Bulozna epidermoliza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Kongenitalna bulozna epidermoliza (sinonim nasljedni pemfigus) je heterogena skupina genetski određenih bolesti, među kojima postoje i dominantno i recesivno nasljeđeni oblici. Dakle, jednostavna bulozna epidermoliza nasljeđuje se autosomno dominantno, identificirane su mutacije u genima koji kodiraju ekspresiju keratina 5 (12q) i 14 (17q), moguć je autosomno recesivni tip prijenosa; distrofična varijanta Cockayne-Tourainea je autosomno dominantna, mutacija u genu za kolagen tipa VII, kromosom 3p21; recesivna distrofična bulozna epidermoliza nasljeđuje se autosomno recesivno, mutacija u genu za kolagen tipa VII, kromosom 3p; granična bulozna epidermoliza nasljeđuje se autosomno recesivno, pretpostavlja se mutacija u jednom od tri gena koji kodiraju komponente proteina laminin-5; Kongenitalna bulozna epidermoliza inversa nasljeđuje se augosomno recesivno.

Zajedničko za sve oblike bolesti je rani početak kliničkih manifestacija (od rođenja ili prvih dana života) u obliku mjehurića na mjestu najmanje mehaničke ozljede (pritisak i trenje) kože. Na temelju takvog kliničkog znaka kao što je prisutnost ili odsutnost ožiljaka na mjestima razgradnje mjehurića, kongenitalna bulozna epidermoliza dijeli se u dvije skupine: jednostavnu i distrofičnu, ili, prema prijedlogu R. Pearsona (1962.), na ožiljnu i neožiljnu buloznu epidermolizu.

Patomorfologija različitih skupina bolesti je slična. Postoje subepidermalni mjehuri, blaga upalna reakcija u dermisu. Subepidermalna lokacija mjehura može se otkriti samo u svježim (nekoliko sati) elementima ili u biopsijama kože dobivenim nakon trenja. Kod starijih elemenata, mjehuri se nalaze intraepidermalno zbog epidermalne regeneracije, pa je histološka dijagnoza teška. Pregled biopsija pod svjetlosnim mikroskopom s normalnim bojenjem daje samo približnu dijagnozu, indikaciju da je ova bolest bulozna epidermoliza. Korištenje histokemijskih metoda za bojenje bazalne membrane epiderme omogućuje nam da točnije odredimo lokalizaciju mjehura - iznad ili ispod bazalne membrane. Klinički, ova podjela odgovara jednostavnoj buloznoj epidermolizi sa suprabazalnom lokacijom mjehura i distrofičnoj - s njegovom subbazalnom lokalizacijom. Međutim, dijagnostičke pogreške nisu rijetke čak ni pri korištenju histokemijskih metoda. Dakle, u 8 slučajeva jednostavne bulozne epidermolize koje su opisali LH Buchbinder i sur. (1986.), histološka slika odgovarala je distrofičnoj buloznoj epidermolizi.

Tek uvođenje elektronskog mikroskopskog pregleda u praksu omogućilo je razjašnjenje mehanizma i mjesta nastanka mjehura, kao i detaljnije proučavanje morfoloških poremećaja u različitim oblicima bolesti. Prema podacima elektronskog mikroskopa, ova bolest se dijeli u tri skupine: epidermolitičku, ako se mjehuri formiraju na razini bazalnih epitelnih stanica; graničnu, ako se mjehuri nalaze na razini lamine lucidum bazalne membrane, i dermolitičku, ako se mjehuri formiraju između lamine dense bazalne membrane i dermisa. Uzimajući u obzir kliničku sliku i vrstu nasljeđivanja, u svakoj skupini se razlikuje još nekoliko oblika, što značajno proširuje klasifikaciju. Imunofluorescentne metode koje se koriste za dijagnostiku kongenitalne bulozne epidermolize temelje se na selektivnoj lokalizaciji strukturnih komponenti bazalne membrane - buloznog pemfigoidnog antigena (BPA) i laminina u lamina lucidum, kolagena tipa IV i KF-1 antigena u lamina densi, AF-1 i AF-2 u sidrenim fibrilima, LDA-1 antigena u lamina densi bazalne membrane i području ispod nje. Dakle, kod izravne imunofluorescentne reakcije u slučajevima jednostavne bulozne epidermolize, kada se cijepanje događa iznad bazalne membrane, svi antigeni nalaze se u podnožju mjehura, kod graničnih oblika cijepanje se događa u zoni lamina lucidum bazalne membrane, stoga je BPA lokaliziran u kapici mjehura, laminin - u njegovoj podnožju ili kapici, kolagen tipa IV i LDA-1 - u podnožju mjehura, a kod distrofičnog oblika bulozne epidermolize svi antigeni nalaze se u kapici mjehura. Od biokemijskih metoda za dijagnosticiranje bulozne epidermolize trenutno se koristi samo određivanje kolagenaze, budući da je utvrđeno da je njezina količina povećana u koži kod graničnih i recesivnih distrofičnih oblika, a nepromijenjena kod jednostavne i dominantne distrofične bulozne epidermolize.

