bolesnika s normalnom renalnom i jetrenom funkcijom, važnost midazolam metabolita je mala.

Budući da promjena koncentracije benzodiazepina u krvi ne odgovara kinetici prvog reda, metoda infuzije njihove primjene treba voditi kontekstno osjetljivim T1 / 2. Iz slike je jasno da je kumulacija diazepama takva da se nakon kratkog infuzije T1 / 2 pomnoži povećava. Vrijeme prestanka djelovanja može se približno predvidjeti samo infuzijom midazolama.

Nedavno su proučavane mogućnosti kliničke uporabe dvaju agonista benzodiazepinskih receptora - RO 48-6791 i RO 48-8684, koje imaju veliku količinu raspodjele i klirensa u usporedbi s midazolamom. Stoga se oporavak nakon anestezije javlja brže (otprilike dvostruko). Pojava takvih lijekova će benzodiazepinima približiti propofolu stopom razvoja i prestanka djelovanja. U dalekoj budućnosti - stvaranje benzodiazepina, koje se brzo metaboliziraju esterazama krvi.

Specifični antagonist benzodiazepinskih receptora flumazenil može se otopiti u obje masti i vodi, što omogućava otpuštanje kao vodena otopina. Možda relativno niska povezanost s plazmama proteina potiče brz nastup flumazenila. Flumazenil ima najkraći T1 / 2 i najviši omjer. Ova značajka objašnjava mogućnost farmakokinetiku resedatsii na relativno visokoj dozi agonist s velikom T1 / 2 T1 / 2 više varijabli u djece iznad 1 godine (20-75 min), ali općenito kraće od odraslih.

Flumazenil se gotovo potpuno metabolizira u jetri. Pojedinosti metabolizma nisu dovoljno proučavane. Smatra se da metaboliti flumazenila (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya kiselina i kiselina) kako bi se dobilo odgovarajuće glukuronida koje se izlučuju u urinu. Postoje i podaci o konačnom metabolizmu flumazenila u farmakološki neutralnu karbonsku kiselinu. Ukupni klirens flumazenila prilazi brzini protoka krvi u jetri. Njegov metabolizam i eliminacija usporeni su u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Agonisti i antagonisti receptora benzodiazepina ne utječu na međusobnu farmakokinetiku.

Ovisnost o benzodiazepinima i sindrom povlačenja

Benzodiazepini, čak iu terapeutskim dozama, mogu uzrokovati ovisnost, što se očituje pojavom fizičkih i psihičkih simptoma nakon smanjenja doze ili uklanjanja lijeka. Simptomi ovisnosti mogu se formirati nakon 6 mjeseci ili više od obično propisanih slabih benzodiazepina. Ozbiljnost ovisnosti i simptoma povlačenja znatno je niža od onih drugih psihotropnih lijekova (npr. Opioidi i barbiturati).

Simptomi povlačenja obično se manifestiraju razdražljivost, nesanica, tremor, gubitak apetita, znojenje, zbunjenost. Trajanje sindroma povlačenja odgovara trajanju T1 / 2 lijeka. Obično se simptomi povlačenja pojavljuju u roku od 1-2 dana za kratkotrajno djelovanje i za 2-5 dana (ponekad i do nekoliko tjedana) za lijekove s dugim djelovanjem. U bolesnika s epilepsijom, naglo povlačenje benzodiazepina može dovesti do napadaja.

[56], [57], [58], [59]

Farmakološki učinci flumazenila

Flumazenil ima slabe farmakološke učinke na središnji živčani sustav. Ne utječe na EEG i metabolizam u mozgu. Postupak za uklanjanje učinaka benzodiazepina preokrenuo je redoslijed njihovog početka. Hipnotički i sedativni učinak benzodiazepina nakon intravenske primjene brzo se eliminira (unutar 1-2 minute).

Flumazenil ne uzrokuje respiratornu depresiju, ne utječe na cirkulaciju krvi, čak iu visokim dozama i kod bolesnika s ishemijskim srčanim bolestima. Izuzetno je važno da ne uzrokuje hiperdinamiku (poput naloksona) i ne povećava razinu kateholamina. Njegov utjecaj na benzodiazepinski receptori selektivno, tako da ne eliminirati analgeziju i respiratorne depresije uzrokovane opioidima, ne mijenja MAC hlapljivih anestetika ne utječe na učinak barbiturata i etanola.

Kontraindikacije na uporabu benzodiazepina

Kontraindikacije na upotrebu benzodiazepina su individualna netolerancija ili preosjetljivost na komponente oblika doziranja, posebice na propilen glikol. U anesteziologiji, većina kontraindikacija je relativna. Oni su miastenija gravis, teški zatajenje jetre i bubrega, tromjesečje trudnoće, dojenje, glaukom zatvaranja kutova.

