Hemofagocitni sindrom kod djece: primarni, sekundarni

Rijetka i teško definirajuća bolest je hemofagocitni sindrom, inače poznat kao hemofagocitna limfohistiocitoza. Ova teška bolest povezana je s pojavom zatajenja mnogih organa kao posljedica nekontrolirane aktivacije efektorske komponente stanične imunološke obrane.

Kod hemofagocitnog sindroma dolazi do snažnog povećanja funkcionalnosti toksičnih T-limfocita i makrofaga, što dovodi do proizvodnje brojnih protuupalnih citokina. Taj proces pak podrazumijeva intenzivnu sistemsku upalnu reakciju i disfunkciju mnogih organa velikih razmjera.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci hemofagocitni sindrom

Hemofagocitni sindrom najčešće je primarni, odnosno nasljedne prirode kao posljedica genetskog poremećaja u funkcioniranju makrofaga.

Sekundarni hemofagocitni sindrom naziva se i stečenim: povezan je s raznim zaraznim patologijama, tumorskim procesima, autoimunim bolestima i kongenitalnim metaboličkim poremećajima.

U klasičnoj varijanti nasljednog tipa hemofagocitnog sindroma, djeca se često smještaju na liječenje na jedinicu intenzivne njege ili JIL u zaraznim bolnicama, dijagnosticirajući septičke komplikacije ili intrauterinu generaliziranu infekciju. Dijagnoza hemofagocitnog sindroma često se postavlja nakon smrtnog ishoda.

Međutim, čak i naizgled obične zarazne bolesti virusnog ili mikrobnog podrijetla mogu uzrokovati takvu komplikaciju kao što je hemofagocitni sindrom opasan po život.

Hemofagocitni sindrom kod odraslih gotovo je uvijek sekundarni: najčešće se patologija razvija na pozadini limfoproliferativnih bolesti i kroničnih EBV infekcija.

Hemofagocitni sindrom kod djece može biti primarni ili sekundarni - kao posljedica prethodnih zaraznih bolesti (vodene kozice, meningoencefalitis itd.).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi hemofagocitni sindrom

Simptomi sindroma prvi su put opisani sredinom prošlog stoljeća. Identificirani su sljedeći karakteristični simptomi:

• stabilno febrilno stanje;
• smanjenje razine hematopoetskih tvari;
• povećanje jetre i slezene;
• ekspresivni hemoragijski sindrom.

Pacijenti mogu pokazivati zatajenje jetre, visoke razine feritina i transaminaza, jasne neurološke nalaze s disfunkcijom središnjeg živčanog sustava, visoke razine triglicerida u serumu, ubrzano zgrušavanje krvi i koagulopatiju.

Često pacijenti imaju povećane limfne čvorove, osip na koži, žutilo bjeloočnice, kože i sluznica, kao i oticanje.

Parenhim slezene, sinusoidni kapilari jetre, sinusi limfnih čvorova, koštana srž i središnji živčani sustav karakterizirani su difuznom infiltracijom aktivnim makrofagima na pozadini hemofagocitnih simptoma. Dolazi do iscrpljivanja limfoidnog tkiva. Pregledom jetre otkrivaju se lezije tipične za kronični oblik perzistentne upale.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Obrasci

Postoje dva klinička oblika, koje je u početku prilično teško razlikovati.

1. Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza, koja je autosomno recesivna patologija, u čijem razvoju je mutacija perforinskog gena od primarne važnosti.
2. Sekundarni oblik hemofagocitne limfohistiocitoze koji se razvija kao posljedica prekomjerne imunološke aktivnosti mononuklearnog fagocitnog lanca.

[ 12 ], [ 13 ]

Komplikacije i posljedice

• Dodatak infekcije s naknadnom intoksikacijom. Ovu komplikaciju karakterizira postupni gubitak funkcije glavnih organa i sustava, vrućica i iscrpljenost pacijenta.
• Maligna transformacija stanica. Malignost obično predstavlja razvoj limfoma, leukemije i drugih malignih bolesti.
• Autoimune patologije su svojevrsna agresivna reakcija vlastite imunološke obrane pacijenta.
• Trajno smanjenje imuniteta s razvojem imunodeficijencije.
• Nedovoljna funkcija bubrega i jetre.
• Unutarnje krvarenje, hemoragije.
• Smrt pacijenta zbog potpune disfunkcije organa ili zbog septičkih komplikacija.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dijagnostika hemofagocitni sindrom

Ako obiteljska anamneza nije opterećena, vrlo je teško utvrditi primarnu ili sekundarnu prirodu hemofagocitnog sindroma. Kako bi se postavila točna dijagnoza, potrebno je provesti histološku diferencijaciju hemofagocitoze.

