Endotelna disfunkcija kod pacijenata s psorijazom i statini

Psorijaza je jedan od najvažnijih medicinskih i socijalnih problema moderne dermatologije. Značaj ove bolesti posljedica je njene visoke populacijske učestalosti (2-3%), sistemskih manifestacija, otpornosti na tradicionalnu terapiju i značajnog smanjenja kvalitete života pacijenata.

Psorijaza je kronična rekurentna dermatoza multifaktorijalne prirode, karakterizirana hiperproliferacijom i oštećenom diferencijacijom epidermalnih stanica, upalnom reakcijom u dermisu. Bolest karakterizira često oštećenje zglobova i moguće uključivanje drugih organa u patološki proces (srce i krvne žile, oči, crijeva, bubrezi). Pozornost posvećena ovoj bolesti posljedica je ne samo visokog udjela dermatoza među ostalim kožnim bolestima, već i porasta morbiditeta, češćih slučajeva teškog tijeka, zahvaćenosti mladih ljudi i ranog invaliditeta pacijenata.

Psorijaza se trenutno smatra imunološki posredovanom upalnom bolešću kože. Imunološki mehanizmi razvoja su Th-1 tipa, pri čemu stanični odgovor prati ekspresija interferona (IFN) γ, faktora tumorske nekroze (TNF) α, proizvodnja interleukina (IL) 1, 2, 6, 8, 17 itd.

Pacijenti s raznim imunološki posredovanim bolestima, uključujući psorijazu, imaju visok rizik od razvoja "sistemskih" komorbiditeta, poput kardiovaskularnih bolesti (KVB), pretilosti, dijabetesa, limfoma, multiple skleroze. Gotovo polovica pacijenata s psorijazom starijih od 65 godina ima 2-3 komorbiditeta. Kod psorijaze su istodobne kardiovaskularne bolesti češće nego u općoj populaciji (gotovo 39% pacijenata) - arterijska hipertenzija (1,5 puta češće), ishemijska bolest srca itd. Kod 14% mladih pacijenata s psorijazom bilježi se istodobna kardiovaskularna patologija u obliku različitih poremećaja ritma, manjih srčanih anomalija (prolaps mitralne valvule, abnormalno smještene akorde), arterijske hipertenzije.

Velika studija o prevalenciji KVB-a obuhvatila je 130 000 anamneza pacijenata s psorijazom. Kod teške psorijaze, arterijska hipertenzija utvrđena je u 20% (u kontrolnoj skupini - 11,9%), dijabetes melitus u 7,1% (u kontrolnoj skupini - 3,3%), pretilost u 20,7% (u kontrolnoj skupini - 13,2%), hiperlipidemija u 6% pacijenata (u kontrolnoj skupini - 3,3%). Kod psorijaze se primjećuje veći postotak pušača - 30,1 (u kontrolnoj skupini - 21,3%). Kod blaže dermatoze, razlike u usporedbi s kontrolom bile su manje izražene, ali su zadržale statističku značajnost. Slični podaci dobiveni su u analizi pacijenata s psorijazom u studiji EXPRESS-II s infliksimabom. Incidencija dijabetesa melitusa bila je 9,9%, arterijske hipertenzije - 21,1%, hiperlipidemije - 18,4%, što značajno premašuje pokazatelje u općoj populaciji. Identificirano je nekoliko mehanizama povišenog arterijskog tlaka kod psorijaze. Prvo, uočena je veća proizvodnja endotelina-1, snažnog vazokonstriktornog faktora, od strane keratinocita. Drugo, povećane razine oksidacije slobodnih radikala kod psorijaze dovode do oštećene endotelne funkcije i bioraspoloživosti NO.

Europski znanstvenici, na temelju retrospektivnih podataka, tvrde da je psorijaza neovisni faktor rizika za infarkt miokarda. Štoviše, najveći rizik od infarkta miokarda postoji kod mladih pacijenata s teškim manifestacijama psorijaze. Kod mladih osoba koje pate od psorijaze zabilježeno je 50%-tno povećanje rizika od smrti od kardiovaskularnih bolesti. Očekivano trajanje života takvih pacijenata kraće je nego kod zdravih osoba: za 3,5 godine za muškarce i za 4,4 godine za žene.