Epidermolitička (intraepidermalna) skupina bulozne epidermolize uključuje najčešći oblik - jednostavnu buloznu epidermolizu Koebner, nasljeđenu autosomno dominantno. Mjehuri na koži pojavljuju se od rođenja ili u prvim danima života na najtraumatiziranijim područjima (ruke, stopala, koljena, laktovi), a zatim se šire na druga područja. Jednokomorni su i različitih veličina. Nakon otvaranja mjehura, zacjeljivanje se događa brzo i bez ožiljaka. Mjehuri se često pojavljuju pri povišenim vanjskim temperaturama, pa se pogoršanje javlja u proljeće i ljeto, često popraćeno hiperhidrozom. Sluznice su često uključene u proces. Poboljšanje se ponekad opaža tijekom puberteta. Opisana je kombinacija s palmarno-plantarnom keratodermom i njezin razvoj nakon rješavanja mjehura.

Elektronskim mikroskopom otkriva se citoliza bazalnih epitelnih stanica. Njihovi tonofilamenti u nekim slučajevima tvore nakupine u obliku kvržica, češće oko jezgre ili u blizini hemidesmosoma, što dovodi do zatajenja staničnog citoskeleta i citolize pri najmanjoj ozljedi. Krov nastalog mjehurića predstavljaju uništene bazalne epitelne stanice, a bazu ostaci njihove citoplazme. Istovremeno, hemidesmosomi, bazalna membrana, sidrene fibrile i kolagena vlakna ispod nje ostaju netaknuti. Defekt tonofilamenta nalikuje onome kod bulozne kongenitalne ihtioziformne eritroderme, ali se razlikuje po položaju promijenjenih epitelnih stanica. Histogeneza ovog oblika bulozne epidermolize nije dovoljno proučena.

Najblaži oblik jednostavne bulozne epidermolize je Weber-Cockayneov sindrom, nasljeđen autosomno dominantno. U ovom obliku, mjehuri se pojavljuju od rođenja ili u ranoj dobi, ali su lokalizirani na rukama i stopalima i pojavljuju se uglavnom u toploj sezoni, često u kombinaciji s raznim ektodermalnim displazijama: djelomičnim nedostatkom zuba, difuznom alopecijom, anomalijama nokatnih ploča.

Ispitujući ultrastrukturu kože u lezijama, E. Haneke i I. Anton-Lamprecht (1982.) otkrili su da se citoliza bazalnih epitelnih stanica događa bez promjena u tonofilamentima. Ljuskave epitelne stanice su velike, sadrže snopove tonofilamenata umjesto keratina, a njihova pojava je moguće povezana s oštećenjem bazalnih epitelnih stanica, koje ne umiru već se dalje razvijaju. Kod ponovljenih ozljeda, takve stanice podliježu citolizi.

Pretpostavlja se da je uzrok citolize genetski određena, temperaturno ovisna labilnost gel stanja citosola, kao i citolitički enzimi, iako lizosomi u epitelnim stanicama imaju normalnu strukturu.

