Irinotekan

Irinotekan ima citostatske i antitumorske ljekovite učinke. Lijek specifično inhibira aktivnost topoizomeraze I, djelujući uglavnom tijekom S-faze staničnog ciklusa.

Lijek je prekursor lipofilnog produkta razgradnje SN-38 (topiv u vodi). Element SN-38 je otprilike 1000 puta potentniji od irinotekana, inhibira aktivnost topoizomeraze I koju luče stanične linije tumora kod glodavaca ili ljudi. [ 1 ]

Indikacije Irinotekan

Koristi se u liječenju metastatskih ili lokalno uznapredovalih oblika karcinoma rektuma i debelog crijeva: u kombinaciji s kalcijevim folinatom i fluorouracilom u osoba koje prethodno nisu bile podvrgnute kemoterapiji.

Propisuje se kao monoterapija osobama s progresijom patologije nakon standardnih postupaka antitumorskog liječenja.

Otpustite obrazac

Ljekovita tvar se oslobađa u obliku koncentrata za infuzijsku tekućinu (0,04, 0,1 i 0,3 g) - unutar bočice od 2 ml. U pakiranju se nalazi 1 takva bočica.

Farmakodinamiku

Lijek je uključen u metaboličke procese stvaranjem aktivnog metaboličkog produkta SN-38, koji je jači od irinotekana. Ove komponente normaliziraju vezu DNA i topoizomeraze I, čime sprječavaju replikaciju. Irinotekan ima antikolinesterazni učinak.

In vitro ispitivanje citotoksičnosti pokazalo je da je SN-38 aktivniji od irinotekana (2-2000 puta). Vrijednost AUC-a za metabolit SN-38 je unutar 2-8% one za irinotekan; sinteza proteina (uglavnom s albuminom) je 95% za SN-38, u usporedbi s 30-68% za irinotekan. Zbog toga je nemoguće odrediti točan doprinos elementa SN-38 sistemskoj izloženosti lijeku. [ 2 ]

Obje komponente imaju aktivni laktonski oblik i također postoje u neaktivnom obliku hidroksikiselinskog aniona. Oba ova oblika postoje u ravnoteži ovisnoj o kiselosti (povećanje pH potiče stvaranje laktona, dok alkalna okolina postaje faktor u stvaranju hidroksikiselinskog aniona). [ 3 ]

Farmakokinetika

Kada se primjenjuje intravenski, brzina eliminacije irinotekana iz plazme je multieksponencijalna; terminalni poluživot je 6-12 sati. Za SN-38, terminalni poluživot je 10-20 sati.

Pri primjeni doza od 0,05-0,35 g/m2, vrijednost AUC-a irinotekana raste linearno; vrijednost AUC-a SN-38 ne raste proporcionalno s povećanjem doze. Razina Cmax komponente SN-38 u plazmi često se opaža unutar 1 sata nakon završetka 1,5-satne infuzije lijeka.

Metabolizam lijeka odvija se uglavnom u jetri pod utjecajem enzima karboksilesteraze uz stvaranje SN-38. Ovaj metabolit zatim sudjeluje u konjugaciji uz stvaranje glukuronida, koji nije toliko aktivan. Razina aktivnosti glukuronida SN-38 elementa bila je 1/50–1/100 vrijednosti SN-38 tijekom in vitro ispitivanja citotoksičnosti korištenjem 2 stanične linije.

Renalna ekskrecija je 11-20% za nepromijenjeni irinotekan, manje od 1% za SN-38 i 3% za SN-38 glukuronid. Sistemska bilijarna i bubrežna ekskrecija lijeka tijekom 48 sati nakon primjene u 2 bolesnika bila je približno 25% (0,1 g/m2) i 50% (0,3 g/m2).

Vrijednost Vd u terminalnoj fazi izlučivanja irinotekana iznosi 110 l/m2. Ukupne vrijednosti klirensa irinotekana iznose 13,3 l/h/m2.

Doziranje i administracija

Lijek treba davati putem intravenske infuzije, koja traje unutar 0,5-1,5 sati. Za odabir osobnog režima i doziranja potrebno je koristiti posebnu literaturu.

Za monoterapiju, doza irinotekana je 0,125 g/m2, svaki tjedan tijekom prvog mjeseca kao 1,5-satna intravenska infuzija u intervalima od 2 tjedna. Doza od 0,35 g/m2 može se koristiti i u intervalima od 3 tjedna, kao 60-minutna intravenska infuzija.

U kombiniranoj kemoterapiji s kalcijevim folinatom i fluorouracilom, doza lijeka za tjednu primjenu je 0,125 g/m2. Za dugotrajnu infuziju jednom u intervalima od 2 tjedna, doza je 0,18 g/m2.

• Zahtjev za djecu

Ne koristi se u pedijatriji (nema podataka o terapijskoj učinkovitosti i sigurnosti lijeka u ovoj kategoriji).

Koristite Irinotekan tijekom trudnoće

Zabranjeno je propisivanje irinotekana tijekom dojenja i trudnoće.

Kontraindikacije

Među kontraindikacijama:

• teška intolerancija na irinotekan;
• upala u crijevnom području, koja je kronične prirode, ili crijevna opstrukcija;
• snažno suzbijanje hematopoetskih procesa unutar koštane srži;
• razina bilirubina u serumu koja je više od tri puta veća od gornje granice normale (ULN);
• zdravstveno stanje pacijenta, prema ECOG ocjeni, je >2;
• koristiti u kombinaciji s cjepivom protiv amariloze.