Kontraindikacije na odredište benzadiazeninovyh antagonist receptora je flumazenil preosjetljivosti. Iako ne postoji uvjerljiv dokaz o nastanku povlačenje reakcije kada se primjenjuje, flumazenil ne smije se koristiti u situacijama u kojima su benzodiazepini koji se koriste u potencijalno po život opasno stanje (npr, epilepsija, intrakranijskog tlaka, traumatska ozljeda mozga). Oprez u slučajevima predoziranja miješanog kada benzodiazepini „poklopac” toksični učinci drugih sredstava (na primjer, ciklički antidepresivi).

Faktor koji značajno ograničava upotrebu flumazenila je njegov visoki trošak. Dostupnost lijeka može povećati učestalost primjene benzodiazepina, iako to ne utječe na njihovu sigurnost.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerancija i nuspojave

Općenito, benzodiazepini su relativno sigurni lijekovi, na primjer, u usporedbi s barbituratima. Midazolam je najbolje tolerirati.

Spektar i težina nuspojava benzodiazepina ovisi o svrsi, trajanju uporabe i načinu primjene. Sa stalnim prijemom, pospanost i umor tipični su. Kada se koriste benzodiazepini za sedaciju, indukciju ili održavanje anestezije mogu uzrokovati respiratornu depresiju, označenu i produljenu postoperativnu amneziju, sedaciju. Ti preostali učinci mogu se ukloniti flumazenilom. Depresija disanja uklanja se respiratornom podrškom i / ili primjenom flumazenila. Depresija cirkulacije rijetko zahtijeva posebne mjere.

Značajne nuspojave diazepama i lorazepama su venske iritacije i odgođeni tromboflebitis, koji je povezan sa slabom topljivosti lijeka u vodi i upotrebom otapala. Iz istog razloga, benzodiazepini netopivi u vodi ne bi trebali biti uvedeni u arteriju. Ozbiljnost lokalnog nadražujućeg učinka benzodiazepina je uređena sljedećim redoslijedom:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Da bi se smanjila ozbiljnost ove nuspojave može se dovoljno razrijediti lijek, uvođenje lijeka u velike vene ili smanjenje brzine primjene lijeka. Uvođenje diazepama kao masne emulzije u formulaciji također smanjuje njezino nadražujuće djelovanje. Slučajna intraarterijska primjena (posebno flunitrazepam) može dovesti do nekroze.

Važna prednost uporabe benzodiazepina (osobito midazolam) je niska vjerojatnost alergijskih reakcija.

U rijetkim slučajevima, uz uporabu benzodiazepina moguća su paradoksalna reakcija (uzbuđenje, prekomjerna aktivnost, agresivnost, konvulzivna budnost, halucinacije, nesanica).

Benzodiazepini ne pokazuju embriotoksične, teratogene ili mutagene učinke. Svi ostali toksični učinci povezani su s predoziranjem.

Sigurnost flumazenila veća je od lijekova agonista. Dobro podnosi sve dobne skupine bolesnika, nema lokalno nadražujuće djelovanje. Kod doze 10 puta veće od onih preporučenih za kliničku uporabu, ona ne uzrokuje agonistički učinak. Flumazenil ne uzrokuje toksične reakcije kod životinja, iako učinak na ljudski fetus nije utvrđen.

Interakcija

Benzodiazepini reagiraju s različitim skupinama lijekova, koji se upotrebljavaju i za operaciju i za liječenje temeljnih i povezanih bolesti.

Povoljne kombinacije

Zajednička uporaba benzodiazepina i drugih lijekova za anesteziju je korisna u mnogim aspektima, njihova sinergija omogućuje vam da smanjite količinu svakog lijeka pojedinačno i time smanjite njihove nuspojave. Osim toga, moguće je značajne uštede skupih lijekova bez pogoršanja kvalitete anestezije.

Često, upotreba diazepama za premedikciju ne daje željeni učinak. Stoga je poželjno kombinirati s drugim lijekovima. Kakvoća premedikacije na mnoge načine određuje broj injiciranih indukcijskih sredstava, a time i vjerojatnost razvoja nuspojava.

Benzodiazepini smanjuju potrebu za opioidima, barbituratima, propofalom. Oni negiraju negativne učinke ketamina (psychomimetic), gama-hidroksimaslačnu kiselinu (GHB) i (etomidat mioklonus). Sve to služi kao osnova za racionalne kombinacije ovih lijekova za provođenje. U fazi održavanja anestezije, takve kombinacije daju veću stabilnost anestezije i također smanjuju vrijeme probudanja. Midazolam smanjuje nestabilne anestetike MAK (posebno halotana za 30%).

[60], [61]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pozornost

Sedativni-hipnotička djelovanje benzodiazepina je pojačana kombiniranu upotrebu lijekova koji uzrokuju živčani sustav (depresiju središnjeg vrstu hipnotici, sedativi, antikonvulzivi lijekove, antidepresivi). Narkotički analgetici i alkohol, osim toga, povećavaju respiratornu depresiju i cirkulaciju krvi (naglašenije smanjenje OPSS-a i krvnog tlaka).