Herpetiformna jednostavna bulozna epidermoliza Dowling-Meara, nasljeđuje se autosomno dominantno, karakterizira se teškim tijekom, pojavljuje se od rođenja ili od prvih dana života. Klinički se karakterizira razvojem grupiranih generaliziranih mjehura herpetiformnog tipa s izraženom upalnom reakcijom. Zacjeljivanje žarišta događa se od centra prema periferiji, pigmentacija i milije ostaju na njihovom mjestu. Često se javljaju lezije noktiju, sluznice usta i jednjaka, dentalne anomalije, palmarno-plantarne keratoze. Kod nekih pacijenata ponovljeno stvaranje mjehura dovodi do fleksijskih kontraktura.

Histološki pregled kože kod Dowling-Mearine jednostavne bulozne epidermolize herpetiformis otkriva veliki broj eozinofilnih granulocita u dermalnom infiltratu i šupljini mjehura, što ovu bolest čini sličnom herpetiformnom dermatitisu. Imunomorfološke i elektronsko-mikroskopske studije imaju odlučujuću važnost u dijagnostici. Elektronsko-mikroskopski podaci za ovaj oblik bulozne epidermolize malo se razlikuju od onih koji su već opisani za jednostavnu buloznu epidermolizu Koebner.

Opisani su slučajevi recesivnog nasljeđivanja jednostavne bulozne epidermolize. MAM Salih i sur. (1985.) nazivaju recesivnu jednostavnu buloznu epidermolizu letalnom zbog teškog tijeka, često s fatalnim ishodom. Klinička slika kod pacijenata koje su oni opisali malo se razlikuje od one kod jednostavne bulozne epidermolize Koebnera. Bolest je komplicirana anemijom; fatalni ishod vjerojatno nastaje zbog asfiksije odvojive sluznice iz zahvaćenih područja ždrijela i jednjaka te sepse. U slučaju koji su opisali KM Niemi i sur. (1988.), na mjestima osipa pojavili su se atrofični ožiljci, uočena je anodoncija, anonihija i mišićna distrofija. U svim slučajevima recesivnog nasljeđivanja jednostavne bulozne epidermolize, citoliza bazalnih epitelnih stanica otkrivena je elektronskom mikroskopijom.

U skupinu jednostavnih buloznih epidermoliza spada i bulozna epidermoliza Ogne, kod koje se, osim mjehurićastih osipa, primjećuju višestruka krvarenja i onihogrifoza, te bulozna epidermoliza s pjegavom pigmentacijom. Pigmentacija postoji od rođenja, u dobi od 2-3 godine pojavljuju se fokalna palmarno-plantarna keratoderma i bradavičasta keratoza na koži koljena, kod odraslih se rješavaju sve manifestacije keratoze, na mjestima kojih ostaje blaga elastoza i atrofija kože.

Osnova granične skupine kongenitalne bulozne epidermolize je najteži oblik - letalna generalizirana bulozna epidermoliza Herlitza, nasljeđena autosomno recesivnim načinom. Dijete se rađa s brojnim mjehurićima nastalim kao posljedica trenja tijekom prolaska kroz rodni kanal. Mogu se pojaviti i u prvim satima djetetova života. Omiljena lokalizacija lezija su vrhovi prstiju, trup, potkoljenice, stražnjica, sluznica usne šupljine, gdje se uočavaju brojne erozije. Crijeva su često zahvaćena. Vezikularni osip se brzo širi. Zacjeljivanje erozija na mjestu otvorenih mjehurića odvija se sporo, dok se ožiljci ne razvijaju, ali se pojavljuje površinska atrofija kože. Većina pacijenata umire u prvim mjesecima života. Najčešći uzrok smrti je akutna sepsa. Preživjeli imaju opsežne lezije kože, sluznice usne šupljine, probavnog trakta, granulacije oko usta, distrofične promjene na nokatnim pločama, uključujući oniholizu s periungualnim erozijama prekrivenim krastama, nakon čijeg zacjeljivanja se razvija anonihija. Primjećuju se promjene na zubima: povećanje njihove veličine, promjena boje, rani karijes, caklina je često odsutna na trajnim zubima. Letalna epidermoliza razlikuje se od distrofične bulozne epidermolize oštećenjem ruku samo u području terminalnih falangi, odsutnošću primarnog stvaranja ožiljaka (isključujući slučajeve sekundarne infekcije), ulcerativnim lezijama koje postoje od rođenja, srastanjem prstiju i stvaranjem sinehija te rijetkošću milija.