Mnoge bolesti je teško dijagnosticirati samo na temelju informacija dobivenih biopsijom tkiva: limfnih čvorova, jetre i koštane srži.

Provođenje imunoloških studija koje nam omogućuju da vidimo potisnutu funkciju NK-staničnih struktura i povećanje sadržaja receptora interleukina-2 ne može poslužiti kao osnova za postavljanje dijagnoze. Osim toga, uzimaju se u obzir značajke kliničke slike, oštećenje i disfunkcija središnjeg živčanog sustava te promjene u sastavu krvi pacijenta.

Konačna točka u postavljanju dijagnoze su podaci molekularno-genetske analize.

[ 18 ], [ 19 ]

Diferencijalna dijagnoza

Razlikovanje bolesti je izuzetno teško, a pristup treba odrediti ovisno o dobi pacijenta. U pedijatriji je važno što ranije otkriti genetske oblike hemofagocitnog sindroma, analizirajući sve moguće čimbenike koji mogu ukazivati na nasljedni tip patologije.

Dakle, brzi razvoj sindroma tijekom prvih 12 mjeseci života s nekompliciranom obiteljskom anamnezom tipičan je za primarni oblik hemofagocitnog sindroma. Ekspresija perforina na NK-staničnim strukturama otkrivena protočnom citofluorometrijom i molekularno-genetskim testiranjem perforina pomaže u postavljanju ispravne dijagnoze u približno 30% slučajeva nasljednog hemofagocitnog sindroma. Istovremena pojava bolesti na pozadini albinizma otkrivena je u sljedećim sindromima:

• Chediak-Higashijev sindrom;
• Grisselov sindrom.

Ako je nasljeđivanje X-vezano, odnosno kada se bolest razvije kod srodnih muškaraca s majčine strane, tada je najvjerojatnija prisutnost autoimunog limfoproliferativnog sindroma.

Kod sekundarnog hemofagocitnog sindroma, glavno je pravovremeno otkrivanje malignih tumora, koji su najčešće uzrok sindroma u odrasloj dobi.

Liječenje hemofagocitni sindrom

Liječenje hemofagocitnog sindroma je prilično složeno: uspjeh takvog liječenja uvelike ovisi o dobi pacijenta i koliko je pravovremeno bolest otkrivena.

Terapijski režimi za hemofagocitni sindrom uključuju upotrebu glukokortikosteroida (deksametazon), citostatika (etopozid, ciklosporin A). Citostatici se propisuju za suzbijanje proinflamatornog djelovanja fagocita s naknadnom transplantacijom alogenih matičnih stanica.

Jedinstveni režim liječenja hemofagocitnog sindroma još nije utvrđen. Etiotropno liječenje smatra se nedovoljnim za suzbijanje sindroma, a primjena imunosupresiva može negativno utjecati na tijek virusno-bakterijskog procesa.

Preporučuju se injekcije visokih doza imunoglobulina, na temelju količine od 1-2 mg po kilogramu težine pacijenta dnevno.

Plazmafereza se može propisati kao dio patogenetskog liječenja za praćenje hipercitokinemije.

Osnova liječenja je splenektomija i transplantacija koštane srži od donora.

Prevencija

Stručnjaci trenutno nemaju jasne informacije o metodama sprječavanja primarnog hemofagocitnog sindroma, budući da uzroci razvoja ove patologije nisu u potpunosti proučeni.

Što se tiče sekundarnog hemofagocitnog sindroma, preventivne mjere mogu uključivati sljedeće:

• kompetentno i pravovremeno liječenje virusnih i mikrobnih infekcija;
• kvalificirano liječenje autoimunih patologija pod nadzorom liječnika specijalista reumatologije.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prognoza

Prognoza za hemofagocitni sindrom smatra se izuzetno nepovoljnom, što se može vidjeti iz statističkih podataka: šest smrtnih slučajeva među sedam pacijenata. Maksimalno vrijeme preživljavanja trenutno je dvije godine.

Hemofagocitni sindrom smatra se vrlo složenom i podmuklom bolešću koja se danas "konkurencija" može mjeriti samo s infekcijom virusom humane imunodeficijencije, a po učestalosti posljedica čak nadmašuje HIV.

[ 27 ]