Leflutab

Leflutab je lijek koji ima imunosupresivno terapijsko djelovanje. Uključuje se u skupinu osnovnih antireumatskih tvari.

Lijek sprječava procese reprodukcije stanica, regulira imunološku funkciju, a osim toga inhibira imunološki odgovor i djeluje protuupalno. [1]

Komponenta leflunomida učinkovita je u liječenju artritisa i drugih autoimunih patologija, a osim transplantacije organa - uglavnom kada se koristi tijekom faze senzibilizacije. [2]

Indikacije Leflutab

Koristi se kao osnovni element (za smanjenje intenziteta manifestacija bolesti i odgađanje procesa oštećenja strukture zglobova) u liječenju aktivne faze artritisa reumatoidne ili psorijatične prirode.

Otpustite obrazac

Otpuštanje terapijske tvari vrši se u obliku tableta - 30 ili 90 komada (volumen 10 mg) unutar spremnika ili 15, 30 ili 90 komada (volumen 20 mg) unutar spremnika.

Farmakodinamiku

Leflunomid ima učinkovitiji učinak kod autoimunih bolesti kada se koristi rano u razvoju lezije. In vivo, komponenta je gotovo potpuno i velikom brzinom se razmjenjuje s stvaranjem A771726, koji ima in vitro učinak i pruža terapijsko djelovanje.

Element A771726, koji je aktivna metabolička komponenta leflunomida, inhibira djelovanje enzima dehidroorotat dehidrogenaze i ima antiproliferativna svojstva. [3]

Farmakokinetika

Leflunomid se velikom brzinom pretvara u aktivni produkt raspada A771726 - tijekom procesa presustavne izmjene (otvaranje prstena) unutar jetre i crijevne stijenke.

Podaci o izlučivanju dobiveni testovima s oznakom 14C-leflunomid pokazali su da se apsorbira manje od 82-95% lijeka. Termin potreban za dobivanje Cmax u plazmi A771726 je promjenjiv; ti se pokazatelji mogu promatrati u rasponu od 1-24 sata od trenutka primjene 1. Porcije lijeka.

Leflunomid je dopušteno konzumirati s hranom, jer se težina apsorpcije ne razlikuje od pokazatelja kada se koristi na prazan želudac. Zbog dugog poluživota A771726 (oko 14 dana), u kliničkim ispitivanjima za brzo postizanje stupnja platoa u A771726, dio zasićenja jednak 0,1 g korišten je u razdoblju od 3 dana. Plato pri vrijednostima lijeka u plazmi Bez upotrebe zasićenja doza može biti približno 2 mjeseca.

U testovima s višekratnom primjenom lijekova kod osoba s reumatoidnim artritisom, farmakokinetika A771726 bila je linearna u bilo kojoj dozi u rasponu od 5-25 mg. U tim je testovima klinički učinak bio usko povezan s razinom A771726 u plazmi i dnevnom dozom leflunomida. Nakon korištenja doze od 20 mg dnevno, prosječna vrijednost A771726 unutar plazme u fazi visoravni iznosi 35 μg / ml. U fazi platoa, akumulirane vrijednosti intraplazme su približno 33-35 puta veće nego u slučaju korištenja jednog dijela.

Unutar ljudske krvne plazme, A771726 prolazi kroz opsežnu sintezu proteina (s albuminom). Nesintetizirani udio elementa A771726 je približno 0,62%. Sinteza A771726 je linearna u bilo kojoj terapijskoj dozi. Blago smanjena i varijabilnija sinteza A771726 opažena je unutar plazme kod osoba s reumatoidnim artritisom ili kroničnim zatajenjem bubrega.