Za histološki pregled treba uzeti biopsiju ruba mjehura, ali se može koristiti i eksfolirana epiderma svježih mjehura, što je posebno važno pri provođenju morfološke studije kože novorođenčadi. U ovom slučaju, odvajanje epiderme od dermisa događa se na razini lamine lucidum bazalne membrane epiderme, smještene između bazalnih epitelnih stanica i guste ploče bazalne membrane. Na ovom mjestu su oštećeni sidrišni tonofilamenti. Hemidesmosomi na koje su pričvršćeni odsutni su u zoni mjehura. U drugim područjima primjećuje se njihova rijetkost i hipoplazija; pričvrsni diskovi u citoplazmi bazalnih epitelnih stanica su sačuvani, a gusti diskovi smješteni ekstracelularno su odsutni. Poklopac mjehura je nepromijenjen od staničnih membrana bazalnih epitelnih stanica, a dno je gusta ploča bazalne membrane epiderme. U dermisu se primjećuju edem i manje distrofične promjene u kolagenim vlaknima papilarnog sloja. Dezmosomska hipoplazija je univerzalni strukturni defekt koji se razvija ne samo u području stvaranja mjehura, već i u nepromijenjenoj koži, što omogućuje antenatalnu dijagnozu ove bolesti.

U skupini granične bulozne epidermolize razlikuju se i benigna generalizirana atrofična bulozna epidermoliza, lokalizirana atrofična, inverzna i progresivna bulozna epidermoliza, koje se od letalnog tipa razlikuju po prirodi tijeka i mjestu osipa. Kod svih tipova granične bulozne epidermolize histološke promjene su iste. Elektronskim mikroskopom utvrđeno je da su kod neletalnih oblika gusti diskovi hemidesmosoma djelomično očuvani, hemidesmosomi su rijetki.

Dermolitička skupina uključuje dominantne i recesivne varijante distrofične bulozne epidermolize.

Distrofična epidermoliza bullosa Cockayne-Touraine nasljeđuje se autosomno dominantno, mjehuri se pojavljuju od rođenja ili u ranom djetinjstvu, rijetko kasnije, lokalizirani su uglavnom na koži ekstremiteta i čela. Na mjestima mjehura razvijaju se atrofični ožiljci i milije. Pacijenti imaju lezije sluznice usne šupljine, jednjaka, ždrijela, grkljana, keratoze dlanova i tabana, folikularne keratoze, distrofije zuba, noktiju (do anokihije), prorjeđivanje kose, moguća je generalizirana hipertrihoza. Razlikuje se od recesivnog oblika po manje teškom oštećenju unutarnjih organa, očiju i uglavnom po odsutnosti grubih ožiljaka koji dovode do sakaćenja.

Distrofična bijela papuloidna bulozna epidermoliza Pasinija također se nasljeđuje autosomno dominantno, a karakterizira je prisutnost malih bijelih papula, gustih, boje slonovače, okruglih ili ovalnih, blago uzdignutih s blago valovitom površinom, naglašenog folikularnog uzorka, dobro ograničenih od okolnog tkiva. Papule su češće lokalizirane na trupu, u lumbalnoj regiji i na ramenima, neovisno o vezikularnim osipima, obično se pojavljuju u adolescenciji.

