Non-Hodgkinovi limfomi

Ne-Hodgkinov limfom su heterogena skupina bolesti karakteriziranih malignim monoklonskim proliferacijom limfoidnih stanica u limforetikularnog zone, uključujući limfne čvorove, slezenu, koštane srži, jetre i probavnog trakta.

Bolest se obično manifestira perifernom limfadenopatijom. Međutim, u nekim oblicima nema povećanja limfnih čvorova, ali postoje abnormalni limfociti u cirkulirajućoj krvi. Za razliku od Hodgkinovog limfoma, bolest je karakterizirana širenjem procesa u vrijeme dijagnoze. Dijagnoza se temelji na rezultatima biopsije limfnog čvora ili koštane srži. Liječenje uključuje zračenje i / ili kemoterapiju, transplantacija matičnih stanica se obično izvodi kao spašavanje terapije zbog nepotpune remisije ili ponovne pojave bolesti.

Non-Hodgkinov limfom je češći od Hodgkinovog limfoma. Što se tiče učestalosti pojavljivanja u SAD-u, među ostalim je raka među 6, a oko 56.000 novih slučajeva non-Hodgkinovih limfoma se registrira jednom godišnje među svim dobnim skupinama. Međutim, non-Hodgkinov limfom nije jedna bolest, već cijela kategorija malignih limfoproliferativnih bolesti. Stopa incidencije raste s dobi (srednja dob je 50 godina).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Uzroci ne-Hodgkinovih limfoma

Većina ne-Hodgkinovih limfoma (80 do 85%) izvedena je iz B stanica, inače je izvor tumora T-stanica ili prirodni ubojica. U svim slučajevima, izvor je rana ili zrela progenitorska stanica.

Razlog za ne-Hodgkinov limfom je nepoznata, premda, kao što je leukemija, postoje snažne indicije virusnih oboljenja (na primjer, virus leukemije T-stanica / limfom, Epstein-Barr virus, HIV). Faktori rizika za razvoj non-Hodgkin limfoma su imunodeficijencije (sekundarni nakon transplantacije imunosupresivna, AIDS, primarne bolesti imunološkog sustava, „suho oko” sindrom, RA), infekcija Helicobacter pylori, izlaganje određenim kemikalijama, prethodno tretiranje Hodgkinovog limfoma. Non-Hodgkinovi limfomi su druga najčešća onkološka bolest kod pacijenata s HIV-om, u mnogim primarnim bolesnicima, AIDS se određuje limfomom. Reorganizacija C-tusa je karakteristična za neke limfome povezane s AIDS-om.

Leukemija i ne-Hodgkinovi limfomi imaju mnogo uobičajenih simptoma, budući da se s ovim i drugim patologijama pojavljuje proliferacija limfocita ili njihovih prekursora. U nekim vrstama ne-Hodgkinovih limfoma, klinička slika slična leukemiji s perifernom limfocitozom i anksiozom koštane srži nalazi se u 50% djece i 20% odraslih osoba. Diferencijalna dijagnoza može biti teško, ali to je obično u bolesnika s zahvaćeni limfni čvorovi mnogih (posebno mediastinapnyh), mala količina cirkulirajućih abnormalne stanice i eksplozije oblika u koštanoj srži (<25%) dijagnosticiran limfom. Fazi leukemije obično se razvija s agresivnim limfomima, osim Burkittovog limfoma i limfoblastičnih limfoma.

Hipogamaglobulinemija, uzrokovana progresivnim padom proizvodnje imunoglobulina, javlja se u 15% pacijenata i može predispozirati razvoj teških bakterijskih infekcija.

[9], [10], [11], [12], [13], [14]

Simptomi ne-Hodgkinovih limfoma

U mnogim pacijentima, bolest očituje asimptomatsku perifernu limfadenopatiju. Povećani limfni čvorovi su elastični i pokretni, a kasnije se stapaju u konglomerate. Neki bolesnici imaju lokaliziranu bolest, ali većina ih ima više područja oštećenja. Mediastinalna i retroperitonealna limfadenopatija mogu uzrokovati simptome kompresije u različitim organima. Ekstranodularni lezije mogu dominiraju kliničku sliku (npr želučane lezije mogu oponašati rak, limfom, rak debelog može uzrokovati sindroma malabsorbcije kod pacijenata s HIV-om često utječe na CNS).

Koštane i kosti početno su pogođene u 15% bolesnika s agresivnim limfomima i 7% s indolentnim limfomima. Ponekad bolesnici s izraženim procesom u trbušnoj ili prsnoj šupljini razvijaju chlous ascites ili pleuralni izljev uzrokovan opstrukcijom limfatičnih kanala. Gubitak težine, vrućica, noćno znojenje i astenija ukazuju na diseminiranu bolest. Pacijenti također mogu imati splenomegaliju i hepatomegaliju.

Dva značajka tipična su s NHL i rijetka u Hodgkinova bolest: može se dogoditi hiperemiju i edem lica i vrata zbog kompresije gornju šuplju venu (gornja šuplja vena sindrom ili gornje Medijastinalni-og sindroma), kompresija uretre retroperitonealnog i / ili limfnim čvorovima zdjelice, daje protok urina uz mokraćovoda i mogu uzrokovati sekundarnu insuficijencija bubrega.

