Genetski i metabolički aspekti patogeneze osteoartritisa

Uloga mehaničkih čimbenika u patogenezi osteoartritisa je neosporna, ali postoje uvjerljivi dokazi da se neki oblici osteoartritisa nasljeđuju prema Mendelovim zakonima. Nasljedne osteoartropatije mogu se podijeliti na:

• primarni generalizirani osteoartritis (PGAO),
• artropatije povezane s kristalima,
• preuranjeni osteoartritis zbog nasljedne osteohondrodisplazije.

Godine 1803. W. Heberden je opisao "blago guste čvorove, veličine malog graška" na dorzalnoj površini distalnih interfalangealnih zglobova ruku. Ovaj simptom, prema autoru, razlikuje osteoartritis od drugih bolesti zglobova, uključujući giht. J. Hayagarth (1805.) proširio je klinički opis Heberdenovih čvorova, ističući njihovu čestu povezanost s artrozom drugih lokalizacija. Kasnije je Bouchard opisao slične čvorove na dorzalnoj površini proksimalnih interfalangealnih zglobova ruku. Koristeći termin "Heberdenovi i Bouchardovi čvorovi", W. Osier je razlikovao "hipertrofični artritis" i "deformirajući artritis" (1909.). Godine 1953. RM Stecher i H. Hersh otkrili su prevalenciju Heberdenovih čvorova među članovima obitelji i zaključili da se nasljeđuju autosomno dominantno. Naknadne studije nakon otkrića RM Stechera i H. Hersha otkrile su povezanost Heberdenovih i Bouchardovih čvorova s degenerativnim lezijama drugih zglobova. Na temelju podataka kliničkog pregleda i HLA tipizacije, JS Lawrence (1977.), JS Lawrence i sur. (1983.) sugerirali su prisutnost poligenskog nasljeđivanja, a ne defekt jednog gena.

Fenotipski spektar nasljednog osteoartritisa uvelike varira od blagih oblika koji postaju klinički očiti tek u kasnoj odrasloj dobi do vrlo teških oblika koji se manifestiraju u djetinjstvu. Tradicionalno, svi ovi oblici klasificirani su kao sekundarni osteoartritis. Sada je poznato da su neki od ovih fenotipova uzrokovani mutacijama u genima koji kodiraju makromolekule izvanceličnog matičnog tkiva zglobne hrskavice, što narušava integritet hrskavične matrice i regulaciju proliferacije hondrocita i ekspresije gena. Ove nasljedne bolesti predstavljaju zasebnu podskupinu osteoartritisa koja se razlikuje od sekundarnog osteoartritisa.

Razlike između nasljednog i sekundarnog osteoartritisa (prema Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

	Nasljedni osteoartritis	Sekundarni osteoartritis
Etiologija	Mutacija gena eksprimiranih u zglobnoj hrskavici	Razne nasljedne i stečene bolesti
Patogeneza	Oštećenje strukturnih ili funkcionalnih komponenti zglobne hrskavice	Sekundarne manifestacije bolesti, koje ne zahvaćaju uvijek samo zglobnu hrskavicu
Liječenje	Genska terapija bi mogla ispraviti genski defekt	Liječenje osnovne bolesti

Hondrodisplazija/osteohondrodisplazija je skupina klinički heterogenih bolesti karakteriziranih abnormalnostima u rastu i razvoju zglobne hrskavice i ploče rasta. Neki CD/OCD dovode do ranog razvoja osteoartritisa, klinički karakteriziranog teškim tijekom. Među njima se mogu razlikovati sljedeće bolesti:

• spondiloepifizna displazija (SED),
• Sticklerov sindrom,
• Knista displazija,
• multipla epifizna displazija (MED),
• metafizna hondrodisplazija (MCD),
• neke oto-spondilo-meta-epifizne displazije (OSMED).