Psorijazu prati povećanje otkucaja srca i danju i noću prema Holterovom monitoringu, supraventrikularna aritmija. U teškim slučajevima psorijaze razvija se hiperkoagulacijsko stanje.

Trombociti se prianjaju na aktivirane endotelne stanice, luče brojne proinflamatorne citokine, stvarajući osnovu za rano stvaranje aterosklerotskog plaka u psorijazi.

Pretpostavlja se da je razvoj komorbiditeta najvjerojatnije utemeljen na zajedničkoj patogenezi pridruženih bolesti i ne ovisi o ekonomskim čimbenicima, pristupu medicinskoj skrbi itd. Upala igra ključnu ulogu u patogenezi mnogih kroničnih upalnih sistemskih bolesti, uključujući psorijazu, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, te u razvoju ateroskleroze. U suvremenoj doktrini psorijaze značajna patogenetska uloga pridaje se kroničnoj upali koja, uz imunopatološku patogenetsku "komponentu" (imunopatološku prirodu upale), dovodi do metaboličkih i vaskularnih poremećaja.

Prema kliničkim studijama, sama psorijaza može biti faktor rizika za aterosklerozu, što je u skladu s dobro poznatom idejom o ulozi kronične sistemske upale u razvoju bolesti. Kliničke i eksperimentalne studije pokazale su da ključnu ulogu u razvoju ateroskleroze i psorijaze uglavnom igraju isti citokini (IL-1, -6, TNF a, itd.). Razlog povezanosti psorijaze s aterosklerozom ostaje predmet znanstvene rasprave, ali u tim patološkim stanjima može doći do aktivacije generalizirane nespecifične upale i oštećenja endotela reaktivnim slobodnim radikalima, oksidiranim lipoproteinima niske gustoće (LDL), visokim hidrostatskim tlakom, hiperglikemijom itd. Disfunkcija endotela jedan je od univerzalnih mehanizama patogeneze mnogih bolesti, što dovodi do ubrzanog razvoja angiopatija, ateroskleroze itd.

U literaturi postoji malo informacija o funkcionalnom stanju vaskularnog endotela kod psorijaze. Kod muških pacijenata s psorijazom utvrđeno je povećanje aktivnosti von Willebrandovog faktora, endotelina I, posebno kod raširenog procesa i u kombinaciji s metaboličkim sindromom. Disfunkcija endotela kod pacijenata s psorijazom i arterijskom hipertenzijom vjerojatno je posljedica kršenja aktivnosti oksidativnog metabolizma L-arginina i očituje se smanjenjem bioraspoloživosti NO i visokom razinom njegove inaktivacije, stanjem oksidativnog stresa i kršenjem antioksidativnog stanja. Kod pacijenata s psorijazom, prema ultrazvuku, endotelna funkcija je oštećena, sloj intima-medije je zadebljan u usporedbi sa zdravim osobama, što nam omogućuje da psorijazu smatramo neovisnim faktorom subkliničke ateroskleroze.

Oštećenje endotela može biti posljedica različitih čimbenika, uključujući povišeni homocistein, LDL, inzulinsku rezistenciju itd., a njihova razina korelira s endotelnom disfunkcijom. Akumulirani klinički i statistički podaci iz studija potvrđuju činjenice o poremećajima metabolizma lipida kod psorijaze, karakterističnim za aterosklerotski proces. Dislipidemija tipa IIb, koja je bila kombinirana s teškom psorijazom, otkrivena je kod 72,3% pacijenata s psorijazom, a s KVB-om kod 60% pacijenata. Aterogeni serumski profil uočen je kod muških pacijenata s psorijazom s istodobnom arterijskom hipertenzijom. Ponavljano oštećenje endotela (mehanički pritisak na stijenke krvnih žila kod arterijske hipertenzije itd.) i povećani fokalni priljev lipoproteina u plazmi glavni su mehanizmi aterogeneze.

