Kolestaza - Simptomi

Vodeći simptomi kolestaze (i akutne i kronične) su svrbež kože i malapsorpcija. Kronična kolestaza karakterizirana je oštećenjem kostiju (hepatička osteodistrofija), naslagama kolesterola (ksantomi, ksantelazme) i pigmentacijom kože zbog nakupljanja melanina. Za razliku od pacijenata s hepatocelularnom bolešću, slabost i umor su rijetki. Pri fizikalnom pregledu, jetra je obično povećana, glatkih rubova, zbijena i bezbolna. Splenomegalija je rijetka osim ako ne postoji bilijarna ciroza i portalna hipertenzija. Stolica je promijenjene boje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Svrab kože i žutica

Svrbež kože i žutica pojavljuju se s vrlo izraženim poremećajem izlučujuće funkcije hepatocita.

Svrbež kože kod kolestatskog sindroma uzrokovan je pruritogenima sintetiziranim u jetri, kao i endogenim opijatnim spojevima koji utječu na središnje neurotransmiterske mehanizme. Vjerojatno određenu ulogu u pojavi svrbeža kože igra nakupljanje žučnih kiselina u krvi i njihova iritacija živčanih završetaka kože. Međutim, ne postoji stroga izravna korelacija između intenziteta svrbeža kože i razine žučnih kiselina u krvi. Svrbež kože kod kolestaznog sindroma može biti vrlo izražen, čak i bolan, čini pacijente razdražljivima, remeti san i uzrokuje stalno češanje. Na koži se utvrđuju višestruke ogrebotine i abrazije koje se mogu inficirati, koža se zadeblja, postaje suha (što je također olakšano nedostatkom vitamina A topljivog u mastima, čija je apsorpcija oštećena kod kolestaze).

Pretpostavlja se da je svrbež kože kod kolestaze uzrokovan spojevima koji se normalno izlučuju žuči i, moguće, sintetiziraju u jetri (to potvrđuje nestanak svrbeža u terminalnoj fazi zatajenja jetre). Uzimanje kolestiramina je učinkovito, ali lijek ima sposobnost vezanja mnogih spojeva, što onemogućuje izolaciju specifičnog uzročnika odgovornog za razvoj svrbeža.

Spojevi koji mogu uzrokovati svrbež utječući na mehanizme središnjih neurotransmitera privukli su sve veću pozornost. Podaci iz studija na životinjama i ispitivanja lijekova sugeriraju ulogu endogenih opioidnih peptida u razvoju svrbeža. Životinje s kolestazom razvijaju stanje analgezije zbog nakupljanja endogenih opijata, koje se može ukloniti naloksonom. Težina svrbeža u bolesnika s kolestazom smanjuje se liječenjem naloksonom. Antagonist 5-HT3-serotoninskih receptora ondansetron također smanjuje svrbež u bolesnika s kolestazom. Potrebna su daljnja istraživanja patogeneze svrbeža i potraga za učinkovitim i sigurnim metodama za borbu protiv ovog bolnog, ponekad iscrpljujućeg simptoma kolestaze.

Žutica se može pojaviti istodobno s kolestazom, a ponekad se pridruži kasnije. Glavni uzrok žutice je kršenje izlučivanja bilirubina i njegovog ulaska u krv. Višak bilirubina u krvi uzrokuje odgovarajuću boju kože. Kod produljenog sindroma kolestaze, žutica može poprimiti zelenkastu ili tamnomaslinastu nijansu. U pravilu, primjetna žutila kože i vidljivih sluznica pojavljuju se kada je razina bilirubina u krvi 50 μmol/l i više.

U rijetkim slučajevima, kod takozvane disocirane kolestaze, izlučivanje bilirubina možda neće biti poremećeno, a žutica izostane.

