Kronični hepatitis C: liječenje

Liječenje kroničnog hepatitisa C zahtijeva dugotrajno i složeno liječenje. Međutim, nažalost, liječenje se ne može smatrati zadovoljavajućim. Normalizacija aktivnosti serumskih transaminaza tijekom liječenja opažena je kod 50% pacijenata; istovremeno, 50% njih naknadno doživljava egzacerbacije, tako da se stabilan učinak može postići samo kod 25% pacijenata. Ako se za praćenje koristi razina HCV-RNA u serumu, učinkovitost liječenja kroničnog hepatitisa C bit će niža.

Rezultati se mogu procijeniti određivanjem aktivnosti ALT-a u dinamici. Nažalost, ovaj pokazatelj ne odražava točno učinak liječenja kroničnog hepatitisa C. Određivanje HCV-RNA u dinamici je od velike važnosti. Biopsija jetre prije liječenja omogućuje provjeru dijagnoze. Liječenje kroničnog hepatitisa C ne smije se započeti kod pacijenata kod kojih biopsija jetre otkriva minimalno oštećenje, a HCV-RNA je odsutna u PCR studiji. Kod pacijenata s cirozom jetre vjerojatnost postizanja poboljšanja liječenjem je izuzetno niska.

Odabir pacijenata za liječenje kroničnog hepatitisa C vrlo je složen i zahtijeva razmatranje mnogih čimbenika. Povoljni čimbenici povezani s pacijentom uključuju ženski spol, odsutnost pretilosti i normalnu aktivnost GGT-a u serumu, kratko trajanje infekcije i odsutnost histoloških znakova ciroze. Povoljni čimbenici povezani s virusom uključuju nisku viremiju, genotip II ili III i homogenost virusne populacije.

Nezadovoljavajući rezultati povezani s genotipom 1b pripisuju se mutacijama u genu N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Liječenje kroničnog hepatitisa C lijekovima

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Prihvaćeni režim liječenja kroničnog hepatitisa C interferonom-a uključuje injekcije od 3 milijuna IU 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci. Još uvijek nije jasno mogu li se rezultati poboljšati promjenom režima liječenja, na primjer povećanjem doze ili trajanja liječenja. U kontroliranoj studiji, pacijenti s kroničnim ne-A, ne-B hepatitisom primili su početni ciklus interferona od 3 milijuna IU 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci. Podijeljeni su u 3 skupine: u 1. skupini terapija je nastavljena još 6 mjeseci, u 2. se lijek koristio u nižoj dozi tijekom 12 mjeseci, a u 3. je propisan placebo. Promatranje je provedeno tijekom 19-42 mjeseca. Značajan udio pacijenata koji su primali 3 milijuna IU 3 puta tjedno tijekom 12 mjeseci pokazao je normalizaciju ALT aktivnosti, serum je postao HCV RNA negativan, a histološka slika se poboljšala.

Čimbenici povezani s korisnim učinkom antivirusnog liječenja kroničnog hepatitisa C

Čimbenici povezani s pacijentom

• Dob ispod 45 godina
• Ženski spol
• Nema pretilosti već 5 godina
• Infekcija traje manje od
• Nema koinfekcije HBV-om
• Odsutnost imunosupresije
• Odsutnost alkoholizma
• Umjereno povećanje aktivnosti ALT-a
• Normalna GGT aktivnost
• Biopsija jetre: niska aktivnost procesa
• Odsutnost ciroze

Čimbenici povezani s virusom

• Niske razine HCV-RNA u serumu
• Genotip II ili III
• Homogenost virusne populacije
• Nizak sadržaj željeza u jetri

Tri režima liječenja kroničnog hepatitisa C s IFN-α (početna doza od 3 milijuna IU 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci)

Taktike liječenja	Normalizacija ALT-a, %	Poboljšanje u histološkom pregledu, %	Nestanak HCV-RNA, %
Dodatni tretman tijekom 6 mjeseci s početnom dozom	22.3	69	65
1 milijun IU 3 puta tjedno tijekom 12 mjeseci	9,9	47	27
Prekid liječenja	9.1	38	31

U drugoj studiji, produljenje terapije s 28 na 52 tjedna povećalo je udio pacijenata s trajnim poboljšanjem s 33,3 na 53,5%. Međutim, 38% pacijenata bilo je otporno na dugotrajno liječenje kroničnog hepatitisa C interferonom. Produljenje liječenja na 60 tjedana također je povećalo udio pacijenata s trajnim učinkom. Dugotrajno liječenje kroničnog hepatitisa C indicirano je za pacijente s visokim razinama viremije u razdoblju koje prethodi liječenju.