Uklanjanje većine benzodiazepina i njihovih aktivnih metabolita proširiti neke inhibitore jetrenih enzima (eritromicin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Tako cimetidin ne mijenja midazolam metabolizam i druge pripravke navedenih grupa (npr ranitidin, nitrendipin) ciklosporina ili ne inhibiraju aktivnost izoenzime citokroma P450. Natrij valproat, midazolam istiskuje iz povezanosti s proteinima plazme i tako može poboljšati svoje učinke. Analeptike, psihostimulansi i rifampicin mogu smanjiti djelovanje diazepama, ubrzava metabolizam. Skopolamin povećava i izaziva halucinacije sedaciju u kombinaciji s lorazepama.

[62], [63], [64], [65]

Neželjene kombinacije

Diazepam se ne smije miješati u štrcaljki s drugim lijekovima (tvori talog). Iz istog razloga midazolam nije kompatibilan s alkalnim otopinama.

Mjere opreza

Unatoč širokoj granici sigurnosti benzodiazepina, potrebno je poduzeti određene mjere predostrožnosti u vezi sa sljedećim čimbenicima:

• dob. Osjetljivost starijih bolesnika na benzodiazepine, kao i za većinu drugih lijekova, veća je od onih kod mladih pacijenata. To je zbog veće osjetljivosti receptora u središnjem živčanom sustavu, povezanih s dobi promjene u farmakokinetici benzodiazepina (promjene proteinskog vezanja smanjuje protok krvi jetrenu, metabolizam i izlučivanje). Doze benzodiazepina za premedikciju i anesteziju stoga trebaju biti značajno smanjene. Promjene dobi imaju manje učinak na glukuronizaciju nego na oksidativni put metabolizma benzodiazepina. Stoga je u starijih osoba poželjno koristiti midazolam i lorazepam koji su izloženi u jetri do glukuronizacije, a ne diazepam, metabolizirani oksidacijom. U postavljanju premedicinata važno je uzeti u obzir da midazolam kod starijih osoba može brzo izazvati respiratornu depresiju;
• trajanje intervencije. Variranje trajanje djelovanja benzodiazepina uključuje diferenciran pristup vlastitom izboru u kratkim intervencijama (odlučiti za midazolama, posebno kada dijagnostičkih postupaka), a pogotovo duge operacije (bilo benzodiazepini), uključujući: s predloženom proširenom umjetnom ventilacijom (IVL);
• istodobne bolesti dišnog sustava. Dijabetesna depresija u propisivanju benzodiazepina kod bolesnika s KOPB je izraženija u stupnju i trajanju, osobito kada se kombiniraju s opioidima. Oprez se daje imenovanju benzodiazepina kao dijela premedicinacije u bolesnika s sindromom apneje u noći;
• istodobna bolest jetre. S obzirom na činjenicu da su benzodiazepini gotovo potpuno biološki u jetri, izražen disfunkcija mikrosomalne enzimskih sustava i smanjenje protoka krvi jetrena (npr ciroza) usporava metabolizam lijeka (oksidacije, ali ne i glukuronidacije). Osim toga, udio slobodne frakcije benzodiazepina u plazmi povećava volumen distribucije lijeka. T1 / 2 diazepam može se povećati 5 puta. Sedativni učinak benzodiazepina povećava se i produžuje. Također treba napomenuti da, ako jedan bolusa benzodiazepina ne prati značajne promjene u farmakokinetici, kada ponavljaju uprave ili kontinuirana infuzija farmakokinetičke te promjene mogu se klinički očitovati. Pacijenti koji zloupotrebljavaju alkohol i droge, mogu se razviti toleranciju na benzodiazepine i izgled paradoksalnih reakcija uzbuđenja. Naprotiv, kod osoba koje su opijene, učinak lijeka najvjerojatnije će se povećati;
• bolesti bubrega praćene hiperproteinurijom povećavaju slobodnu frakciju benzodiazepina i time mogu poboljšati njihov učinak. To je osnova za titiranje doze lijeka do željenog učinka. Kod zatajenja bubrega, produljena uporaba benzodiazepina općenito dovodi do kumulacije lijeka i njihovih aktivnih metabolita. Stoga, s porastom trajanja sedacije, treba smanjiti ukupnu primijenjenu dozu i promijeniti režim doziranja. Kod T1 / 2, volumen raspodjele i bubrežnog klirensa midazolama, bubrežno zatajivanje nije pogođeno;
• anestezija u porodu, utjecaj na fetus. Midazolam i flunitrazepam prodiru u posteljicu, au malim količinama nalaze se u majčinom mlijeku. Stoga se ne preporuča njihova uporaba u prvom tromjesečju trudnoće i uporaba u visokim dozama tijekom rada i tijekom dojenja;
• intrakranijalna patologija. Respiratorna depresija pod djelovanjem benzodiazepina s razvojem hiperkapnija dovodi do širenja moždanih krvnih žila i povećanje ICP, što nije pogodno za omogućavanje bolesnika s intrakranijski masovnim povredama pacijenata;
• anesteziju na izvanbolničkoj osnovi.

Kada se koriste benzodiazepini za anesteziju u klinici, treba pažljivo procijeniti kriterije za sigurno pražnjenje pa se bolesnicima treba savjetovati da ne voze vozilo.

[66], [67], [68],