Ksantomi kože

Ksantomi kože su prilično čest i karakterističan marker kolestaze. Ksantomi su ravne ili blago uzdignute žute mekane formacije iznad kože. Obično se nalaze oko očiju (u području gornjeg kapka - ksantelazma), u naborima dlanova, ispod mliječnih žlijezda, na vratu, prsima i leđima. Ksantomi u obliku tuberkula mogu se nalaziti na ekstenzornoj površini velikih zglobova, u stražnjici. Moguće je čak i oštećenje živaca, tetivnih ovojnica i kostiju. Ksantomi nastaju zbog zadržavanja lipida u tijelu, hiperlipidemije i taloženja lipida u koži. Ksantomi se obično pojavljuju kod hiperkolesterolemije veće od 11 mmol/l i koja postoji 3 mjeseca ili dulje. Kada se ukloni uzrok kolestaze i normalizira razina kolesterola, ksantomi mogu nestati.

Ksantomi kože razvijaju se proporcionalno razini lipida u serumu. Pojavi ksantoma prethodi dugotrajno (više od 3 mjeseca) povećanje razine kolesterola u serumu preko 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantomi nestaju s povlačenjem kolestaze i normalizacijom razine kolesterola ili u terminalnoj fazi zatajenja jetre.

Aholija u stolici i steatoreja

Kod sindroma kolestaze, stolica postaje obojena, bijela (aholija), što je uzrokovano nedostatkom stercobilinogena, koji se ne stvara u debelom crijevu zbog nedostatka žuči koja ulazi u dvanaesnik. Istodobno, apsorpcija masti u tankom crijevu je poremećena (zbog nedostatka žučnih kiselina), što dovodi do steatoreje („masne“ stolice).

Steatoreja je uzrokovana nedovoljnim sadržajem žučnih soli u crijevnom lumenu, koje su neophodne za apsorpciju masti i vitamina topivih u mastima A, D, K, E, te odgovara težini žutice. Nema adekvatnog micelarnog otapanja lipida. Stolica postaje tekuća, slabo obojena, voluminozna i neugodnog mirisa. Boja stolice može se koristiti za procjenu dinamike bilijarne opstrukcije (potpuna, povremena, povlačenja).

Teško i dugotrajno oštećenje apsorpcije masti doprinosi razvoju gubitka težine.

[ 6 ], [ 7 ]

Nedostatak vitamina topivih u mastima

Kod sindroma kolestaze, apsorpcija vitamina A, D, E, K topivih u mastima je poremećena i pojavljuju se klinički znakovi odgovarajuće hipovitaminoze.

Nedostatak vitamina D dovodi do razvoja tzv. hepatičke osteodistrofije. To je također olakšano istovremenim poremećajem apsorpcije kalcija u crijevima. Hepatička osteodistrofija očituje se oštećenjem kostiju, razvojem difuzne osteoporoze, koju karakteriziraju bolovi u kostima, u kralježnici, lako nastali prijelomi kostiju, posebno rebara, kompresijski prijelomi kralježnice.

U razvoju osteoporoze ne sudjeluju samo nedostatak vitamina D i poremećena apsorpcija kalcija u crijevima, već i čimbenici poput hiperprodukcije paratireoidnog hormona, nedovoljne sekrecije kalcitonina i smanjene proliferacije osteoblasta pod utjecajem viška bilirubina.

Nedostatak vitamina K očituje se smanjenjem razine protrombina u krvi i hemoragijskim sindromom.

Nedostatak vitamina E očituje se disfunkcijom malog mozga (cerebelarna ataksija), perifernom polineuropatijom (utrnulost, peckanje u nogama, slabost mišića nogu, smanjena osjetljivost i tetivni refleksi) te degeneracijom mrežnice.

Klinički znakovi nedostatka vitamina E najčešće se opažaju kod djece, a mnogo rjeđe kod odraslih.

Nedostatak vitamina A manifestira se kao suha i perutava koža (osobito na dlanovima) i oslabljen vid u mraku (smanjena adaptacija na tamu - "noćno sljepilo").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Stvaranje kamenaca u žučnim kanalima

Stvaranje kamenaca u žučnim kanalima može se uočiti kod produljene kolestaze. Klinička i instrumentalna dijagnostika. Bolest žučnih kamenaca može biti komplicirana bakterijskim kolangitisom, čiji su glavni simptomi bol u desnom hipohondriju, vrućica s drhtavicom i povećanje jetre).

