Martin-Bellov sindrom

Martin-Bellov sindrom opisali su liječnici 1943. godine, po kojima je i dobio ime. Bolest je genetski poremećaj koji se sastoji od mentalne retardacije. Godine 1969. identificirane su promjene na kromosomu X (krhkost u distalnom kraku) karakteristične za ovu bolest. Godine 1991. znanstvenici su otkrili gen odgovoran za razvoj ove bolesti. Ova se bolest naziva i "sindrom fragilnog X". I dječaci i djevojčice su podložni bolesti, ali dječaci su češće (3 puta) pogođeni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Martin-Bellov sindrom je prilično česta bolest: 0,3-1,0 od 1000 muškaraca pati od ove bolesti, a 0,2-0,6 od 1000 žena. Štoviše, djeca s Martin-Bellovim sindromom rađaju se na svim kontinentima s istom učestalošću. Očito je da nacionalnost, boja kože, oblik očiju, životni uvjeti i dobrobit ljudi ne utječu na pojavu bolesti. Njegova učestalost pojavljivanja usporediva je samo s učestalošću Downovog sindroma (1 bolest od 600-800 novorođenčadi). Petina muških nositelja promijenjenog gena je zdrava, nema kliničkih ili genskih abnormalnosti, ostali imaju znakove mentalne retardacije od blagih do teških oblika. Među ženskim nositeljima, nešto više od trećine je bolesno.

Sindrom fragilnog X hromosoma pogađa otprilike 1 od 2500–4000 muškaraca i 1 od 7000–8000 žena. Prevalencija nositelja među ženama procjenjuje se na 1 od 130–250; prevalencija nositelja među muškarcima procjenjuje se na 1 od 250–800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Uzroci Martin-Bellov sindrom

Martin-Bellov sindrom razvija se zbog potpunog ili djelomičnog prestanka proizvodnje specifičnog proteina u tijelu. To se događa zbog nedostatka odgovora gena FMR1, lokaliziranog u X kromosomu. Mutacija nastaje kao rezultat restrukturiranja gena iz nestabilnih strukturnih varijanti genskih stanja (alela), a ne od samog početka. Bolest se prenosi samo muškom linijom, a muškarac ne mora nužno biti bolestan. Muški nositelji prenose gen na svoje kćeri u nepromijenjenom obliku, pa njihova mentalna retardacija nije očita. Daljnjim prijenosom gena s majke na njezinu djecu, gen mutira i pojavljuju se svi znakovi karakteristični za ovu bolest.

[ 13 ], [ 14 ]

Faktori rizika

Očiti faktor rizika je nasljednost. Što je više generacija uključeno u ove mutacije, to je bolest teža. Još nije proučeno zašto se struktura genetskog aparata mijenja.

[ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza Martin-Bellovog sindroma temelji se na mutacijama genskog aparata, koje dovode do blokiranja proizvodnje FMR proteina, proteina vitalnog za tijelo, posebno u neuronima, a prisutan je u raznim tkivima. Istraživanja pokazuju da su FMR proteini izravno uključeni u procese regulacije translacija koji se događaju u moždanom tkivu. Odsutnost ovog proteina ili njegova ograničena proizvodnja u tijelu dovodi do mentalne retardacije.

U patogenezi bolesti, hipermetilacija gena smatra se ključnim poremećajem, ali još uvijek nije moguće definitivno identificirati mehanizam razvoja ovog poremećaja.

Istovremeno, otkrivena je i lokusna heterogenost patologije, koja je povezana s polialelizmom, kao i polilokusom. Utvrđena je prisutnost alelnih varijanti razvoja bolesti, koje su uzrokovane postojanjem točkastih mutacija, kao i uništavanjem gena tipa FMRL.

Pacijenti također imaju 2 fragilna tripleta osjetljiva na folnu kiselinu, smještena 300 kb, kao i 1,5-2 milijuna bp iz fragilnog tripleta koji sadrži gen FMR1. Mehanizam mutacija koje se javljaju u genima FRAXE i FRAXF (identificirani su u gore spomenutim fragilnim tripletima) povezan je s mehanizmom poremećaja kod Martin Bell sindroma. Ovaj mehanizam uzrokovan je širenjem GCC i CGG ponavljanja, koja uzrokuju metilaciju tzv. CpG otoka. Osim klasičnog oblika patologije, postoje i 2 rijetka tipa koja se razlikuju zbog širenja trinukleotidnih ponavljanja (u muškoj i ženskoj mejozi).