Rezultati randomizirane studije provedene u Italiji pokazali su da se stabilan učinak češće opaža kod pacijenata liječenih IFN-om, koji se primjenjuje u dozi od 6 milijuna jedinica 3 puta tjedno tijekom 6 mjeseci, uz naknadnu prilagodbu doze ovisno o aktivnosti ALT-a i nastavak liječenja do 12 mjeseci. Gotovo polovica pacijenata pokazala je stabilnu normalizaciju aktivnosti ALT-a, nestanak HCV-RNA iz seruma i poboljšanje histološke slike jetre. Međutim, pacijente je odlikovala relativno mlada dob, kratko trajanje HCV infekcije i niska incidencija ciroze. Dobiveni dobri rezultati ne mogu odražavati cjelokupnu sliku.

Najučinkovitija doza interferona i trajanje liječenja nisu definitivno utvrđeni. Meta-analiza 20 randomiziranih studija pokazala je da je najbolji omjer učinkovitosti i rizika postignut s dozom od 3 milijuna IU 3 puta tjedno i trajanjem liječenja od najmanje 12 mjeseci; stabilan učinak liječenja održavao se tijekom 1 godine. Ako nema poboljšanja unutar 2 mjeseca, liječenje se ne smije nastaviti. Nešto bolji rezultati postižu se povećanjem doza.

Kod djece koja primaju 5 milijuna U/ ^m2 tijekom 12 mjeseci, trajna normalizacija aktivnosti ALT-a i nestanak HCV-RNA mogu se postići u 43% slučajeva.

S poboljšanjem funkcije jetre kod kroničnog hepatitisa C i ciroze, incidencija hepatocelularnog karcinoma se smanjuje.

Prisutnost antitijela na mikrosome štitnjače prije početka terapije interferonom faktor je rizika za kasniji razvoj disfunkcije štitnjače. U odsutnosti antitireoidnih antitijela, rizik od razvoja disfunkcije štitnjače je značajno manji.

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C pozitivnim na anti-LKM, rizik od razvoja nuspojava iz jetre povećava se tijekom liječenja kroničnog hepatitisa C interferonom. Međutim, taj je rizik minimalan u usporedbi s očekivanim učinkom. Međutim, kod takvih je bolesnika potrebno pažljivo praćenje funkcije jetre.

Liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika koji su imali pogoršanje ili nisu imali učinka nakon liječenja interferonom čini se teškim. Kod nekih bolesnika poboljšanje se može postići povećanjem doze interferona na 6 milijuna jedinica 3 puta tjedno. Kod drugih treba razmotriti kombiniranu terapiju interferonom i ribavirinom. U mnogim slučajevima dovoljna je psihološka podrška i redovito praćenje.

Kombinacija interferona s ribavirinom

Ribavirin je analog gvanozina sa širokim spektrom djelovanja protiv virusa koji sadrže RNA i DNA, uključujući obitelj flavivirusa. U bolesnika s kroničnom HCV infekcijom privremeno smanjuje aktivnost ALT-a, ali ima mali učinak na razinu HCV-RNA, koja se može povećati.

Promjena režima daljnjeg liječenja IFN-om nakon 2 mjeseca od njegovog početka (3 milijuna IU 3 puta tjedno) ovisno o aktivnosti ALT-a

Aktivnost ALT-a	Taktike liječenja
Normalan	Nastavljeno u dozi od 3 milijuna IU
Djelomično smanjenje	Povećanje na 6 milijuna jedinica
Ne smanjuje se	Prekid liječenja

Prednost ribavirina je što se primjenjuje oralno; nuspojave su minimalne i uključuju blagu nelagodu u trbuhu, hemolizu (razine hemoglobina i bilirubina u serumu treba pratiti tijekom liječenja kroničnog hepatitisa C) i hiperurikemiju. Hemoliza može dovesti do povećanog taloženja željeza u jetri.