Hepatička osteodistrofija

Oštećenje kostiju je komplikacija kroničnih bolesti jetre, posebno kolestatskih, kod kojih je najdetaljnije proučavano. Opažaju se bolovi u kostima i prijelomi. Osteomalacija i osteoporoza su vjerojatni uzroci. Studije primarne bilijarne ciroze i primarnog sklerozirajućeg kolangitisa pokazale su da je u većini slučajeva oštećenje kostiju posljedica osteoporoze, iako osteomalacija također igra određenu ulogu.

Koštane lezije manifestiraju se kao bolovi u leđima (obično u torakalnoj ili lumbalnoj kralježnici), smanjena visina, kompresija kralježaka, prijelomi s minimalnom traumom, posebno rebara. Rendgenske snimke kralježnice mogu otkriti smanjenu gustoću i kompresijske prijelome kralježaka.

Gustoća minerala kostiju može se odrediti dvostrukom apsorpcijskom fotometrijom. Kod 31% od 123 žene s primarnom bilijarnom cirozom, ovom metodom je otkriveno teško oštećenje kostiju. Naknadno su prijelomi uočeni kod 7%. Smanjena gustoća minerala kostiju također je otkrivena kod pacijenata s uznapredovalim primarnim sklerozirajućim kolangitisom s povišenim razinama bilirubina.

Patogeneza koštanih lezija nije u potpunosti razjašnjena. Pretpostavlja se da je uključeno nekoliko čimbenika. Normalna struktura koštanog tkiva održava se ravnotežom dvaju suprotno usmjerenih procesa: resorpcije kostiju osteoklastima i stvaranja nove kosti osteoblastima. Preoblikovanje koštanog tkiva započinje smanjenjem broja stanica u neaktivnim koštanim zonama. Osteoklasti, resorbirajući kost, stvaraju lakune. Te stanice potom zamjenjuju osteoblasti, koji ispunjavaju lakune novom kosti (osteoidom), kolagenom i drugim proteinima matrice. Zatim dolazi do procesa mineralizacije osteoida koji ovisi o kalciju, a posljedično i o vitaminu D. Metabolički poremećaji kostiju uključuju dva glavna oblika: osteomalaciju i osteoporozu. Kod osteoporoze opaža se gubitak koštanog tkiva (matriksa i mineralnih elemenata). Kod osteomalacije je mineralizacija osteoida oštećena. Verifikacija koštanih poremećaja kod kronične kolestaze provedena je biopsijom i pregledom koštanog tkiva posebnim tehnikama.

Studije su pokazale da je u većini slučajeva jetrena osteodistrofija predstavljena osteoporozom. Kod kroničnih kolestatskih bolesti utvrđeno je i smanjenje stvaranja nove kosti i povećanje resorpcije kosti. Sugerira se da u ranoj, precirotskoj fazi lezije dolazi do kršenja procesa stvaranja kosti, dok kod ciroze dolazi do povećanja resorpcije. Kod žena bez bolesti jetre, procesi stvaranja nove kosti i resorpcije kosti pojačani su tijekom menopauze, pri čemu potonji prevladava. To može igrati ulogu u oštećenju kostiju kod primarne bilijarne ciroze kod žena u menopauzi.

Uzrok osteoporoze kod kroničnih kolestatskih bolesti jetre nije definitivno utvrđen. Mnogi čimbenici uključeni u metabolizam kostiju mogu imati patogenetski značaj: vitamin D, kalcitonin, paratireoidni hormon, hormon rasta, spolni hormoni. Na stanje kostiju kod pacijenata s kroničnom kolestazom utječu vanjski čimbenici poput ograničene pokretljivosti, loše prehrane i smanjene mišićne mase. Razina vitamina D smanjuje se zbog smanjene apsorpcije, nedovoljnog unosa hranom i nedovoljne izloženosti sunčevoj svjetlosti. Međutim, liječenje vitaminom D ne utječe na stanje koštanog tkiva. Procesi aktivacije vitamina D u jetri (25-hidroksilacija) i bubrezima (1-hidroksilacija) nisu oštećeni.

