Ne-Hodgkinov limfom

Ne-Hodgkinovi limfomi su heterogena skupina bolesti karakteriziranih monoklonskom proliferacijom malignih limfoidnih stanica u limforetikularnim zonama, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezenu, jetru i gastrointestinalni trakt.

Bolest se obično manifestira perifernom limfadenopatijom. Međutim, kod nekih oblika nema povećanja limfnih čvorova, ali postoje abnormalni limfociti u cirkulirajućoj krvi. Za razliku od Hodgkinovog limfoma, bolest je karakterizirana diseminacijom procesa u vrijeme dijagnoze. Dijagnoza se temelji na rezultatima biopsije limfnog čvora ili koštane srži. Liječenje uključuje zračenje i/ili kemoterapiju, transplantacija matičnih stanica obično se provodi kao terapija spašavanja u slučaju nepotpune remisije ili recidiva bolesti.

Ne-Hodgkinov limfom je češći od Hodgkinovog limfoma. To je šesti najčešći rak u Sjedinjenim Državama, s otprilike 56 000 novih slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma koji se prijavljuje svake godine u svim dobnim skupinama. Međutim, ne-Hodgkinov limfom nije jedna bolest već kategorija limfoproliferativnih malignih bolesti. Stopa incidencije raste s dobi (srednja dob je 50 godina).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci ne-Hodgkinovog limfoma

Većina ne-Hodgkinovih limfoma (80 do 85%) potječe od B stanica, a ostatak od T stanica ili prirodnih stanica ubojica. U svim slučajevima izvor su rane ili zrele progenitorske stanice.

Uzrok ne-Hodgkinovih limfoma nije poznat, iako, kao i kod leukemije, postoje snažne indikacije virusnog podrijetla (npr. virus humane T-stanične leukemije/limfoma, Epstein-Barr virus, HIV). Čimbenici rizika za razvoj ne-Hodgkinovih limfoma uključuju imunodeficijenciju (sekundarna imunosupresija nakon transplantacije, AIDS, primarne imunološke bolesti, sindrom suhog oka, RA), infekciju Helicobacter pylori, izloženost određenim kemikalijama i prethodno liječenje Hodgkinovog limfoma. Ne-Hodgkinovi limfomi su drugi najčešći rak kod HIV-om zaraženih pacijenata, a mnogi pacijenti s primarnim limfomom razvijaju AIDS. Preuređenje C-myc karakteristično je za neke limfome povezane s AIDS-om.

Leukemija i ne-Hodgkinovi limfomi imaju mnogo zajedničkih značajki, budući da obje patologije uključuju proliferaciju limfocita ili njihovih prekursora. Kod nekih vrsta ne-Hodgkinovih limfoma, klinička slika slična leukemiji s perifernom limfocitozom i zahvaćenošću koštane srži prisutna je kod 50% djece i 20% odraslih. Diferencijalna dijagnoza može biti teška, ali limfom se obično dijagnosticira kod pacijenata sa zahvaćenošću mnogih limfnih čvorova (osobito medijastinalnih), malim brojem cirkulirajućih abnormalnih stanica i blastnim oblicima u koštanoj srži (< 25%). Leukemijska faza obično se razvija kod agresivnih limfoma, osim Burkittovog limfoma i limfoblastičnih limfoma.

Hipogamaglobulinemija, uzrokovana progresivnim smanjenjem proizvodnje imunoglobulina, javlja se u 15% pacijenata i može predisponirati razvoj teških bakterijskih infekcija.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi ne-Hodgkinovog limfoma

U mnogih bolesnika bolest se manifestira asimptomatskom perifernom limfadenopatijom. Povećani limfni čvorovi su elastični i pokretni, kasnije se spajaju u konglomerate. U nekih bolesnika bolest je lokalizirana, ali u većine postoje više područja zahvaćenosti. Medijastinalna i retroperitonealna limfadenopatija mogu uzrokovati simptome kompresije u raznim organima. Ekstranodalne lezije mogu dominirati kliničkom slikom (na primjer, zahvaćenost želuca može simulirati rak; crijevni limfom može uzrokovati sindrom malapsorpcije; u bolesnika s HIV-om često je zahvaćen središnji živčani sustav).

Koža i kosti su u početku zahvaćeni u 15% bolesnika s agresivnim limfomima i u 7% s indolentnim limfomima. Povremeno, bolesnici s opsežnom bolešću abdomena ili prsnog koša razviju hilozni ascites ili pleuralni izljev zbog začepljenja limfnih kanala. Gubitak težine, vrućica, noćno znojenje i astenija ukazuju na diseminiranu bolest. Pacijenti također mogu imati splenomegaliju i hepatomegaliju.

