Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Najčešća enzimopatija je nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, koji se nalazi kod otprilike 300 milijuna ljudi; na drugom mjestu je nedostatak piruvat kinaze, koji se nalazi kod nekoliko tisuća pacijenata u populaciji; druge vrste enzimskih defekata eritrocita su rijetke.

Prevalencija

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze neravnomjerno je raspoređen među stanovništvom različitih zemalja: najčešće se nalazi kod stanovnika europskih zemalja smještenih na mediteranskoj obali (Italija, Grčka), sefardskih Židova, kao i u Africi i Latinskoj Americi. Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze široko je zabilježen u bivšim malarijskim regijama Srednje Azije i Zakavkazja, posebno u Azerbajdžanu. Poznato je da su pacijenti s tropskom malarijom koji imaju nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze rjeđe umirali, budući da su eritrociti s nedostatkom enzima sadržavali manje malarijskih plazmodija od normalnih eritrocita. Među ruskim stanovništvom, nedostatak aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze javlja se kod otprilike 2% ljudi.

Iako je nedostatak ovog enzima uobičajen u cijelom svijetu, težina nedostatka varira među etničkim skupinama. Identificirane su sljedeće varijante nedostatka enzima u crvenim krvnim stanicama: A ⁺, A", B ⁺, B" i Canton varijanta.

• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B ⁺ je normalna (100% G6PD aktivnosti), najčešća kod Europljana.
• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B" - mediteranska; aktivnost crvenih krvnih stanica koje sadrže ovaj enzim izuzetno je niska, često manja od 1% norme.
• Aktivnost enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze varijante A ⁺ u eritrocitima je gotovo normalna (90% aktivnosti varijante B ⁺ ).
• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze DA je afrička, aktivnost enzima u eritrocitima je 10-15% norme.
• Kantonska varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze - kod stanovnika jugoistočne Azije; aktivnost enzima u eritrocitima je značajno smanjena.

Zanimljivo je primijetiti da je "patološki" enzim varijante A" vrlo blizak normalnim varijantama glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B ⁺ i A ⁺ po elektroforetskoj pokretljivosti i nekim kinetičkim svojstvima. Razlike među njima leže u stabilnosti. Pokazalo se da se u mladim eritrocitima aktivnost enzima varijante A gotovo ne razlikuje od one varijante B. Međutim, u zrelim eritrocitima slika se dramatično mijenja. To je zbog činjenice da je poluživot enzima varijante A u eritrocitima približno 5 puta (13 dana) kraći od poluživota enzima varijante B (62 dana). To jest, nedovoljna aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze varijante A" rezultat je znatno brže denaturacije enzima u eritrocitima od normalne.

Učestalost različitih tipova nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze varira u različitim zemljama. Stoga se učestalost ljudi koji "reagiraju" hemolizom na djelovanje provocirajućih čimbenika kreće od 0 do 15%, a u nekim područjima doseže 30 %.

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze nasljeđuje se recesivno i vezan je za X kromosom. Žene mogu biti homozigotne (nema enzimske aktivnosti u crvenim krvnim stanicama) ili heterozigotne (50% enzimske aktivnosti). Kod muškaraca je enzimska aktivnost obično ispod 10/0, što uzrokuje izražene kliničke manifestacije bolesti.

Patogeneza glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je prvi enzim pentoza-fosfatne glikolize. Glavna funkcija enzima je redukcija NADP-a u NADPH, što je potrebno za pretvorbu oksidiranog glutationa (GSSG) u njegov reducirani oblik. Reducirani glutation (GSH) potreban je za vezanje reaktivnih vrsta kisika (peroksida). Pentoza-fosfatna glikoliza osigurava stanici energiju.

Nedovoljna aktivnost enzima smanjuje energetske rezerve stanice i dovodi do razvoja hemolize, čija težina ovisi o količini i varijanti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Ovisno o težini nedostatka, razlikuju se 3 klase G-6-PD varijanti. Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze vezan je za X kromosom i nasljeđuje se recesivno. Muški pacijenti su uvijek hemizigotni, ženski pacijenti su homozigotni.