Nedavne studije pokazale su smanjenje proliferacije osteoblasta kao odgovor na plazmu kod pacijenata sa žuticom; nekonjugirani bilirubin, ali ne i žučne kiseline, imao je inhibitorni učinak |451. Ovi podaci mogu pomoći u objašnjavanju poremećaja u stvaranju kostiju kod kronične kolestaze, ali zahtijevaju daljnju potvrdu.

Liječenje ursodeoksikolnom kiselinom ne zaustavlja gubitak koštane mase u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom. Nakon transplantacije jetre, gustoća kostiju se povećava tek nakon 1-5 godina. Tijekom prve godine, spontani prijelomi su česti kod 35% bolesnika s primarnim sklerozirajućim kolangitisom. Jedan od razloga visoke stope prijeloma može biti primjena kortikosteroida za imunosupresiju. Razina vitamina D ne vraća se u normalu nekoliko mjeseci nakon transplantacije. Stoga se preporučuje nadomjesna terapija.

Određivanje razine vitamina D u bolesnika s kroničnom kolestazom od velike je važnosti, budući da se osteomalacija, unatoč rijetkosti, lako liječi. Prilikom proučavanja izoenzima alkalne fosfataze u serumu, osim jetrene frakcije, može biti povišena i koštana frakcija enzima. Nemoguće je predvidjeti razvoj promjena na kostima razinom kalcija i fosfora u serumu. Radiografija otkriva promjene karakteristične za osteomalaciju: pseudofrakture, labave zone. Rendgenska snimka ruku otkriva razrjeđivanje koštanog tkiva. Biopsija kosti otkriva široke nekalcificirane osteoidne mase koje okružuju trabekule. Postoji mnogo razloga za smanjenje razine vitamina D. Pacijenti s kroničnom kolestazom ne provode dovoljno vremena na otvorenom na suncu i pridržavaju se neadekvatne prehrane. Steatoreja i malapsorpcija mogu se pogoršati dugotrajnom primjenom kolestiramina.

Druga manifestacija koštane patologije je bolna osteoartropatija gležnjeva i zapešća - nespecifična komplikacija kronične bolesti jetre.

Poremećaj metabolizma bakra

Otprilike 80% apsorbiranog bakra normalno se izlučuje žuči i eliminira stolicom. U svim oblicima kolestaze, ali posebno u kroničnim oblicima (npr. primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući kolangitis, bilijarna atrezija), bakar se nakuplja u jetri u koncentracijama koje su tipične za Wilsonovu bolest ili ih čak premašuju. U rijetkim slučajevima može se otkriti pigmentirani prsten rožnice koji nalikuje Kayser-Fleischerovom prstenu.

Naslage bakra u jetri detektiraju se histokemijom (bojenje rodaninom) i mogu se kvantificirati biopsijom. Protein koji veže bakar detektira se bojenjem orceinom. Ove metode neizravno potvrđuju dijagnozu kolestaze. Bakar koji se nakuplja u kolestazi ne čini se hepatotoksičnim. Elektronska mikroskopija detektira bakar u elektron-gustim lizosomima, ali se ne opažaju promjene organela povezane s citosolnim bakrom koje su karakteristične za Wilsonovu bolest. U kolestazi se bakar nakuplja unutar hepatocita u netoksičnom obliku.

Razvoj hepatocelularne insuficijencije

Hepatocelularna insuficijencija razvija se sporo, funkcija jetre kod kolestaze ostaje dugo netaknuta. Insuficijencija jetre javlja se kada žutica traje 3-5 godina; to se očituje brzim porastom žutice, pojavom ascitesa, edema i smanjenjem razine albumina u serumu. Svrbež kože se smanjuje, krvarenje ne reagira na liječenje parenteralnom primjenom vitamina K. U terminalnoj fazi razvija se jetrena encefalopatija.