Dva su obilježja tipična za NHL, a rijetka su kod Hodgkinovog limfoma: može doći do crvenila i oticanja lica i vrata zbog kompresije gornje šuplje vene (sindrom gornje šuplje vene ili sindrom gornjeg medijastinuma), kompresija uretera retroperitonealnim i/ili zdjeličnim limfnim čvorovima oštećuje protok urina kroz ureter i može dovesti do sekundarnog zatajenja bubrega.

Anemija je u početku prisutna kod 33% pacijenata i razvija se postupno kod većine pacijenata. Anemija može biti uzrokovana sljedećim uzrocima: krvarenje iz gastrointestinalnog limfoma sa ili bez trombocitopenije; hipersplenizam ili Coombs-pozitivna hemolitička anemija; infiltracija koštane srži stanicama limfoma; mijelosupresija uzrokovana kemoterapijom ili radioterapijom.

T-stanični limfom/leukemija (povezana s HTLV-1) ima akutni početak, snažan klinički tijek s infiltracijom kože, limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom i leukemijom. Leukemijske stanice su maligne T stanice s promijenjenim jezgrama. Često se razvija hiperkalcemija, više povezana s humoralnim čimbenicima nego s koštanim lezijama.

Pacijenti s anaplastičnim velikostaničnim limfomom imaju brzo progresivne kožne lezije, adenopatiju i zahvaćenost visceralnih organa. Bolest se može zamijeniti za Hodgkinov limfom ili metastaze nediferenciranog raka.

Određivanje stadija ne-Hodgkinovih limfoma

Iako se povremeno javljaju lokalizirani ne-Hodgkinovi limfomi, bolest je obično diseminirana prilikom dijagnoze. Testovi za određivanje stadija uključuju CT prsnog koša, abdomena i zdjelice, PET i biopsiju koštane srži. Definitivno određivanje stadija ne-Hodgkinovih limfoma, kao i kod Hodgkinovog limfoma, temelji se na kliničkim i histološkim nalazima.

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma nastavlja se razvijati, odražavajući nova saznanja o staničnoj prirodi i biološkoj osnovi ovih heterogenih bolesti. Najčešće korištena je WHO klasifikacija, koja odražava imunofenotip, genotip i citogenetiku stanica; postoje i druge sistematizacije limfoma (npr. Lyonova klasifikacija). Najvažnije nove vrste limfoma uključene u WHO klasifikaciju su limfoidni tumori povezani sa sluznicom; limfom plaštnih stanica (ranije difuzni limfom malih cijepanih stanica); i anaplastični limfom velikih stanica, heterogena bolest T-staničnog podrijetla u 75%, B-staničnog podrijetla u 15% i neklasificirajuća u 10%. Međutim, unatoč raznolikosti vrsta limfoma, njihovo liječenje je često isto, osim za pojedinačne vrste T-staničnog limfoma.

Limfomi se obično dijele na indolentne i agresivne. Indolentni limfomi sporo napreduju i reagiraju na terapiju, ali su neizlječivi. Agresivni limfomi brzo napreduju, ali reagiraju na terapiju i često su izlječivi.

U djece su ne-Hodgkinovi limfomi gotovo uvijek agresivni. Folikularni i drugi indolentni limfomi su vrlo rijetki. Liječenje agresivnih limfoma (Burkittovog, difuznog velikostaničnog B-limfoma i limfoblastnog limfoma) zahtijeva posebne pristupe zbog zahvaćenosti područja kao što su gastrointestinalni trakt (osobito u terminalnom ileumu); moždane ovojnice i drugi organi (poput mozga, testisa). Također je potrebno uzeti u obzir mogući razvoj nuspojava terapije, poput sekundarnih malignih bolesti, kardiorespiratornih komplikacija i potrebu očuvanja plodnosti. Trenutno su istraživanja usmjerena na rješavanje ovih pitanja, kao i na proučavanje razvoja tumorskog procesa na molekularnoj razini, prognostičkih čimbenika dječjeg limfoma.

Podtipovi ne-Hodgkinovog limfoma (WHO klasifikacija)

Tumori B-stanica

Tumori T- i NK-stanica

Od prekursora B stanica Limfoblastična leukemija/limfom prekursora B-stanica Iz zrelih B stanica Kronična limfocitna leukemija B-stanica/mali limfocitni limfom. Prolimfocitna leukemija B-stanica. Limfoplazmacitni limfom. B-stanični limfom marginalne zone slezene. Leukemija dlakavih stanica. Plazmastanički mijelom/plazmocitoma. Ekstranodalni limfom B-stanica limfoidnog tkiva marginalne zone (MALT limfom). B-stanični limfom nodalne marginalne zone. Folikularni limfom. Limfom plašnih stanica. Difuzni limfomi velikih B-stanica (uključujući medijastinalni limfom velikih B-stanica, primarni eksudativni limfom). Burkittov limfom