Nasljedne displazije karakterizirane osteoartritisom s ranim početkom (prema Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

Bolest	Mjesto	Vrsta nasljeđivanja	Mutirani gen	Vrsta mutacije
Rani osteoartritis s kasnim početkom SED-a (OAR)*	12q13.1-q13.2	PAKAO	KOL 2 A,	Supstitucija, umetanje, brisanje baza
Sticklerov sindrom (STL1)	12q13.1-q13.2	PAKAO	COL2A1	Zamjena baze, umetanje
Sticklerov sindrom (STL2)	6p21.3	PAKAO	KOLA	Umetanje, brisanje
Sticklerov sindrom	1p21	PAKAO	KOLA	Zamjena baze
Wagnerov sindrom	12q13.1-q13.2	PAKAO	COUA,	Zamjena baze
OSMED	6p21.3	Proširena stvarnost	KOLA	Zamjena baze
Marshallov sindrom	1p21	PAKAO	KOLA	Umetnuti
Knista displazija	12q13.1-q13.2	PAKAO	KOLA	Umetanje, brisanje
M3fl(EDM1)	19p13.1	PAKAO	KOMP	Zamjena baze
SREDNJI (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	PAKAO	KOLA	Umetnuti
MCDS	6q21-q22.3	PAKAO	KOLA	Zamjena, brisanje baze
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	PAKAO	PTHR,	Zamjena baze

*Simboli lokusa navedeni su u zagradama; AD - autosomno dominantni; AR - autosomno recesivni.

Spondiloepifizna displazija

Spondiloepifizne displazije (SED) uključuju heterogenu skupinu bolesti s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja, karakterizirane abnormalnim razvojem aksijalnog kostura i teškim promjenama u epifizama dugih cjevastih kostiju, što često uzrokuje patuljasti rast. SED često ima težak klinički tijek, praćen skraćivanjem tijela i, u manjoj mjeri, udova.

Kod oblika EDS-a koji se manifestiraju u kasnijoj dobi, fenotip je često malo promijenjen i klinički se ne mora manifestirati sve do adolescencije, kada se razvija teška osteoartroza. Deformacija lumbalne kralježnice može se manifestirati kao sužavanje intervertebralnih diskova, platispondilija i blaga kifoskolioza. Također se otkrivaju anomalije epifiza u perifernim zglobovima i rane degenerativne promjene u njima. Najkonstantniji znak oštećenja perifernih zglobova je spljoštenost zglobnih površina gležnja i koljena, kao i spljoštenost interkondilarne brazde femura. Anomalije glave i vrata femura često se otkrivaju s razvojem osteoartroze zgloba kuka, a manifestiraju se u adolescenciji.

Budući da je kolagen tipa II glavna komponenta ECM-a hijalinske hrskavice, sugerirano je da je gen koji ga kodira, COL1A, uzrok EDS-a. Prvi opis genetske veze između fenotipa ranog osteoartritisa povezanog s kasnim početkom EDS-a i gena prokolagena tipa II, COL ₂ A, datira iz 1989. i 1990. godine. Prvo izvješće o mutaciji COL ₂ A kod rođaka s ranim osteoartritisom povezanim s kasnim početkom EDS-a uključivalo je supstituciju baze Arg519>Cys. Do danas su identificirane još četiri obitelji sa sličnim mutacijama. Kod članova druge obitelji s ranim OA i blagim EDS-om pronađena je supstitucija baze Arg75>Cys, iako fenotip EDS-a kod članova ove obitelji nije sličan fenotipu obitelji sa supstitucijom arginina u cistein na položaju 519. Druge mutacije COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser također su pronađene kod članova obitelji s EDS-om. J. Spranger i suradnici (1994.) koristili su termin "kolagenopatija tipa 11" za opis nasljednih bolesti hrskavičnog tkiva s primarnom mutacijom u genu prokolagena tipa II COL1A.