Mikrosomalna oksidacija lijekova. U bolesnika s intrahepatičnom kolestazom opaža se smanjenje razine citokroma P450 proporcionalno težini kolestaze.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ekstrahepatični simptomi kolestaze

Uz očite simptome poput žutice i svrbeža, kolestazu prate i druge, manje uočljive manifestacije, koje se proučavaju uglavnom u slučajevima bilijarne opstrukcije. Ozbiljne komplikacije mogu se pojaviti ako je pacijent oslabljen (dehidracija, gubitak krvi, operacije, medicinske i dijagnostičke manipulacije). Aktivnost kardiovaskularnog sustava se mijenja, vaskularne reakcije kao odgovor na arterijsku hipotenziju (vazokonstrikcija) su oštećene. Povećava se osjetljivost bubrega na štetne učinke arterijske hipotenzije i hipoksije. Obrambene snage tijela su oštećene kod sepse i zacjeljivanja rana. Povećanje protrombinskog vremena ispravlja se uvođenjem vitamina K, ali disfunkcija trombocita može biti uzrok poremećaja koagulacije. Želučana sluznica postaje osjetljivija na ulceraciju. Uzroci takvih promjena su raznoliki. Žučne kiseline i bilirubin remete metabolizam i funkciju stanica. Promjene u sastavu serumskih lipida utječu na strukturu i funkciju membrana. Endotoksemija može imati štetan učinak. Dakle, metabolički i funkcionalni poremećaji u bolesnika s kolestazom i teškom žuticom pod određenim uvjetima (operacije, terapijske i dijagnostičke manipulacije) mogu dovesti do razvoja akutnog zatajenja bubrega, krvarenja, popraćeni su lošim zacjeljivanjem rana i visokim rizikom od sepse.

Rijetki nasljedni oblici kolestaze uključuju Summerskillov sindrom i Bylerovu bolest (sindrom).

Summerskillov sindrom je benigna rekurentna familijarna kolestaza koju karakteriziraju ponovljene epizode kolestatske žutice, koje počinju u ranom djetinjstvu i imaju povoljan tijek (bez progresije u cirozu jetre).

Bylerova bolest (sindrom) je progresivna intrahepatična familijarna kolestaza uzrokovana patologijom gena na kromosomu XVIII, karakterizirana fatalnim tijekom s ranim stvaranjem bilijarne ciroze jetre i smrtnim ishodom.

Intrahepatična kolestaza trudnoće je benigna bolest koja se razvija tijekom trudnoće i manifestira se sindromom kolestaze.

Patogeneza bolesti posljedica je povećanog lučenja progesterona, estrogena, placentnih hormona i visoke sinteze kolesterola u jetri. Moguće je da trudnoća predisponira pojavu prethodno postojećih genetskih defekata u lučenju žuči. Intrahepatična kolestaza trudnoće razvija se u posljednjim mjesecima trudnoće i očituje se žuticom, svrbežom kože i laboratorijskim znakovima kolestaze.

Histološki pregled jetre otkriva centrilobularnu kolestazu bez nekroze hepatocita.

Posljednjih godina raspravlja se o sindromu "nestajućih žučnih kanala". Obuhvaća bolesti karakterizirane smanjenjem žučnih kanala:

• primarna bilijarna ciroza jetre;
• primarni sklerozirajući kolangitis;
• autoimuni kolangitis (odgovara primarnoj bilijarnoj cirozi jetre u smislu kliničkih i morfoloških manifestacija, ali se od nje razlikuje po odsutnosti antimitohondrijskih antitijela);
• kolangitis poznate etiologije (s citomegalovirusnom infekcijom, kriptosporidiozom, na pozadini imunodeficijencija, uključujući AIDS);
• rekurentni bakterijski kolangitis zbog infekcije cista intrahepatičnog kanala (kod Carolijeve bolesti);
• kongenitalna atrezija ili hipoplazija bilijarnog trakta;
• kolestaza, cistična fibroza i sarkoidoza.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]