Od prekursora T stanica Limfoblastična leukemija/limfom prekursora T-stanica. Iz zrelih T stanica Prolimfocitna leukemija T-stanica. T-stanična leukemija velikih granularnih leukocita. Agresivna leukemija NK stanica. Leukemija/limfom T-stanica odraslih (HTLV1-pozitivan). Ekstranodalni I-MKD stanični limfom, nazalni tip. Hepatosplenički T-stanični limfom. Subkutani T-stanični limfom sličan panikulitisu. Mycosis fungoides/Sezaryjev sindrom. Anaplastični velikostanični limfom T/NK stanica, primarni kožni tip. Periferni T-stanični limfom, nespecifični. Angioimunoblastični T-stanični limfom

MALT - limfoidno tkivo povezano sa sluznicom.

NK - prirodni ubojice.

HTLV 1 (virus leukemije ljudskih T-stanica 1) - virus leukemije ljudskih T-stanica 1.

Agresivan.

Lijen.

Lijen, ali brzo progresivan.

[ 9 ]

Dijagnoza ne-Hodgkinovih limfoma

Na ne-Hodgkinov limfom se sumnja kod pacijenata s bezbolnom limfadenopatijom ili kada se medijastinalna adenopatija otkrije rutinskom rendgenskom snimkom prsnog koša. Bezbolna limfadenopatija može biti posljedica infektivne mononukleoze, toksoplazmoze, citomegalovirusne infekcije ili leukemije.

Radiografski nalazi mogu nalikovati raku pluća, sarkoidozi ili tuberkulozi. Rjeđe se bolest otkriva zbog limfocitoze u perifernoj krvi i nespecifičnih simptoma. U takvim slučajevima diferencijalna dijagnoza uključuje leukemiju, infekciju Epstein-Barr virusom i Duncanov sindrom.

Rendgenska snimka prsnog koša se izvodi ako prethodno nije učinjena, a biopsija limfnih čvorova se provodi ako se limfadenopatija potvrdi CG ili PET skeniranjem. Ako su medijastinalni limfni čvorovi povećani, pacijentu treba napraviti biopsiju limfnih čvorova pod kontrolom CG ili medijastinoskopije. Rutinski se provode sljedeći testovi: kompletna krvna slika, alkalna fosfataza, testovi bubrežne i jetrene funkcije, LDH, mokraćna kiselina. Ostali testovi se provode na temelju preliminarnih podataka (npr. magnetska rezonancija za simptome kompresije leđne moždine ili abnormalnosti središnjeg živčanog sustava).

Histološki kriteriji za biopsiju uključuju poremećaj normalne strukture limfnih čvorova i invaziju kapsule, kao i otkrivanje karakterističnih tumorskih stanica u susjednom masnom tkivu. Imunofenotipizacija određuje prirodu stanica, identificira specifične podtipove i pomaže u određivanju prognoze i liječenja pacijenta; ove studije treba provesti i na perifernim krvnim stanicama. Prisutnost pan-leukocitnog antigena CD45 pomaže u isključivanju metastatskog raka, koji se često otkriva u diferencijalnoj dijagnozi nediferenciranih karcinoma. Određivanje zajedničkog leukocitnog antigena i preuređenja gena (dokumentira klonalnost B- ili T-stanica) obavezno je na fiksnim tkivima. Citogenetske studije i protočna citometrija zahtijevaju svježe biopsije.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Liječenje ne-Hodgkinovih limfoma

Liječenje ne-Hodgkinovog limfoma značajno varira ovisno o vrsti stanice limfoma, a postoji mnogo programa liječenja, što nam ne dopušta da ih detaljno razmotrimo. Pristupi liječenju lokaliziranih i diseminiranih stadija limfoma, kao i agresivnih i indolentnih limfoma, temeljno se razlikuju.

Lokalizirani ne-Hodgkinov limfom (stadij I i II)

Indolentni limfom se rijetko dijagnosticira u lokaliziranoj fazi, ali kada je prisutna lokalizirana bolest, regionalna radioterapija može rezultirati dugotrajnom remisijom. Međutim, bolest se može ponoviti više od 10 godina nakon radioterapije.

Oko polovice pacijenata s agresivnim limfomima dijagnosticira se u lokaliziranom stadiju, u kojem slučaju je polikemoterapija sa ili bez regionalne radioterapije obično učinkovita. Pacijente s limfoblastičnim limfomima ili Burkittovim limfomom, čak i s lokaliziranom bolešću, treba liječiti intenzivnim režimima polikemoterapije s profilaksom središnjeg živčanog sustava. Može biti potrebna terapija održavanja (za limfoblastični limfom), ali potpuni oporavak je moguć.