Klasični oblik Sticklerovog sindroma

Prvi put ga je 1965. godine opisao GB Stickler i kolege, nazvavši ga nasljednom artro-oftalmopatijom. Sindrom koji je opisao GB Stickler karakteriziralo je oštećenje vida i teška degenerativna bolest zglobova, koja se obično razvija u trećem ili četvrtom desetljeću života. Riječ je o autosomno dominantnom poremećaju s incidencijom od približno 1 na 10 000 živorođene djece. Klinička slika uključuje miopiju, progresivnu gluhoću, rascjep nepca, hipoplaziju mandibule (Pierre-Robinova anomalija) i hipoplaziju epifiza. U neonatalnom razdoblju, rendgenske snimke pacijenata sa Sticklerovim sindromom otkrivaju povećane epifize, prvenstveno proksimalni femur i distalnu tibiju. Tijekom rasta razvija se epifizna displazija, koja se manifestira nepravilnom osifikacijom epifiza i posljedičnim degenerativnim promjenama.

Budući da se COL ₂ A eksprimira u zglobnoj hrskavici i staklastom tijelu očne jabučice, pojava Sticklerovog sindroma povezana je s patologijom ovog gena. Međutim, ispitivanje nekoliko obitelji sa Sticklerovim sindromom pokazalo je da nemaju sve obitelji bolest povezanu s COL ₂ A. Ovaj oblik bolesti naziva se Sticklerov sindrom tipa I (simbol lokusa STL1).

Spektar kliničkih manifestacija Sticklerovog sindroma uvelike varira, a do danas je identificirano nekoliko fenotipova. Među njima je Wagnerov sindrom, koji je karakteriziran pretežno oštećenjem očne jabučice; OA kod Wagnerovog sindroma praktički se nikada ne razvija, iako je kod pacijenata identificirana mutacija gena COL ₂ A (supstitucija baza Gly67>Asp). Ostaje nejasno zašto takva mutacija COL-a ugrožava samo funkciju staklastog tijela, a ne utječe na hijalinsku hrskavicu.

Drugi oblik Sticklerovog sindroma je takozvana nizozemska varijanta; karakteriziraju je sve klasične manifestacije sindroma osim oštećenja vida. HG Brunner i sur. (1994.) pokazali su da je nizozemski fenotip Sticklerovog sindroma povezan s mutacijom u genu COL,,A2: dominantna mutacija je delecija od 54 baznog para nakon čega slijedi delecija eksona. M. Sirko-Osadsa i sur. (1998.) izvijestili su o drugoj obitelji, nepovezanoj s onom koju su opisali prethodni autori, sa sličnim fenotipom i mutacijom u _genu COL,,A2 ₍ delecija od 27 baznih parova), što potvrđuje podatke HG Brunnera i sur. (1994.). Ova varijanta naziva se Sticklerov sindrom tipa II (simbol lokusa STL1).

Nedavno je identificiran treći lokus Sticklerovog sindroma kod članova obitelji s patologijom staklastog tijela i mrežnice koji se fenotipski značajno razlikuju od promjena uočenih u "klasičnoj" varijanti sindroma. Mutacija u genu COL2A| (bazna supstitucija Gly97>Val) pronađena je kod članova ove obitelji. Naravno, potrebni su novi opisi slučajeva ovog feno- i genotipa Sticklerovog sindroma kako bi se potvrdili nalazi AJ Richardsa i suradnika.

Nozološka povezanost između Marshallovog sindroma i klasične verzije Sticklerovog sindroma raspravlja se već dugo. Sada se Marshallov sindrom klasificira kao zaseban fenotip uglavnom zbog izraženije deformacije facijalnog kostura, iako je oštećenje perifernih zglobova slično onome kod Sticklerovog sindroma tipa I. Kod Marshallovog sindroma, osteoartritis koljenskih zglobova i lumbosakralne kralježnice počinje nakon 30 godina. Uzrok sindroma je mutacija u genu kolagena tipa IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Ovaj fenotip opisan je u nizozemskoj obitelji u kojoj su se degenerativne promjene u zglobovima koje nalikuju osteoartrozi pojavile u adolescenciji i zahvatile su uglavnom zglobove kuka, koljena, lakta i ramena; pronađene su i neobične crte lica, povećana lumbalna lordoza, povećani interfalangealni zglobovi i gubitak sluha, ali nisu otkrivene vizualne anomalije (Vikkula M. i sur., 1995.). Istraživači su pronašli mutaciju u genu koji kodira _α2 -lanac kolagena tipa II COL,, _A2.