Patomorfologija. Kod distrofične bulozne epidermolize Cockayne-Touraine, mjehur se nalazi ispod epiderme, njegov pokrov je blago stanjuna epiderma s hiperkeratozom bez značajnijih promjena u Malpigijevom sloju. U dermisu u području mjehura uočavaju se mali perivaskularni infiltrati limfocitne prirode s primjesom histiocita i eozinofilnih granulocita. Karakteristična je odsutnost elastičnih vlakana u papilarnom i nekim područjima retikularnog sloja dermisa. Elektronskim mikroskopom se u području mjehura i u nepromijenjenoj koži u blizini mjehura kod oba oblika dominantne bulozne epidermolize otkriva rijetkost i promjene u strukturi sidrišnih fibrila, što se izražava u njihovom stanjivanju, skraćivanju i gubitku poprečne prugastoće (rudimentarni oblici). Kod Pasinijeve bijele papuloidne epidermolize slične promjene pronađene su na klinički zdravoj koži, na područjima gdje se mjehuri nikada nisu pojavili, a kod Cockayne-Touraineove distrofične bulozne epidermolize sidrene fibrile bile su normalne ili prorijeđene na tim područjima, njihov broj se nije razlikovao od norme ili je bio smanjen. Međutim, njihova odsutnost opisana je u jednom slučaju. U oba oblika fenomeni kolagenolize nisu otkriveni u dermisu.

Recesivni oblici distrofične bulozne epidermolize spadaju među najteže genodermatoze. Karakterizira ih opsežno stvaranje mjehura nakon čega slijedi pojava dubokih, slabo zacjeljujućih erozija i ožiljaka na njihovom mjestu.

Distrofična bulozna epidermoliza Hallopeau-Siemens je najteži oblik u ovoj skupini. Klinička slika se manifestira od rođenja, karakteriziraju je generalizirani osipi mjehurića, često s hemoragičnim sadržajem, koji se mogu nalaziti na bilo kojem dijelu kože, ali najčešće u području ruku i stopala, lakatnih i koljenskih zglobova. Mjehurići nastaju pri najmanjoj mehaničkoj ozljedi, a kada zacijele, stvaraju se milije i opsežni ožiljci. Cikatricijske promjene mogu se uočiti u ranom djetinjstvu na sluznicama probavnog i genitourinarnog trakta. U borbi protiv ožiljaka nastaju kontrakture, srastanje prstiju, sakaćenje terminalnih falangi s njihovom potpunom fiksacijom. Nakon njihove kirurške korekcije često se javljaju recidivi. Lezije oralne sluznice popraćene su razvojem mikrostome, skraćivanjem frenuluma jezika, srastanjem sluznice jezika i obraza. Lezije jednjaka komplicirane su strikturama i stenozama, što uzrokuje opstrukciju. Vrlo ozbiljna komplikacija je razvoj kancerogenih tumora na ožiljcima, ponekad multiplih. Također se opažaju koštane lezije (akroosteoliza, osteoporoza, distrofija kostiju ruku i stopala) i usporeni razvoj hrskavice. Često se opažaju zubne abnormalnosti, anonihija, ćelavost, očne lezije (keratitis, konjunktivitis, sinblefaron, ektropion), zaostajanje u rastu, anemija i infekcije kože.

Patomorfologija. Glavni morfološki znakovi recesivne distrofične epidermolize buloze su promjene u sidrenim fibrilima i kolagenim vlaknima gornjeg dermisa. Bazalna membrana ostaje netaknuta i tvori krov mjehura. Odsutnost sidrenih fibrila u leziji i u izvana nepromijenjenoj koži primijetili su RA Briggaman i CE Wheeler (1975.), njihovu rudimentarnost u nezahvaćenoj koži - I. Hashimoto i sur. (1976.). Kolagena vlakna u području mjehura imaju nejasne konture ili ih nema (kolagenoliza). Fokalno otapanje kolagena događa se tijekom stvaranja mjehura. Istodobno se povećava fagocitna aktivnost u dermisu, primjećuje se fagocitoza pojedinačnih kolagenih vlakana velikog promjera, koja su dio snopova među vlaknima normalnog promjera.