Uobičajeni oblik ne-Hodgkinovog limfoma (stadij III i IV)

Postoje različiti pristupi liječenju indolentnih limfoma. Može se koristiti pristup promatranja i čekanja, terapija jednim alkilirajućim sredstvom ili kombinacija 2 ili 3 kemoterapijska sredstva. Izbor strategije liječenja temelji se na nizu kriterija, uključujući dob, status općeg stanja, opseg bolesti, veličinu tumora, histološku varijantu i očekivani odgovor na liječenje. Rituksimab (anti-CD20 antitijelo na B stanice) i drugi biološki agensi su učinkoviti, koriste se u kombinaciji s kemoterapijom ili kao monoterapija. Nedavna izvješća o antitijelima konjugiranim na radioizotope su obećavajuća. Iako se preživljavanje može mjeriti u godinama, dugoročna prognoza je loša zbog pojave kasnih relapsa.

Za pacijente s agresivnim B-staničnim limfomima (npr. difuzni velikostanični B-stanični limfom), standardna kombinacija je R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon). Potpuna regresija bolesti javlja se u više od 70% pacijenata i ovisi o kategoriji rizika (definiranoj IPI-jem). Više od 70% pacijenata s potpunim odgovorom na liječenje oporavlja se, relapsi nakon 2 godine nakon završetka liječenja su rijetki.

Primjena autologne transplantacije u terapiji prve linije se proučava. Prema IPT-u, pacijenti s visokim rizikom mogu biti odabrani za režime intenziviranja doze. Trenutno se proučava poboljšava li ova strategija liječenja šanse za izlječenje. Odabrani pacijenti s limfomom plaštenih stanica također mogu biti kandidati za ovu vrstu terapije.

Recidiv agresivnog limfoma

Prvi relaps nakon terapije prve linije gotovo se uvijek liječi autolognom transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Pacijenti moraju biti mlađi od 70 godina, imati dobar opći status, reagirati na standardnu kemoterapiju i imati potreban broj prikupljenih CD34+ matičnih stanica (iz periferne krvi ili koštane srži). Konsolidacijska mijeloablativna terapija uključuje kemoterapiju sa ili bez radioterapije. Primjena imunoterapije (npr. rituksimab, cijepljenje, IL-2) nakon završetka kemoterapije je u fazi ispitivanja.

Kod alogene transplantacije, matične stanice se prikupljaju od kompatibilnog donora (brata, sestre ili kompatibilnog nesrodnog donora). Alogena transplantacija pruža dvostruki učinak: obnovu normalne hematopoeze i učinak „presatka protiv bolesti“.

Oporavak se očekuje u 30-50% pacijenata s agresivnim limfomima liječenim mijeloablativnom terapijom. Kod indolentnih limfoma, oporavak nakon autologne transplantacije je upitan, iako se remisija može postići češće nego samo palijativnom terapijom. Mortalitet pacijenata nakon primjene mijeloablativnog režima kreće se od 2 do 5% nakon autologne transplantacije, a oko 15% nakon alogene transplantacije.

Posljedice standardne i visokodozne kemoterapije su sekundarni tumori, mijelodisplazija i akutna mijeloidna leukemija. Kemoterapija u kombinaciji s radioterapijom povećava taj rizik, iako učestalost ovih komplikacija ne prelazi 3%.

Prognoza ne-Hodgkinovih limfoma

Prognoza za pacijente s T-staničnim limfomom općenito je lošija nego za pacijente s B-staničnim limfomima, iako noviji intenzivni programi liječenja poboljšavaju prognozu.

Preživljavanje također ovisi o mnogim čimbenicima. Međunarodni prognostički indeks (IPI) često se koristi za agresivne limfome. Temelji se na 5 čimbenika rizika: dob preko 60 godina, loše opće stanje [prema ECOG-u (Eastern Cooperative Oncology Group)], povišeni LDH, ekstranodalna bolest, stadij III ili IV. Učinkovitost liječenja pogoršava se s povećanjem broja čimbenika rizika; stvarno preživljavanje također ovisi o vrsti stanice tumora, na primjer, kod limfoma velikih stanica, 5-godišnje preživljavanje kod pacijenata s 0 ili 1 faktorom rizika iznosi 76%, dok je kod pacijenata s 4 ili 5 čimbenika rizika samo 26%. Tipično, pacijenti s > 2 čimbenika rizika trebaju se podvrgnuti agresivnijem ili eksperimentalnom liječenju. Za indolentne limfome koristi se modificirani Međunarodni prognostički indeks folikularnog limfoma (FLIPI).