Najvažnija funkcija pentoznog ciklusa je osigurati dovoljno stvaranje reduciranog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) kako bi se oksidirani oblik glutamina pretvorio u reducirani oblik. Ovaj proces je neophodan za fiziološku deaktivaciju oksidirajućih spojeva poput vodikovog peroksida koji se nakupljaju u crvenim krvnim stanicama. Kada se razina reduciranog glutationa ili aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, koja je potrebna za njegovo održavanje u reduciranom obliku, smanji, pod utjecajem vodikovog peroksida dolazi do oksidativne denaturacije hemoglobina i membranskih proteina. Denaturirani i istaloženi hemoglobin nalazi se u crvenim krvnim stanicama u obliku inkluzija - Heinz-Ehrlichovih tjelešaca. Eritrocit s inkluzijama brzo se uklanja iz cirkulirajuće krvi ili intravaskularnom hemolizom, ili Heinzova tjelešaca s dijelom membrane i hemoglobinom fagocitiraju stanice retikuloendotelnog sustava i eritrocit poprima „ugrizen“ izgled (degmacit).

Simptomi glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Bolest se može otkriti kod djeteta bilo koje dobi. Identificirano je pet kliničkih oblika manifestacije nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima.

1. Hemolitička bolest novorođenčeta koja nije povezana sa serološkim konfliktom (grupna ili Rh nekompatibilnost).

Povezan s glukoza-6-fosfat dehidrogenazom B (mediteranska) i Canton varijantama.

Najčešće se javlja kod novorođenčadi Talijana, Grka, Židova, Kineza, Tadžika i Uzbeka. Mogući izazivajući čimbenici bolesti su unos vitamina K od strane majke i djeteta; upotreba antiseptika ili boja prilikom liječenja pupčane rane; korištenje pelena tretiranih naftalinskim kuglicama.

U novorođenčadi s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, hiperbilirubinemija s obilježjima hemolitičke anemije opažena je u crvenim krvnim stanicama, ali dokazi serološkog konflikta između majke i djeteta obično su odsutni. Težina hiperbilirubinemije može varirati, a može se razviti i bilirubinska encefalopatija.

2. Kronična nesferocitna hemolitička anemija

Nalazi se uglavnom među stanovnicima sjeverne Europe.

Opaženo kod starije djece i odraslih osoba s PI; povećana hemoliza primjećuje se pod utjecajem interkurentnih infekcija i nakon uzimanja lijekova. Klinički se primjećuje stalna umjerena bljedilo kože, blaga žutica i blaga splenomegalija.

3. Akutna intravaskularna hemoliza.

Javlja se kod naizgled zdrave djece nakon uzimanja lijekova, rjeđe u vezi s cijepljenjem, virusnom infekcijom, dijabetičkom acidozom.

Trenutno je identificirano 59 potencijalnih hemolitika za nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Skupina lijekova koji nužno uzrokuju hemolizu uključuje: antimalarijske lijekove, sulfonamide, nitrofurane.

Akutna intravaskularna hemoliza obično se razvija 48-96 sati nakon što pacijent uzme lijek s oksidirajućim svojstvima.

Lijekovi koji uzrokuju hemolizu u osoba s nedostatkom aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima

Lijekovi koji uzrokuju klinički značajnu hemolizu	Lijekovi koji u nekim slučajevima imaju hemolitički učinak, ali ne uzrokuju klinički značajnu hemolizu u „normalnim“ uvjetima (npr. u odsutnosti infekcije)
Analgetici i antipiretici
Acetanilid	Fenacetin, acetilsalicilna kiselina (visoke doze), antipirin, aminopirin, para-aminosalicilna kiselina
Antimalarijski lijekovi
Pentakvin, pamakvin, primakin, kinocid	Kvinakrin (Atabrin), Kinin, Klorokin (Delagyl), Pirimetamin (Daraprim), Plazmakin
Sulfanilamidni lijekovi
Sulfanilamid, sulfapiridin, sulfacetamid, salazo-sulfapiridin, sulfametoksipiridazin (sulfapiridazin), sulfacil natrij, sulfametoksazol (baktrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoksazol
Nitrofurani
Furacilin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfoni
Diaminodifenilsulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotici
	Levomicetin (kloramfenikol), natrijeva sol novobiocina, amfotericin B
Tuberkulostatski lijekovi
	Natrijev para-amonosalicilat (PAS natrij), hidrazid izonikotinske kiseline, njegovi derivati i analozi (izoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Drugi lijekovi
Naftoli (naftalen), fenilhidrazin, toluidinsko plavo, trinitrotoluen, neosalvarsan, nalidoksična kiselina (nevigramon)	Askorbinska kiselina, metilensko plavo, dimerkaprol, vitamin K, kolhicin, nitriti
Proizvodi na biljnoj bazi
	Bob (Vicia fava), hibridna verbena, poljski grašak, muška paprat, borovnice, borovnice

Težina hemolize varira ovisno o stupnju nedostatka enzima i dozi uzetog lijeka.