Opsežna sinteza proteina A771726 može izazvati istiskivanje drugih lijekova s visokom razinom vezanja na proteine. In vitro ispitivanje interakcija sinteze proteina in vitro pomoću varfarina na klinički relevantnim parametrima nije otkrilo nikakvu interakciju. Ovo je pokazalo da diklofenak s ibuprofenom ne može zamijeniti A771726, dok se slobodna frakcija komponente A771726 udvostručuje / utrostručuje pri uporabi tolbutamida. Element A771726 zamijenio je diklofenak ibuprofenom i tolbutamidom, ali su se vrijednosti slobodnih frakcija ovih lijekova povećale samo za 10-50%. Nema dokaza da je takva izloženost klinički značajna. Zbog izražene sinteze proteina A771726, pokazatelji njegovog prividnog volumena distribucije prilično su niski (oko 11 litara). Nije bilo značajnije apsorpcije lijeka od strane eritrocita.

Leflunomid prolazi razmjenu s stvaranjem primarnih (A771726) i mnogih sekundarnih, uključujući TFMA, metaboličkih elemenata. Transformacija lijeka u A771726 i daljnji metabolički procesi A771726 ne događaju se uz pomoć jednog enzima, već se ostvaruju unutar citosolnih i mikrosomalnih staničnih frakcija.

Ispitivanje interakcije pomoću cimetidina (koji nespecifično usporava djelovanje hemoproteina P450), kao i rifampicina (koji nespecifično inducira hemoprotein P450) pokazalo je da enzimi CYP in vivo nisu značajno uključeni u metaboličke procese leflunomida.

Izlučivanje A771726 provodi se pri niskoj brzini s očitim klirensom od približno 31 ml / h. Poluživot je približno 14 dana.

Kada se koristi označena doza leflunomida, izlučivanje radioaktivne oznake u jednakim dijelovima dogodilo se putem urina i izmeta (vjerojatno s izlučivanjem putem žuči). Unutar izmeta i urina, A771726 je određen nakon 36 dana nakon jednokratne primjene lijekova. Unutar urina, glavni metabolički elementi bili su glukuronidi, derivati leflunomida (uglavnom unutar uzoraka prva 24 sata), kao i oksanilna kiselina (derivat A771726). Unutar izmeta zabilježen je uglavnom A771726.

Kada se koristi unutar suspenzije aktivnog ugljena ili kolestiramina, brzina i brzina izlučivanja A771726 značajno su porasli, kao i smanjene njegove vrijednosti u plazmi. Vjeruje se da se ovaj učinak razvija u vezi s dijalizom unutar gastrointestinalnog trakta ili s prekidom uporabe unutar jetre i tankog crijeva.

Doziranje i administracija

Terapiju je potrebno provoditi pod nadzorom liječnika.

Liječenje započinje oralnom primjenom šok porcije od 0,1 g. Uzima se jednom dnevno tijekom 3 dana. Doza održavanja u slučaju reumatoidnog artritisa je 10-20 mg (jednom dnevno), a u slučaju psorijatičnog artritisa - 20 mg (jednom dnevno).

Razvoj terapijskog učinka često se bilježi nakon 1-1,5 mjeseci, a njegovo povećanje nastavlja se do 4-6 mjeseci.

• Prijava za djecu

Leflutab se ne koristi u osoba mlađih od 18 godina - nema podataka o sigurnosti i terapijskoj učinkovitosti lijekova za juvenilni tip reumatoidnog artritisa.

Koristite Leflutab tijekom trudnoće

Zabranjeno je koristiti lijekove tijekom dojenja ili trudnoće. Prije početka terapije treba isključiti vjerojatnost trudnoće.

Muškarce koji koriste lijek treba upozoriti na fetotoksični učinak lijeka i potrebu korištenja kontracepcije.

Kontraindikacije

Među kontraindikacijama:

• teška osjetljivost na leflunomid ili dodatne elemente lijeka;
• teške vrste imunodeficijencije (na primjer, AIDS);
• disfunkcija jetre;
• značajni poremećaji hematopoetskih procesa u koštanoj srži, teška leuko- ili trombocitopenija i anemija povezana s drugim čimbenicima (isključujući reumatoidni artritis);
• teška infekcija koja se ne može kontrolirati;
• teški stadij hipoproteinemije (na primjer, tijekom nefrotskog sindroma);
• umjereno ili teško zatajenje bubrega (zbog ograničenog kliničkog iskustva u primjeni u takvim poremećajima);
• žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontraceptive.