Knista displazija

Karakterizira ga skraćivanje trupa i udova, spljoštenost lica i nosa, egzoftalmus i teške abnormalnosti zglobova. Kod pacijenata s Kniestovim sindromom, zglobovi, obično veliki od rođenja, nastavljaju se povećavati u djetinjstvu i ranoj adolescenciji. Također često imaju kratkovidnost, gubitak sluha, rascjep nepca i krivulju stopala; većina pacijenata rano razvija teške degenerativne promjene, posebno izražene u zglobovima koljena i kuka. Spinalne rendgenske snimke otkrivaju spljoštenost i značajno izduženje kralježaka i platispondilije. Duge cjevaste kosti deformirane su poput bučice, a okoštavanje epifiza je sporo. U zglobovima ruku epifize su spljoštene, a zglobni prostori suženi. Zglobna hrskavica je mekana, njezina elastičnost je smanjena; histološki se u njoj nalaze velike ciste (simptom "švicarskog sira"). Kniestov sindrom uzrokovan je mutacijom u genu prokolagena tipa II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Višestruka epifizna displazija (MED)

Heterogena skupina bolesti karakterizirana abnormalnim razvojem ploča rasta dugih cjevastih kostiju, kao i ranom (manifestirajućom u djetinjstvu) teškom osteoartrozom koja zahvaća i aksijalne i periferne zglobove (najčešće zglobove koljena, kuka, ramena i šake). Klinički se MED manifestira kao bol i ukočenost u zglobovima, promjene u hodu. Pacijenti s MED-om također imaju minimalne promjene u kralježnici (različiti stupnjevi spljoštenosti kralježaka), ponekad je kralježnica netaknuta. Karakterističan je i nizak rast pacijenata, iako se patuljasti rast rijetko razvija. Vidni organ nije zahvaćen. MED uključuje nekoliko varijanti, na primjer, Fairbanksov i Ribbingov fenotip.

MED-ovi se nasljeđuju autosomno dominantno s različitim stupnjevima penetracije. Budući da je obilježje MED-ova anomalija epifizne ploče rasta, sugerirano je da su ove displazije uzrokovane defektom u genima koji kodiraju makromolekule hrskavice ploče rasta. Pokazalo se da su najmanje tri lokusa povezana s fenotipom MED-a. Studije EJ Weavera i sur. (1993.), JT Hechta i sur. (1992.) isključile su gene kolagena tipova II i VI, središnji protein proteoglikana i vezivni protein hrskavice s popisa "krivaca" za MED-ove. JT Hecht i sur. (1993.), R. Oehelmann i sur. (1994.) pronašli su vezu između MED-a, kao i klinički povezanog sindroma pseudoahondroplazije, i pericentromerne regije kromosoma 19. Naknadne studije identificirale su mutaciju u genu koji kodira protein oligomerne matrice hrskavice (OMMP) kod tri pacijenta s MED-om (simbol lokusa EDM1). Budući da su se sve tri mutacije dogodile u genskoj regiji koja kodira domenu OMMP-a koja veže kalcij, vjerojatno je da je funkcija vezanja kalcija ovog proteina bitna za normalan razvoj hrskavice ploče rasta.

MD Briggs i sur. (1994.) izvijestili su o nizozemskoj obitelji s MED fenotipom povezanim s regijom kromosoma 1 koja sadrži jedan od gena kolagena tipa IX, COL1A1 (simbol _{lokusa EDM 2). Značajno je da je pronađena mutacija bila prvi dokaz uloge kolagena tipa IX, lokaliziranog na površini fibrila kolagena II, u održavanju integriteta hijaline hrskavice. M. Deere i sur. (1995.) pokazali su da Fairbanksov fenotip nije genetski povezan ni s lokusom EDM ni s lokusom EDM2}, što potvrđuje heterogenost MED-a.