Utvrđeno je da u klasičnom obliku sindroma pacijentu nedostaje poseban nukleocitoplazmatski protein tipa FMR1, koji obavlja funkciju vezanja različitih mRNA. Osim toga, ovaj protein potiče stvaranje kompleksa koji pomaže u provođenju procesa prevođenja unutar ribosoma.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi Martin-Bellov sindrom

Kako prepoznati bolest kod djece? Koji su prvi znakovi? U prvim mjesecima djetetova života nemoguće je prepoznati Martin-Bellov simptom, osim što se ponekad opaža smanjenje mišićnog tonusa. Nakon godine dana klinička slika bolesti je očitija: dijete kasno počinje hodati i govoriti, ponekad govor potpuno izostaje. Hiperaktivno je, nasumično maše rukama, boji se gužve i buke, tvrdoglavo je, javljaju se oštri izljevi bijesa, emocionalna nestabilnost, javljaju se epileptički napadaji, ne uspostavlja kontakt očima. Kod pacijenata s Martin-Bellovim sindromom bolest odaje i izgled: uši su izbočene i velike, čelo je teško, lice je izduženo, brada je izbočena, strabizam, široke ruke i stopala. Karakteriziraju ih i endokrini poremećaji: često velika težina, pretilost, veliki testisi kod muškaraca, rani pubertet.

Među pacijentima s Martin-Bellovim sindromom, razina inteligencije uvelike varira: od blage mentalne retardacije do teških slučajeva. Ako normalna osoba ima kvocijent inteligencije (IQ) u prosjeku 100, a genijalac 130, onda osobe sklone bolesti imaju 35-70.

Sve kliničke simptome patologije može karakterizirati trijada glavnih manifestacija:

• oligofrenija (IQ je 35-50);
• dismorfofobija (opažaju se izbočene uši i prognatizam);
• makroorhidizam, koji se pojavljuje nakon početka puberteta.

Otprilike 80% pacijenata također ima prolaps bikuspidalne valvule.

Međutim, puni oblik sindroma manifestira se samo u 60% svih pacijenata. U 10% se otkriva samo mentalna retardacija, a u ostalima se bolest razvija s drugačijom kombinacijom simptoma.

Među prvim znacima bolesti, koji se pojavljuju u ranoj dobi:

• Bolesno dijete pokazuje značajnu mentalnu retardaciju u usporedbi s razvojem drugih vršnjaka;
• poremećaji pažnje i koncentracije;
• jaka tvrdoglavost;
• djeca prilično kasno počinju hodati i govoriti;
• opažaju se hiperaktivnost i poremećaji u razvoju govora;
• vrlo jaki i nekontrolirani napadi bijesa;
• može se razviti mutizam - to je potpuni nedostatak govora kod djeteta;
• beba doživljava socijalnu anksioznost i sposobna je paničariti zbog glasne buke ili bilo kojih drugih glasnih zvukova;
• dijete nekontrolirano i kaotično maše rukama;
• opaža se sramežljivost, dijete se boji biti u gužvi;
• pojava raznih opsesivnih ideja, nestabilno emocionalno stanje;
• Beba može biti nesklona uspostavljanju kontakta očima s ljudima.

Kod odraslih se opažaju sljedeći simptomi patologije:

• specifičan izgled: izduženo lice s teškim čelom, velike izbočene uši, snažno izbočena brada;
• ravna stopala, otitis i strabizam;
• pubertet se javlja prilično rano;
• može se razviti pretilost;
• Često se kod Martin-Bellovog sindroma opažaju srčani defekti;
• kod muškaraca se opaža povećanje testisa;
• zglobovi postaju vrlo pokretni;
• težina i visina naglo rastu.

Dijagnostika Martin-Bellov sindrom

Za dijagnosticiranje Martin Bellovog sindroma potrebno je kontaktirati kvalificiranog genetičara. Dijagnoza se postavlja nakon specifičnih genetskih testova koji omogućuju identifikaciju defektnog kromosoma.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Testovi

U ranoj fazi bolesti koristi se citogenetska metoda kojom se od pacijenta uzima fragment staničnog materijala kojem se zatim dodaje folna kiselina kako bi se izazvale promjene na kromosomima. Nakon određenog vremenskog razdoblja identificira se područje kromosoma gdje je primjetno prorjeđivanje - to je znak prisutnosti sindroma fragilnog X hromosoma.

Međutim, ovaj test nije prikladan za dijagnozu u kasnijim fazama bolesti, jer mu je točnost smanjena široko rasprostranjenom upotrebom multivitamina koji sadrže folnu kiselinu.

Integrirana dijagnostika Martin-Bellovog sindroma je molekularno-genetski pregled koji se sastoji od određivanja broja takozvanih trinukleotidnih ponavljanja u genu.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Instrumentalna dijagnostika

Visoko specifična metoda instrumentalne dijagnostike je PCR (lančana reakcija polimeraze), koja omogućuje proučavanje strukture aminokiselinskih ostataka sadržanih u X kromosomu i time utvrđivanje prisutnosti Martin Bell sindroma.