Pokazali smo prisutnost endotelne disfunkcije u bolesnika s običnom psorijazom na temelju proučavanja sadržaja u krvnom serumu nekih čimbenika koji oštećuju endotel i tvari kojima endotel regulira rast krvnih žila. Jedan od mnogih biokemijskih markera usmjerenih na identifikaciju endotelne disfunkcije je C-reaktivni protein (CRP). U bolesnika s psorijazom utvrđen je značajan porast sadržaja faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) u krvi. U 83,9% bolesnika razina VEGF-a premašila je 200 pg/ml (više od 3 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom). Stupanj promjene ovog pokazatelja ovisio je o stadiju i prevalenciji dermatoze, prisutnosti istodobne (kardiovaskularne) patologije i poremećajima metabolizma lipida. Značajan porast sadržaja CRP zabilježen je u bolesnika s običnom psorijazom. Pronađena je izravna korelacija između razine CRP-a i PASI indeksa. Proučavanje parametara lipidnog spektra krvnog seruma omogućilo nam je utvrđivanje poremećaja metabolizma lipida u 68% pacijenata, pouzdane razlike u TC, LDL-C, VLDL-C i TG u pacijenata mlađih i starijih od 45 godina u usporedbi sa zdravim osobama (p < 0,05). Hiperkolesterolemija je otkrivena u 30,8% pacijenata mlađih od 45 godina i 75,0% pacijenata starijih od 45 godina. U 68% pacijenata razina LDL-C bila je viša od normalne, a hipertrigliceridemija je otkrivena u većini ispitanika. Sadržaj HDL-C bio je niži nego u zdravih osoba u 56% slučajeva, češće u pacijenata starijih od 45 godina.

Izbor liječenja za pacijenta s psorijazom obično je određen težinom bolesti. Prema nekim procjenama, lokalno liječenje je učinkovito kod 60-75% pacijenata, ali u slučaju raširene psorijaze potrebna je dodatna primjena fototerapije, sistemskog liječenja ili kombinacije oboje. Sve sistemske metode liječenja psorijaze namijenjene su kratkim tretmanima zbog značajnog raspona klinički značajnih nuspojava korištenih lijekova. Sistemska terapija ne omogućuje dugotrajnu kontrolu tijeka bolesti; pacijenti s teškim oblicima psorijaze često su razočarani niskom učinkovitošću liječenja. Potrebno je napomenuti učinak sistemske terapije (citostatika) psorijaze na stanje vaskularnog endotela i, shodno tome, povećan rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija. Dakle, liječenje metotreksatom, uz hepatotoksično djelovanje, prati značajno povećanje razine homocisteina, jednog od markera rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Nepovoljne promjene u metabolizmu lipida također su karakteristične za terapiju acitretinom. Ciklosporin ima nefrotoksični učinak, uzrokuje metaboličke poremećaje u obliku hipertrigliceridemije i hiperkolesterolemije. Posljednjih godina sve se više pozornosti posvećuje primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze - statina kod različitih kroničnih upalnih bolesti. Kod pacijenata s reumatoidnim artritisom utvrđena je povoljna povezanost između upotrebe statina (simvastatin, atorvastatin), aktivnosti bolesti i razine upalnih markera - CRP, IL-6 itd. Postoji mišljenje da statini, koji su sredstva za snižavanje lipida, imaju i niz dodatnih nelipidnih, pleiotropnih učinaka te se mogu koristiti kod pacijenata s kroničnim upalnim bolestima kože (ograničena skleroderma, kronični eritematozni lupus). Organoprotektivni učinci statina - poboljšana endotelna funkcija, smanjena razina upalnih markera, uništavanje tkiva - razvijaju se mnogo brže od smanjenja sadržaja TC u krvi. Kod pacijenata s kroničnim upalnim bolestima kože, jedno od najvažnijih u provedbi mehanizama djelovanja statina su njihova imunomodulatorna svojstva. Statini imaju sposobnost smanjenja ekspresije i djelovanja različitih molekula na površini leukocita, sposobni su blokirati transendotelnu migraciju i kemotaksiju neutrofila, lučenje nekih proinflamatornih citokina, poput TNF a, INF y.