Metafizna hondrodisplazija (MCD)

Heterogena (opisano je više od 150 tipova) skupina nasljednih bolesti hijalinske hrskavice, koje se klinički manifestiraju kao rana osteoartroza. MHD-ovi su karakterizirani promjenama u metafizama kostiju. Klinički se manifestiraju kao nizak rast, skraćeni udovi, iskrivljene potkoljenice i "patčji" hod. Pacijenti s MHD-om također pokazuju znakove oštećenja drugih sustava (na primjer, imunološkog i probavnog sustava). Opaža se dezorganizacija hrskavice ploče rasta, koja se histološki manifestira kao nakupine proliferiranih i hipertrofiranih hondrocita okruženih zadebljanim septama i dezorganiziranom matricom, kao i prodiranje nekalcificirane hrskavice u subhondralnu kost.

Jansenov, Schmidov i McKusickov sindrom su najproučeniji MHD-ovi. Slični su po značajkama skeletnih anomalija, ali se razlikuju po težini (Jansenov sindrom-McKusickov sindrom-Schmidov sindrom). Najčešći je Schmidov sindrom (simbol MCDS lokusa), koji se nasljeđuje autosomno dominantno. Radiološki se sindrom manifestira coxa varom, skraćivanjem i zakrivljenošću tubularnih kostiju, deformacijom metafiza u obliku čašice (izraženije u proksimalnom nego u distalnom dijelu femura). Najizraženije promjene uočavaju se u pločama rasta dugih tubularnih kostiju.

Kod pacijenata sa Schmidovim sindromom opisano je najmanje 17 različitih tipova mutacija gena kolagena X. Kolagen X se eksprimira u hipertrofiranim hondrocitima ploča rasta i može biti uključen u procese osifikacije. Stoga je mutacija u genu kolagena X COb2A1 najvjerojatniji uzrok Schmidovog sindroma.

Djeca s Jansenovim sindromom imaju hiperkalcemiju, povišene razine fosfata u urinu te smanjene razine paratireoidnog hormona (PTH) i peptida povezanih s PT. Anomalija potonjeg vjerojatno je odgovorna za razvoj Jansenovog sindroma. Godine 1994., AS Karaplis i suradnici objavili su rezultate originalne studije. Nakon poremećaja gena koji kodira peptid povezan s PT u mišjim embrionalnim matičnim stanicama, miševi s nedostatkom ovog alela uginuli su odmah nakon rođenja. Utvrđena je anomalija u razvoju subhondralne kosti, oštećen rast hrskavice i smanjena proliferacija hondrocita. Godine 1995., E. Schipani i suradnici izvijestili su o heterozigotnoj mutaciji u genu PTH receptora kod pacijenta s Jansenovim sindromom. Mutacija se sastojala od zamjene baze Gys223>Arg, što je dovelo do akumulacije cAMP-a; To znači da aminokiselina histidin na položaju 223 igra ključnu ulogu u prijenosu signala. Kasnije su E. Schipani i suradnici... (1996.) izvijestili su o još tri pacijenta s Jansenovim sindromom, od kojih su dva imala sličnu mutaciju, a treći je imao TrА10>Рrо supstituciju.

Primarni generalizirani osteoartritis

Najčešći nasljedni oblik osteoartritisa je primarni generalizirani osteoartritis (PGOA), koji su kao zasebnu nozologiju prvi put opisali JH Kellgren i R. Moore 1952. godine. Klinički, primarni generalizirani osteoartritis karakterizira pojava Bouchardovih i Heberdenovih čvorova, poliartikularnih lezija. Primarni generalizirani osteoartritis karakterizira rani početak manifestacije osteoartritisa i njegovo brzo napredovanje. Radiološki, primarni generalizirani osteoartritis se ne razlikuje od nenasljednog osteoartritisa. Unatoč činjenici da se pitanje etiopatogeneze primarno generaliziranog osteoartritisa još uvijek raspravlja, studije pokazuju važnu ulogu nasljedne predispozicije u nastanku i progresiji primarnog generaliziranog osteoartritisa.