Klinički, tijekom akutne hemolitičke krize, opće stanje djeteta je teško, uočava se jaka glavobolja i febrilna vrućica. Koža i bjeloočnica su blijede i ikterične. Jetra je najčešće povećana i bolna; slezena nije povećana. Uočava se ponovljeno povraćanje sa žuči i intenzivno obojena stolica. Tipičan simptom akutne intravaskularne hemolize je pojava urina boje crnog piva ili jake otopine kalijevog permanganata. Kod vrlo intenzivne hemolize može se razviti akutno zatajenje bubrega i DIC sindrom, što može dovesti do smrti. Nakon prestanka uzimanja lijekova koji uzrokuju krizu, hemoliza postupno prestaje.

4. Favizam.

Povezano s jedenjem boba (Vicia fava) ili udisanjem peludi nekih mahunarki. Favizam se može pojaviti pri prvom kontaktu s grahom ili se može primijetiti kod osoba koje su prethodno jele taj grah, ali nisu imale simptome bolesti. Među oboljelima prevladavaju dječaci. Favizam najčešće pogađa djecu u dobi od 1 do 5 godina; kod male djece proces je posebno težak. Recidivi bolesti mogući su u bilo kojoj dobi. Vremenski interval između jedenja boba i razvoja hemolitičke krize kreće se od nekoliko sati do nekoliko dana. Razvoju krize mogu prethoditi prodromalni simptomi: slabost, zimica, glavobolja, pospanost, bol u donjem dijelu leđa, trbuhu, mučnina, povraćanje. Akutna hemolitička kriza karakterizirana je bljedilom, žuticom, hemoglobinurijom, koja traje i do nekoliko dana.

5. Asimptomatski oblik.

Laboratorijski podaci

U hemogramu pacijenata s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze otkriva se normokromna hiperregenerativna anemija različitog stupnja. Retikulocitoza može biti značajna, u nekim slučajevima doseže 600-800%, pojavljuju se normociti. Primjećuje se anizopoikilocitoza, bazofilna punkcija eritrocita, polikromazija, ponekad se mogu vidjeti fragmenti eritrocita (šistociti). Na samom početku hemolitičke krize, kao i u razdoblju kompenzacije hemolize nakon posebnog bojenja krvnog razmaza, u eritrocitima se mogu naći Heinz-Ehrlichova tjelešca. Tijekom krize, osim toga, primjećuje se leukocitoza s pomakom leukocitne formule ulijevo.

Biokemijski se opaža porast koncentracije bilirubina zbog indirektnog bilirubina, nagli porast razine slobodnog hemoglobina u plazmi i hipohaptoglobinemija.

U punkciji koštane srži otkriva se oštra hiperplazija eritroidnog klice, broj eritroidnih stanica može doseći 50-75% ukupnog broja mijelokariocita, a otkrivaju se i znakovi eritrofagocitoze.

Za provjeru nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima koriste se metode izravnog određivanja aktivnosti enzima u eritrocitu. Studija se provodi tijekom razdoblja kompenzacije hemolize.

Za potvrdu nasljedne prirode bolesti, aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze mora se odrediti i kod rodbine pacijenta.

Diferencijalna dijagnoza

Provodi se kod virusnog hepatitisa, drugih enzimskih nedostataka i autoimune hemolitičke anemije.

Tretman glukoza-6-fosfat dehidrogenazom

Potrebno je isključiti unos lijekova koji izazivaju hemolizu. Preporučuje se uzimanje folne kiseline.

Kada koncentracija hemoglobina padne ispod 60 g/l, provodi se nadomjesna terapija masom crvenih krvnih stanica (zahtjevi kvalitete i izračun volumena mase crvenih krvnih stanica prikazani su u nastavku).

Splenektomija se koristi samo u razvoju sekundarnog hipersplenizma, budući da operacija ne dovodi do prestanka hemolize.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]