Postoji i zasebna, još specifičnija metoda dijagnostike patologije – kombinacija PCR-a i detekcije pomoću kapilarne elektroforeze. Ova metoda je vrlo točna i otkriva kromosomsku patologiju kod pacijenata s primarnim zatajenjem jajnika, kao i ataksičnim sindromom.

Prisutnost defekta može se utvrditi nakon provođenja dijagnostike na EEG-u. Pacijenti s ovom bolešću imaju sličnu bioelektričnu aktivnost mozga.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencirane metode koje pomažu u sumnji na sindrom uključuju:

• klinički - 97,5% pacijenata ima očite znakove mentalne retardacije (umjerene ili teške); 62% ima izbočene velike uši; 68,4% ima veliku izbočenu bradu i čelo; 68,4% dječaka ima povećane testise, 41,4% ima govorne osobitosti (neujednačen tempo govora, nekontrolirana glasnoća itd.);
• citogeni - krv se pregledava na kulturu limfocita, određuje se broj stanica s fragilnim X kromosomom na 100 proučavanih stanica;
• Elektroencefalografija - bilježe se promjene električnih impulsa mozga koje su specifične za Martin-Bellov sindrom.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Liječenje Martin-Bellov sindrom

U liječenju odraslih pacijenata koriste se antidepresivi s psihostimulansima. Proces terapije lijekovima stalno prati psiholog i psihijatar. Osim toga, u privatnim klinikama provode se postupci mikroinjekcije s lijekovima poput Cerebrolisina (ili njegovih derivata), kao i citomedinima (poput Solcoseryla ili Lidase).

U razvoju ataksičnog sindroma koriste se lijekovi za razrjeđivanje krvi i nootropici. Osim toga, propisuju se mješavine aminokiselina i angioprotektori. Ženama s primarnim zatajenjem jajnika propisuje se korektivni tretman korištenjem biljnih lijekova i estrogena.

U liječenju se koriste i antagonisti glutaminskih receptora.

Tradicionalno, liječenje Martin-Bellovog sindroma uključuje upotrebu lijekova koji utječu na simptome bolesti, ali ne i na njezin uzrok. Ova terapija uključuje propisivanje antidepresiva, neuroleptika i psihostimulansa. Nisu svi lijekovi indicirani za upotrebu kod djece, pa je popis lijekova prilično ograničen. Neuroleptici koji se mogu koristiti nakon 3 godine (najranija dob za njihovo propisivanje) uključuju haloperidol u kapima i tabletama, klorpromazin u otopini i periciazin u kapima. Dakle, doza haloperidola za djecu izračunava se ovisno o tjelesnoj težini. Za odrasle se doza propisuje individualno. Uzima se oralno, počevši s 0,5-5 mg 2-3 puta dnevno, zatim se doza postupno povećava na 10-15 mg. Kada dođe do poboljšanja, prelaze na nižu dozu kako bi se održalo postignuto stanje. U slučaju psihomotorne agitacije, propisuje se 5-10 mg intramuskularno ili intravenski, moguće je nekoliko ponavljanja nakon 30-40 minuta. Dnevna doza ne smije prelaziti 100 mg. Moguće su nuspojave u obliku mučnine, povraćanja, grčeva mišića, povišenog tlaka, aritmije itd. Starije osobe trebaju poduzeti posebne mjere opreza, budući da su zabilježeni slučajevi iznenadnog srčanog zastoja, a mogu se pojaviti i tardivna diskinezija (nevoljni pokreti).

Antidepresivi povećavaju aktivnost moždanih struktura, ublažavaju depresiju, napetost i poboljšavaju raspoloženje. Ovi lijekovi, preporučeni za upotrebu od 5-8 godina za Martin-Bellov sindrom, uključuju klomipromin, sertralin, fluoksetin i fluvoksamin. Dakle, fluoksetin se uzima oralno tijekom obroka 1-2 puta (po mogućnosti u prvoj polovici dana), počevši s 20 mg dnevno, po potrebi povećavajući na 80 mg. Starijim osobama se ne preporučuje doza veća od 60 mg. Tijek liječenja određuje liječnik, ali ne dulje od 5 tjedana.

Moguće nuspojave: vrtoglavica, anksioznost, tinitus, gubitak apetita, tahikardija, edem itd. Potreban je oprez pri propisivanju starijim osobama, osobama s kardiovaskularnim bolestima i dijabetesom.

Psihostimulansi su psihotropni lijekovi koji se koriste za poboljšanje percepcije vanjskih podražaja: izoštravaju sluh, reakcije i vid.