Tako su JH Kellgren i sur. (1963.) pronašli Boucharay-Heberdenove čvorove u 36% muških i 49% ženskih rođaka, dok su u općoj populaciji te brojke bile 17 odnosno 26%. Kod osoba s primarnim generaliziranim osteoartritisom češće se otkrivaju HLA A1B8 haplotip i MZ izoforma a1-antitripsina. U klasičnoj studiji koja je uključivala blizance, TD Spector i sur. (1996.) proveli su radiografiju zglobova koljena i zglobova šake kod 130 monozigotnih i 120 dvojajčanih ženskih blizanki zbog promjena karakterističnih za osteoartritis. Pokazalo se da je podudarnost radiografskih znakova osteoartritisa svih lokalizacija bila 2 puta veća kod monozigotnih blizanaca u usporedbi s dvojajčanim blizancima, a doprinos genetskih čimbenika kretao se od 40 do 70%. Studija nodularnog osteoartritisa koju su proveli GD Wright i sur. (1997.) pokazali su rani početak bolesti, visoku težinu i negativnu korelaciju između dobi početka bolesti kod pacijenata i dobi začeća njihovih roditelja.

Među artropatijama povezanim s kristalima, taloženje kristala mokraćne kiseline i kristala koji sadrže kalcij u zglobnoj šupljini ima obiteljsku predispoziciju.

Nasljedne artropatije povezane s kristalima (prema Williamsu CJ i Jimenezu SA, 1999.)

Bolest	Mjesto	Vrsta nasljeđivanja	Mutirani gen	Vrsta mutacije
Giht (HPRT)*	Xq27	X-vezani	HPRT1	Zamjena, brisanje baze
Giht (PRPS)	Xq22-q24	X-vezani	PRPS1	Zamjena baze
Primarna pirofosfatna artropatija (CCAL1)	5r15.1-r15.2	PAKAO	?	?
Rana pojava pirofosfatne artropatije povezane s 0A (CCAL2)	8q	PAKAO	?	?

*Simboli lokusa navedeni su u zagradama; AD – autosomno dominantno.

Godine 1958. D. Zintann S. Sitaj predstavio je kliničke opise patologije koju su nazvali "hondrokalcinoza" kod 27 pacijenata. Većina pacijenata pripadala je pet obitelji, što ukazuje na nasljednu komponentu u etiopatogenezi bolesti. Kasnije su D. McCarty i JL Hollander (1961.) izvijestili o dva pacijenta za koje se sumnjalo da imaju giht s taloženjem neurata u zglobnoj šupljini. Rendgenskim pregledom otkrivena je abnormalna kalcifikacija hijalinske hrskavice mnogih zglobova.

Radiografski, bolest taloženja kristala kalcijevog pirofosfat dihidrata ili pirofosfatna artropatija nalikuje sporadičnom OA, ali češće zahvaća zglobove koji nisu tipični za uobičajene oblike osteoartroze (npr. metakarpofalangealne, skaforadijalne, patelofemoralne zglobove koljena). Kod pirofosfatne artropatije češće se formiraju subhondralne koštane ciste. Iako se u većini slučajeva hondrokalcinoza javlja prije manifestacije sekundarne osteoartroze, kod nekih osoba bolest može započeti kao idiopatska osteoartroza, koju prate metabolički poremećaji (hemokromatoza, hiperparatireoidizam, hipomagnezijemija itd.).