Nuspojave Irinotekan

Glavne nuspojave:

• problemi s hematopoetskom funkcijom: često se javljaju leukopenija, neutro- ili trombocitopenija i anemija. Osim toga, postoje izvješća o tromboembolijskim komplikacijama u venama i arterijama (uključujući infarkt miokarda, trombozu (također arterijsku), anginu pektoris, ishemiju miokarda, tromboflebitis (također duboku vensku trombozu nogu) i moždani udar; mogući su i poremećaji cirkulacije u mozgu ili perifernim žilama, plućna embolija ili tromboembolija žila nogu, iznenadna smrt, zastoj srca i vaskularni poremećaji);
• gastrointestinalni poremećaji: proljev, anoreksija, mučnina, štucanje, bol u trbuhu, mukozitis, povraćanje, zatvor i kandidijaza u gastrointestinalnom traktu. Rijetko su uočeni crijevna opstrukcija, crijevna perforacija, pseudomembranski kolitis, intragastrointestinalno krvarenje, povećana aktivnost lipaze ili amilaze. Proljev koji se razvije više od 24 sata nakon upotrebe lijeka (odgođeni) njegov je toksični simptom koji ograničava dozu;
• poremećaji živčanog sustava: nevoljni grčevi ili trzanje mišića, astenija, cefalgija, parestezija, konfuzija i poremećaj hoda;
• lezije u dišnom sustavu: infiltrati unutar pluća, dispneja i curenje iz nosa;
• znakovi alergije: povremeno se pojavljuju epidermalni simptomi, osip, anafilaktoidne manifestacije i anafilaksa;
• Ostalo: vrućica, lokalni simptomi, alopecija, prolazni poremećaj govora i dehidracija. Osim toga, mogu se javiti prolazni porasti alkalne fosfataze, transaminaze i GGT-a, kreatinina, bilirubina i serumskog urejskog dušika, bol, sepsa, hiponatremija, -volemija, -kalemija ili -magnezemija, kardiovaskularna disfunkcija, gubitak težine i sinkopa. Mogu se javiti i bol u prsima, urogenitalne infekcije i sindrom lize tumora. Rijetko se kod osoba koje su dehidrirale zbog povraćanja ili proljeva ili kod osoba sa sepsom mogu javiti akutno zatajenje bubrega i disfunkcija bubrega, slab protok krvi ili hipotenzija.

Predozirati

U slučaju predoziranja mogu se javiti proljev i neutropenija.

Potrebna je hospitalizacija, simptomatske mjere i pažljivo praćenje vitalnih tjelesnih sustava. Lijek nema antidot.

Interakcije s drugim lijekovima

Budući da lijek ima antikolinesterazni učinak, kada se koristi zajedno sa suksametonijevim solima, neuromuskularna blokada može biti produljena; kada se koristi u kombinaciji s nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima, može se razviti antagonistički učinak u odnosu na neuromuskularnu blokadu.

Primjena u kombinaciji s radioterapijom i mijelosupresivima povećava toksični učinak na koštanu srž (trombocitopenija, leukopenija).

Kombiniranje lijeka s GCS-om (na primjer, deksametazonom) povećava vjerojatnost hiperglikemije (osobito kod dijabetičara ili osoba s niskom tolerancijom glukoze) i limfopenije.

Primjena s diureticima povećava dehidraciju zbog povraćanja i proljeva. Primjena laksativa u kombinaciji s irinotekanom može povećati težinu i učestalost proljeva.

Primjena u kombinaciji s proklorperazinom povećava rizik od razvoja simptoma akatizije.

Kombinacija lijeka s biljnim tvarima koje sadrže Hypericum perforatum, kao i s antikonvulzivima koji induciraju izoenzim CYP3A (kao što su fenobarbital, karbamazepin ili fenitoin), uzrokuje smanjenje razine aktivnog produkta razgradnje SN-38 u plazmi.

Lijek i njegov aktivni metabolit SN-38 sudjeluju u metaboličkim procesima uz pomoć izoenzima CYP3A4 i UDP-GT1A1. Uvođenje lijekova s tvarima koje usporavaju djelovanje izoenzima CYP3A4 ili UDP-GT1A1 može izazvati povećanje ukupne izloženosti aktivne tvari i produkta razgradnje SN-38. Ovu točku treba uzeti u obzir pri korištenju kombinacije takvih lijekova.

Istodobna primjena s atazanavirom, ketokonazolom, kao i s lijekovima koji inhibiraju izoenzime CYP3A i UGT1A1, može dovesti do povećanja razine produkta razgradnje SN-38 u plazmi.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj bočici.

Primjena oslabljenog ili živog cjepiva kod osoba koje se liječe lijekovima protiv raka (uključujući irinotekan) može uzrokovati teške ili smrtonosne infekcije. Živa cjepiva treba izbjegavati kod osoba koje uzimaju irinotekan. Inaktivirana ili umrtvljena cjepiva mogu se primijeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Kombinacija lijeka s bevacizumabom može dovesti do međusobnog povećanja toksičnih učinaka.

Uvjeti skladištenja

Irinotekan treba čuvati na temperaturi ne višoj od 25°C. Na temperaturi od 15-25°C lijek se može čuvati najviše 24 sata, a u slučaju razrjeđivanja s 5%-tnom dekstrozom - na temperaturi od 2-8°C, 48 sati.

Rok trajanja

Irinotekan se može koristiti 24 mjeseca od datuma prodaje ljekovite tvari.