Diazepam se propisuje kao sedativ za neuroze, anksioznost, epileptičke napadaje i konvulzije. Uzima se oralno, intravenski, intramuskularno, rektalno (u rektum). Propisuje se individualno, ovisno o težini bolesti, s najmanjim dozama od 5-10 mg, dnevno - 5-20 mg. Trajanje liječenja je 2-3 mjeseca. Za djecu se doza izračunava uzimajući u obzir tjelesnu težinu i individualne karakteristike. Nuspojave uključuju letargiju, apatiju, pospanost, mučninu, zatvor. Opasno je kombinirati s alkoholom, moguća je ovisnost o lijeku.

U liječenju Martin-Bellovog sindroma zabilježeni su slučajevi poboljšanja stanja i uvođenjem lijekova napravljenih od životinjskog materijala (mozga): cerebrolizat, cerebrolizin, cerebrolizat-M. Glavne komponente ovih lijekova su peptidi koji potiču proizvodnju proteina u neuronima, čime nadoknađuju nedostajući protein. Cerebrolizin se primjenjuje mlazom od 5-10 ml, tijek liječenja sastoji se od 20-30 injekcija. Lijek se propisuje djeci od jedne godine, primjenjuje se intramuskularno svaki dan 1-2 ml tijekom mjesec dana. Moguće su ponovljene sesije primjene. Nuspojave u obliku vrućice, kontraindicirano za trudnice.

Bilo je pokušaja liječenja bolesti folnom kiselinom, ali poboljšao se samo bihevioralni aspekt (smanjila se razina agresije i hiperaktivnosti, poboljšao se govor), a ništa se nije promijenilo na intelektualnoj razini. Za poboljšanje stanja bolesti propisuje se folna kiselina, indicirane su metode fizioterapije, logopedska terapija, pedagoška i socijalna korekcija.

Litijevi pripravci također se smatraju učinkovitima, jer pomažu u poboljšanju pacijentove prilagodbe društvenom okruženju, kao i kognitivne aktivnosti. Osim toga, reguliraju i njegovo ponašanje u društvu.

Upotreba bilja za Martin-Bellov sindrom moguća je kao antidepresivi. Biljke koje pomažu ublažiti napetost, anksioznost i poboljšati san uključuju valerijanu, paprenu metvicu, majčinu dušicu, gospinu travu i kamilicu. Infuzije se pripremaju na sljedeći način: za 1 čajnu žličicu suhog bilja trebat će vam čaša kipuće vode, dekokcije se infuziraju najmanje 20 minuta, uzimaju se uglavnom navečer prije spavanja ili poslijepodne. Žlica meda bila bi dobar dodatak njima.

Fizioterapijski tretman

Za uklanjanje neuroloških manifestacija provode se posebni fizioterapeutski postupci - poput vježbi u bazenu, opuštanja mišića i akupunkture.

Kirurško liječenje

Važnom fazom liječenja smatraju se i metode plastične kirurgije - operacije koje pomažu u poboljšanju pacijentovog izgleda. Izvodi se plastična kirurgija udova i ušnih školjki, kao i genitalija. Također se provodi korekcija ginekomastije s epispadijom, kao i drugih nedostataka u izgledu.

Prevencija

Jedina metoda sprječavanja bolesti je prenatalni probir trudnica. Postoje posebni pregledi koji omogućuju rano otkrivanje patologije, nakon čega se preporučuje prekid trudnoće. Kao alternativa koristi se IVF, koji može pomoći djetetu da naslijedi zdravi X kromosom.

Prevencija pacijenta ovisi o tome je li se genska mutacija ponovno pojavila ili je naslijeđena. Za to se provodi molekularno-genetska dijagnostika. Činjenica da test nije otkrio "fragilni X kromosom" kod rođaka govori u prilog "svježini" mutacije, što znači da je rizik od rađanja djeteta s Martin-Bell sindromom vrlo mali. U obiteljima u kojima ima bolesnih osoba, test će pomoći u izbjegavanju ponovljenih slučajeva.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Prognoza

Prognoza za Martin-Bellov sindrom je povoljna za život, ali ne i za oporavak. Očekivano trajanje života ovisi o težini bolesti i pridruženim nedostacima. Pacijent može živjeti normalnim životom. Kod teških oblika Martin-Bellovog sindroma, pacijenti su u opasnosti od doživotne invalidnosti.

Očekivano trajanje života

Martin Bellov sindrom nema ozbiljan negativan utjecaj na zdravlje, pa se očekivano trajanje života većine ljudi kojima je dijagnosticirana ova patologija ne razlikuje od standardnih pokazatelja.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]