Najvjerojatnije, strukturne promjene u izvanceličnom materijalu (ECM) zglobne hrskavice potiču taloženje kristala kalcijevog pirofosfat dihidrata. AO Bjelle (1972., 1981.) otkrio je smanjenje sadržaja kolagena i fragmentaciju kolagenih vlakana u srednjoj zoni matrice zglobne hrskavice članova švedske obitelji s pirofosfatnom artropatijom. Budući da ta područja nisu sadržavala kristale, autori su sugerirali da opisana anomalija matrice može predisponirati njihovo taloženje i razvoj degenerativnih promjena u zglobovima. Na temelju studije sporadičnih slučajeva pirofosfatne artropatije, K. Ishikawa i sur. (1989.), I. Masuda i sur. (1991.) zaključili su da je hondrokalcinoza uzrokovana mutacijom u genima koji kodiraju proteine ECM-a. CJWilliams i sur. (1993.), AJ Reginato i sur. (1994.) pronašli su heterozigotnu mutaciju COL ₂ A (bazna supstitucija Argl5>Cys) kod članova velike obitelji s kliničkim fenotipom teškog ranog osteoartritisa s ankilozom, kasnim razvojem spondiloepifizne displazije i hondrokalcinozom hijalina i fibrohrskavice. Međutim, pokazalo se da je kod članova ove obitelji hondrokalcinoza bila sekundarna u odnosu na OA.

Također je sugerirano da anorganske komponente izvanceličnog matriksa (ECM) doprinose stvaranju kristala. Na primjer, hipomagnezijemija uzrokuje hondrokalcinozu inhibirajući enzim pirofosfatazu, što zauzvrat smanjuje otapanje kristala. Povišene razine anorganskih fosfata pronađene su u sinovijalnoj tekućini pacijenata s pirofosfatnom artropatijom. Ovo i druga opažanja sugeriraju da pacijenti s pirofosfatnom artropatijom imaju lokalni poremećaj metabolizma pirofosfata. Opisano je enzim nukleozid trifosfat pirofosfohidrolaza, koji može biti uključen u stvaranje kristala pirofosfata u području njihovog taloženja u ECM-u. Povišene razine ovog enzima pronađene su u sporadičnim slučajevima pirofosfatne artropatije, ali ova abnormalnost nije uočena u obiteljskim oblicima bolesti (Ryan LM i sur., 1986.). Međutim, prilikom kultiviranja fibroblasta i limfoblasta pacijenata s obiteljskom pirofosfatnom artropatijom otkriveno je povećanje sadržaja anorganskih fosfata, što također potvrđuje pretpostavku o ulozi poremećaja u lokalnom metabolizmu pirofosfata u patogenezi bolesti.

Posljednjih godina pokušavaju se identificirati geni "krivi" za pojavu obiteljskih slučajeva pirofosfatne artropatije. Tako je analiza genetskog materijala dobivenog od članova velike obitelji s pirofosfatnom artropatijom (Maine, SAD), u kojoj se hondrokalcinoza razvila sekundarno u odnosu na tešku, brzo progresivnu, nedisplastičnu osteoartrozu, isključila vezu između bolesti i lokusa COL _2. Međutim, autori ove studije pronašli su vezu između proučavanog fenotipa pirofosfatne artropatije i lokusa smještenog na dugom kraku kromosoma 8 (simbol lokusa CCAL). AG Hughes i sur. (1995.) pronašli su vezu između fenotipa primarne hondrokalcinoze u obitelji iz Ujedinjenog Kraljevstva i lokusa CCAL1, koji je lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 5 u regiji 5p15. Prema CJ Williamsu i sur. (1996.), lokus CCAL1 kod članova argentinske obitelji s pirofosfatnom artropatijom bio je smješten nešto proksimalnije nego u prethodnom slučaju, u regiji 5p15.1. Sličan genotip pronađen je kod članova obitelji iz Francuske.

Dakle, podaci iz opisanih studija ukazuju na to da je obiteljski oblik pirofosfatne artropatije klinički i genetski heterogena bolest, koju mogu uzrokovati mutacije u najmanje tri različita gena.