Nuspojave Leflutab

Glavne nuspojave:

• poremećaji u probavnom traktu: mučnina, bolesti koje zahvaćaju oralnu sluznicu (čirevi na usnama, aftozni stomatitis), rijetka stolica, bol u peritonealnom području i gubitak apetita, a osim toga, hepatitis, kolestaza s žuticom, pankreatitis i teške faze jetrenih poremećaja (insuficijencija ili aktivna faza nekroze);
• problemi s hematopoetskim procesima: leuko- ili trombocitopenija, agranulocitoza, anemija i eozinofilija;
• disfunkcija CVS -a: snažno ili umjereno povećanje krvnog tlaka i vaskulitis;
• promjene u metaboličkim procesima: hipokalemija, astenija i gubitak tjelesne težine;
• respiratorni problemi: intersticijski procesi (među njima upala pluća);
• neurološki poremećaji: omaglica, poremećaj okusa, parestezije, astenija, polineuropatija, anksioznost i glavobolje;
• epidermalne lezije: teška alopecija, epidermalna suhoća, ekcem, alergije i poliformni eritem;
• poremećaji povezani s radom ODA -e: upala ili pucanje tetiva;
• infekcije: teške infekcije (također oportunističkog tipa) i sepsa.

Predozirati

U slučaju trovanja razvijaju se bolovi u trbušnom području, leukopenija, proljev, anemija i povećanje intrahepatičnih testova.

Lijekovi se otkazuju, kao i upotreba sorbenata s kolestiraminom.

Interakcije s drugim lijekovima

Ozbiljnost nuspojava može se pojačati nedavnom ili zajedničkom uporabom hematotoksičnih ili hepatotoksičnih tvari, a osim toga, u slučaju primjene lijekova nakon uporabe leflunomida, kada se ne uzima u obzir vrijeme potrebno za njegovo potpuno uklanjanje. Zbog toga je u početnoj fazi nakon prijelaza potrebno pažljivo pratiti pokazatelje jetrenih enzima i hematološke vrijednosti.

Procesi cijepljenja.

Ne treba se cijepiti živim cjepivima. Ako se takav postupak planira nakon povlačenja lijeka, treba uzeti u obzir dulji poluživot leflunomida.

Varfarin i drugi koagulanti neizravne vrste utjecaja.

Postoje informacije o povećanju vrijednosti PTV -a u slučaju uporabe lijeka u kombinaciji s varfarinom. Međudjelovanje farmakokinetičkih parametara s varfarinom opaženo je u kliničkim ispitivanjima pomoću A771726. Zbog toga, u slučaju uporabe kombinacije s varfarinom ili drugim kumarinskim antikoagulansom, morate pažljivo pratiti pokazatelje MHB.

GCS ili NSAID.

U slučajevima kada pacijent već koristi GCS ili NSAID, njihova se uporaba može produljiti nakon početka primjene Leflutaba.

Utjecaj drugih lijekova na leflunomid.

Suspenzija aktivnog ugljena ili kolestiramina.

Osobe koje koriste leflunomid ne smiju koristiti gore navedene tvari jer uzrokuju značajno i vrlo brzo smanjenje razine A771726 u plazmi. Pretpostavlja se da se ovaj učinak razvija zbog prekida procesa iskorištavanja elementa unutar jetre i tankog crijeva ili dijalize A771726 unutar gastrointestinalnog trakta.

Lijekovi koji induciraju ili usporavaju aktivnost hemoproteina P450.

Odvojeni in vitro testovi, u kojima su korišteni intrahepatični mikrosomi, pokazali su da su hemoprotein P450 (CYP) 1A2, a osim toga 2C19 s 3A4, sudionici u metaboličkim procesima leflunomida.

Kada se koristi jedan dio lijeka kod pojedinaca koji koriste više doza rifampicina (koji nespecifično inducira djelovanje hemoproteina P450), vrijednosti Cmax A771726 porasle su za približno 40%, dok je pokazatelj AUC ostao gotovo nepromijenjen. Još nije bilo moguće utvrditi mehanizam takve reakcije.

Učinak leflunomida u odnosu na druge lijekove.