Histogeneza. Postoje dva gledišta o histogenezi promjena kod recesivne bulozne epidermolize: prema jednom od njih, proces se temelji na primarnom defektu sidrenih fibrila, a prema drugom - razvoj kolagenolize je primaran. Prvu pretpostavku podupire prisutnost patologije sidrenih fibrila u izvana nepromijenjenoj koži, gdje nema kolagenolize. Drugu podupiru podaci o pojavi žarišta kolagenolize s intaktnim sidrenim fibrilima u početnoj fazi stvaranja mjehura tijekom trenja, kao i podaci o njihovom očuvanju u eksplantatu kože kultiviranom s ekstraktom dermisa pacijenta s recesivnom buloznom epidermolizom. Pretpostavka R. Pearsona (1962.) o prisutnosti kolagenolize kod ovog oblika bulozne epidermolize potvrđena je detekcijom povećane aktivnosti kolagenaze, a zatim i podacima o prekomjernoj proizvodnji biokemijski i imunološki promijenjene kolagenaze od strane fibroblasta. Neki autori smatraju da je povećanje aktivnosti kolagenaze sekundarno. Treba napomenuti da je stvaranje mjehura kod recesivne bulozne epidermolize povezano ne samo s procesima kolagenolize, već i s djelovanjem drugih enzima. Dakle, sadržaj pacijentovog mjehura potiče stvaranje subepidermalnih mjehura u normalnoj koži zdrave osobe. Očito je da mjehur sadrži tvari koje dovode do odvajanja epiderme od dermisa. Aktivnost kolagenaze i neutralne proteaze povećana je u koži i tekućini mjehura. Stvaranje mjehura također potiče fibroblastični faktor koji luče modificirani fibroblasti.

Inverzni oblik recesivne distrofične bulozne epidermolize Hedde-Dyle je drugi najčešći. Mjehuri se počinju stvarati u dojenačkoj dobi. Za razliku od prethodnog oblika, pretežno su zahvaćeni nabori vrata, donjeg dijela trbuha i leđa, stvaraju se atrofični ožiljci, a stanje se poboljšava s godinama. Ožiljke od mjehura u usnoj šupljini dovode do ograničene pokretljivosti jezika, a u jednjaku - do striktura. Nema promjena na noktima na rukama (nokti na nogama su obično distrofični), oštećenja zuba, milija ili srastanja prstiju. Često se razvijaju erozije rožnice i rekurentni traumatski keratitis, što može biti jedina ili glavna manifestacija bolesti u ranom djetinjstvu. Oštećenje oka je manje teško nego kod distrofične bulozne epidermolize Hallopeau-Siemens. Inverzni oblik je po kliničkoj slici sličan graničnoj letalnoj buloznoj epidermolizi Herlitza, ali rezultati elektronskog mikroskopskog pregleda odgovaraju onima uočenim kod recesivne bulozne epidermolize Hallopeau-Siemens.

Uz navedene oblike, opisan je i manje teški generalizirani oblik, kod kojeg su kliničke manifestacije slične onima kod Hallopeau-Siemensovog oblika, ali su manje izražene, te lokalizirani oblik, kod kojeg je osip ograničen na područja najveće traume (šake, stopala, koljena i laktovi). Elektronskom mikroskopijom otkriveno je smanjenje broja sidrenih fibrila i promjena njihove strukture u lezijama, kao i na raznim mjestima nepromijenjene kože, što nalikuje elektronskoj mikroskopskoj slici kod distrofične bijeloj papuloidnoj bulozno-epidermolize Pasinija.

Dakle, svi oblici distrofične bulozne epidermolize su histogenetski povezani.

Stečena bulozna epidermoliza je autoimuna bolest kože i sluznica koju karakterizira stvaranje mjehura i povećava osjetljivost kože.

Stečena bulozna epidermoliza obično se razvija kod odraslih. Bulozne lezije pojavljuju se iznenada na zdravoj koži ili mogu biti uzrokovane manjom traumom. Lezije su bolne i dovode do ožiljaka. Dlanovi i tabani su često zahvaćeni, što dovodi do invaliditeta. Ponekad mogu biti zahvaćene sluznice očiju, usta ili genitalija, a zahvaćeni su i grkljan i jednjak. Za dijagnozu je potrebna biopsija kože. Lezije slabo reagiraju na glukokortikoide. Umjereni oblici bolesti mogu se liječiti kolhicinom, ali teži oblici zahtijevaju ciklosporin ili imunoglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]