Godine 2007. predstavljeni su rezultati prve studije o simvastatinu kod pacijenata s psorijazom. Terapija simvastatinom kod 7 pacijenata tijekom 8 tjedana rezultirala je pouzdanim smanjenjem PASI indeksa za 47,3%, kao i poboljšanjem kvalitete života prema DLQJ ljestvici. Liječenje 48 pacijenata s raširenom psorijazom i arterijskom hipertenzijom atorvastatinom u kombinaciji sa standardnom terapijom značajno je smanjilo sadržaj TC, TG i LDL te PASI indeks do kraja 1. mjeseca liječenja. Do 6. mjeseca terapije zabilježeno je daljnje povećanje kliničkog učinka.

Rosuvastatin je statin najnovije generacije, potpuno sintetski inhibitor HMG-CoA reduktaze. Lijek ima najduži poluživot među svim statinima i jedini je statin koji se minimalno metabolizira putem citokroma P450 sustava, te je stoga vjerojatnost njegove interakcije s mnogim lijekovima niska. Ovo svojstvo rosuvastatina olakšava njegovu primjenu kao dijela kompleksne terapije za pacijente. Molekule rosuvastatina su hidrofilnije od molekula većine drugih statina, visoko selektivne za membrane hepatocita i imaju izraženiji inhibitorni učinak na sintezu LDL-C od drugih statina. Jedna od glavnih značajki rosuvastatina je njegova učinkovitost snižavanja lipida već pri početnoj dozi (10 mg dnevno), koja se povećava s povećanjem doze do maksimuma. Također je utvrđeno da lijek može pouzdano povećati razinu HDL-C, koji je neovisni marker kardiovaskularnog rizika, te je u tom učinku superiorniji od atorvastatina. Snažan protuupalni potencijal rosuvastatina može se objasniti njegovom sposobnošću ulaska u sistemsku cirkulaciju u vrlo visokim koncentracijama, dok drugi statini „djeluju“ samo u jetri.

Iskustvo primjene rosuvastatina (u dozi od 10 mg) u kombiniranoj terapiji 24 pacijenta s običnom psorijazom u dobi od 47-65 godina ukazuje ne samo na hipolipidemijski, već i na protuupalni učinak lijeka do kraja 4. tjedna. Tijekom terapije rosuvastatinom postignuto je pouzdano smanjenje razina VEGF-a (za 36,2%) i CRP-a (za 54,4%), TC-a (za 25,3%), TG-a (za 32,6%), LDL-C-a (za 36,4%) u odnosu na vrijednosti prije liječenja. Zabilježeno je pouzdano smanjenje vrijednosti PASI indeksa (s 19,3±2,3 na 11,4±1,1 bod).

Treba napomenuti da tijekom uzimanja rosuvastatina nisu otkrivene nuspojave, kao ni promjene u razini jetrenih transaminaza, bilirubina i glukoze u krvi.

Dakle, terapija rosuvastatinom rezultirala je ne samo smanjenjem aterogenih lipidnih frakcija i faktora upale, već i smanjenjem razine faktora rasta vaskularnog endotela. Odsutnost korelacije između CRP i VEGF-a sugerira da je smanjenje VEGF-a izravan učinak lijeka, a ne učinak posredovan utjecajem na lipide u krvi i faktore upale. Sada je dokazano da su učinci statina višestruki - pozitivno utječu na lipidni spektar, rast tumora, inhibirajući razvoj tog procesa, te imaju povoljan pleiotropni učinak (uključujući poboljšanu endotelnu funkciju, povećanu bioaktivnost dušikovog oksida i moguće stabilizaciju psorijatičnog i aterosklerotskog plaka zbog inhibicije angiogeneze u njima). S obzirom na gore opisane učinke statina, kao i sigurnost njihove upotrebe, mogućnost oralne primjene i relativno nisku cijenu, čini se prikladnim koristiti ih kod psorijaze.

EI Sarian. Endotelna disfunkcija u bolesnika s psorijazom i statinima // Međunarodni medicinski časopis - br. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]