Studije pokazuju da primjena ribavirina u kombinaciji s interferonom pojačava antivirusni učinak, posebno kod pacijenata koji nisu uspjeli postići stabilan učinak samo interferonom. Ribavirin se propisuje u dozi od 1000-1200 mg/dan u 2 doze. Doza interferona je 3 milijuna IU 3 puta tjedno. Oba lijeka se propisuju tijekom 24 tjedna. Liječenje kroničnog hepatitisa C prati smanjenje aktivnosti ALT-a, trajni nestanak HCV-RNA u 40% pacijenata i smanjenje aktivnosti upalnog i nekrotičnog procesa prema podacima biopsije jetre. Kombinacija ovih lijekova također se pokazala učinkovitom kod recidiva nakon liječenja interferonom u pacijenata bez ciroze. Usporedba rezultata liječenja samim interferonom, samim ribavirinom i njihovom kombinacijom pokazuje da ribavirin proizvodi prolazni učinak, dok se kada se propisuje kombinacija lijekova, puni i trajni učinak može postići češće nego samim interferonom. U drugoj studiji, 6-mjesečno liječenje kroničnog hepatitisa C interferonom i ribavirinom dovelo je do normalizacije aktivnosti serumskih transaminaza u 78% pacijenata, što je trajalo 5 mjeseci nakon liječenja. Kada su liječeni samo interferonom, normalizacija aktivnosti transaminaza postignuta je u 33%, dok se aktivnost transaminaza nije normalizirala monoterapijom ribavirinom.

Spomenute studije provedene su na malom broju pacijenata. Trenutno se organiziraju multicentrične studije koje uključuju pacijente koji prvi put primaju interferon, pacijente kod kojih je interferon bio neučinkovit i pacijente koji su razvili pogoršanje nakon ciklusa liječenja interferonom. Ostaje za vidjeti je li skupa kombinacija interferona i ribavirina učinkovita u liječenju kroničnog hepatitisa C i je li superiornija u odnosu na trenutno dostupne lijekove.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoksikolna kiselina

Ursodeoksikolna kiselina može poboljšati funkciju jetre u bolesnika s kroničnim hepatitisom. Njezin učinak je posebno povoljan u odnosu na "bilijarnu" komponentu: dolazi do smanjenja aktivnosti serumskih transaminaza i GGT-a, stupnja duktularne metaplazije, oštećenja žučnih vodova i promjena citoskeleta.

Dodavanje ursodeoksikolne kiseline terapiji interferonom značajno povećava razdoblje tijekom kojeg aktivnost ALT ostaje unutar normalnih granica. Međutim, ne dovodi do nestanka HCV-RNA iz krvi i ne poboljšava histološku sliku u jetri.

Uklanjanje željeza iz jetre

Kod kroničnog hepatitisa C, čije se liječenje pokazalo učinkovitim primjenom interferona, koncentracija željeza u jetri je niža nego kod pacijenata koji nisu reagirali na ovo liječenje. Povećani sadržaj željeza može utjecati na stanje oksidativnih procesa i čini stanicu ranjivom. Puštanje krvi za uklanjanje željeza u kombinaciji s primjenom interferona može povećati učinkovitost liječenja (što se može procijeniti aktivnošću ALT-a i razinom HCV-RNA u serumu) i smanjiti vjerojatnost egzacerbacija.

Novi antivirusni agensi

Razvoj novih antivirusnih sredstava i cjepiva otežan je neuspjehom u dobivanju odgovarajuće stanične kulture za HCV. Međutim, poznavanje molekularne biologije HCV-a dovelo je do identifikacije specifičnih funkcija povezanih s određenim regijama virusa. To uključuje pretpostavljeno mjesto ulaska ribosoma u 5' nekodirajućoj regiji, mjesta proteazne i helikazne aktivnosti u NS3 regiji i NS5-povezanu RNA-ovisnu RNA polimerazu. Kako tehnike za istraživanje ovih funkcija postanu dostupne, bit će moguće istražiti specifičnu inhibitornu aktivnost novih spojeva.