Izloženost u odnosu na repaglinid (supstrat je elementa CYP2C8).

Prosječne vrijednosti Cmax, kao i AUC tvari, povećale su se za 1,7, kao i 2,4 puta pri ponovljenom doziranju A771726. To sugerira da element A771726 usporava enzim CYP2C8 kada djeluje in vivo. Potrebno je pratiti stanje osoba koje koriste lijekove čiji se metabolički procesi provode uz sudjelovanje CYP2C8 (među njima je, osim repaglinida, i pioglitazon s paklitakselom ili rosiglitazonom), jer oni mogu imati intenzivniji učinak.

Utjecaj na kofein (koji je supstrat za element CYP1A2).

Kada se koriste ponovljeni dijelovi A771726, prosječna razina Cmax, kao i AUC tvari, smanjili su se za 18%, kao i za 55%. Iz ovoga se može zaključiti da A771726 može slabo inducirati djelovanje CYP1A2 u uvjetima in vivo. Stoga se tvari čiji je metabolizam povezan s elementom CYP1A2 (među njima i alosetron s duloksetinom, tizanidinom i teofilinom) moraju koristiti vrlo pažljivo - jer se njihova učinkovitost može oslabiti.

Učinci na podloge OATP elementa 3.

Došlo je do povećanja prosječnih vrijednosti cefaklora - Cmax (1,43 puta) i AUC (1,54) uz uvođenje ponovljenih doza A771726. To sugerira da element A771726 usporava aktivnost OATP 3 in vivo. Zbog toga se Leflutab mora koristiti s izuzetnim oprezom u kombinaciji sa supstratima tvari OATP 3 (osim cefaklora, među njima su i ciprofloksacin, metotreksat s benzilpenicilinom, zidovudin s indometacinom, cimetidin i ketoprofen, a osim toga i furosemid).

Izloženost supstratima proteina rezistencije BCRP na karcinom dojke ili komponenti OATP P1B1 / B3.

Došlo je do povećanja prosječnih vrijednosti Cmax, kao i AUC tvari rosuvastatin (za 2,65, kao i 2,51 puta) uz opetovanu primjenu dijelova A771726. No takvo povećanje nije uzrokovalo značajan učinak na aktivnost HMG-CoA reduktaze. U slučaju primjene s lijekovima, dnevna doza rosuvastatina trebala bi biti najviše 10 mg.

Kada se koriste druge tvari BCRP (to uključuje sulfasalazin, doksorubicin s metotreksatom, daunorubicin i topotekan), kao i supstrate elementa OATP, osobito one koji inhibiraju djelovanje HMG-CoA reduktaze (to uključuje pravastatin s rifampicinom, simvastatin i repagstatin s atorva), također budite oprezni. Potrebno je stalno pratiti stanje pacijenata kako bi se na vrijeme identificirali znakovi prekomjerne izloženosti gore navedenim lijekovima i po potrebi smanjio njihov udio.

Učinci na oralnu kontracepciju (etinilestradiol 0,03 mg i levonogestrel 0,15 mg).

Povećava se prosječna vrijednost Cmax, kao i AUC u etinilestradiolu (1,58 i 1,54 puta) i levonorgestrelu (1,33 i 1,41 puta) uz ponovljenu uporabu elementa A771726. Iako nisu utvrđeni negativni učinci u pogledu učinkovitosti kontraceptiva, treba uzeti u obzir vrstu korištenog OC -a.

Učinci na varfarin.

Došlo je do smanjenja vršnih vrijednosti INR -a za 25% u slučaju uporabe A771726 u kombinaciji s varfarinom (u usporedbi s primjenom samo varfarina). Zbog toga se s ovim kombinacijama mora pomno pratiti razina MHB.

Uvjeti skladištenja

Leflutab se mora čuvati izvan dohvata male djece, u dobro zatvorenoj posudi kako bi se spriječilo prodiranje vlage.

Rok trajanja

Leflutab se može koristiti u roku od 30 mjeseci od datuma proizvodnje terapijskog proizvoda.

Analozi

Analog lijeka je lijek Arava.