Anemija je u početku prisutna u 33% pacijenata i postupno se razvija u većini bolesnika. Anemija može biti uzrokovana sljedećim: krvarenje s limfomom probavnog trakta sa ili bez trombocitopenije; hipersplenizam ili Coombs-pozitivna hemolitička anemija; infiltracija koštane srži stanicama limfoma; Mijelosupresija uzrokovana kemoterapijom ili radioterapijom.

T-stanični limfom / leukemija (povezane s HTLV-1) je akutni napad, brzo klinički tijek s kožom, infiltracija limfadenopatiju hepatosplenomegalija i leukemije. Stanice leukemije su maligne T stanice s promijenjenim jezgrama. Često se javlja hiperkalcemija, povezana više s humoralnim čimbenicima nego s oštećenjem kostiju.

Pacijenti s anaplastičnim limfomima velikih stanica imaju brzo progresivne lezije kože, adenopatiju i leziju organa tkiva. Ova bolest može biti pogrešna za Hodgkinov limfom ili metastazu nediferenciranog raka.

Podizanje ne-Hodgkinovog limfoma

Iako se ponekad nalazimo lokalizirani non-Hodgkinovi limfomi, obično u vrijeme dijagnoze, bolest ima rasprostranjen karakter. Potrebni pregledi za postavljanje su CT na prsima, abdomenu i zdjelici, PET i biopsiji koštane srži. Konačno postavljanje ne-Hodgkinovih limfoma, kao i kod Hodgkinovog limfoma, temelji se na kliničkim i histološkim podacima.

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma

Klasifikacija ne-Hodgkinovih limfoma i dalje se razvija, što odražava novo znanje o staničnoj prirodi i biološkoj osnovi tih heterogenih bolesti. Najčešći je WHO klasifikacija, koja odražava imunofenotip, genotip i citogenetiku stanica; postoje i druge sistematizacije limfoma (na primjer Lyonsova klasifikacija). Najvažnije nove vrste limfoma uključene u klasifikaciju WHO su limfoidni tumori povezani s mukoznim membranama; limfom, stanica plašta (osobito difuzne limfome malih stanica cijepanja) i anaplastični limfom velikih stanica, heterogena bolesti u 75% slučajeva u T-stanica, 15% - B-stanica u 10% slučajeva - klasificirati. Međutim, unatoč raznolikosti vrsta limfoma, njihovo liječenje često nije različito, osim pojedinih vrsta limfoma T-stanica.

Limfomi su obično podijeljeni na ljut i agresivan. Indolentni limfomi polako napreduju i "reagiraju" na terapiju, ali su neizlječivi. Agresivni limfomi brzo napreduju, ali "reagiraju" na terapiju i često se mogu izliječiti.

U djece, non-Hodgkinovi limfomi gotovo su uvijek agresivni. Folikularni i drugi indolentni limfomi vrlo su rijetki. Liječenje agresivnih limfoma (Burkittov difuzija velikih i limfatična limfoma) zahtijeva posebne pristupe zbog umiješanosti u proces područjima kao što su gastrointestinalni trakt (posebno u terminalni ileum); cerebralne membrane i druge organe (poput mozga, testisa). Također je potrebno uzeti u obzir mogući razvoj nuspojava terapije, kao što su sekundarni maligni tumori, kardioespiratorne komplikacije i potreba očuvanja plodnosti. Trenutno, istraživački radovi usmjereni su na rješavanje ovih problema, kao i na proučavanje razvoja tumorskog procesa na molekularnoj razini, prognostičkih čimbenika za dječji limfom.

Podvrste ne-Hodgkinovog limfoma (WHO klasifikacija)

Tumori B-stanica

Tumorima T- i NK-stanica

Od prekursora B stanica B-limfoblastična leukemija / limfom iz B-stanica progenitorima Od zrelih B stanica Kronična limfocitna leukemija B-limfocita malih stanica. B-stanična profemfocitna leukemija. Limfoplazmocitni limfom. Limfom B stanice iz stanica marginalne zone slezene. Leukemija dlakave stanice. Plasmokinetički mijelom / plasmacitom. Extranodalni B-stanični limfom marginalne zone limfoidnog tkiva (MALT-limfom). Nodalni B-stanični limfom iz stanica u marginalnoj zoni. Folikularni limfom. Limfom iz stanica zoni plašta. Difuzni veliki limfomi B-stanica. (uključujući srednjiastični limfom velikih stanica B stanica, prvenstveno eksudativni limfom). Burkittov limfom

Od progenitorima T-stanica T-limfoblastična leukemija / limfom iz T-stanica progenitorima. Od zrelih T stanica T-stanična prolifmocita leukemija. T-stanična leukemija iz velikih granularnih bijelih krvnih stanica. Agresivna leukemija NK stanica. Leukemija T-stanica / limfom odraslih (HTLV1-pozitivan). Extranodalni limfom 1MKD-stanica, nazalni tip. Hepatosplenični T-stanični limfom. Subkutani panikulitis nalik limfom T-stanica. Gljiva mikoza / Cesary sindrom. Anaplastični limfom velikih stanica iz T / NK stanica, primarni kožni tip. Periferni limfom T-stanica, nespecifični. Angioimmunoblastični T-stanični limfom

MALT - limfoidno tkivo povezano s mukoznim membranama.

NK je prirodni ubojica.

HTLV 1 (humani virus leukemije T-stanica 1) je ljudski virus leukemije T-stanica 1.

Agresivan.

Indolentni.

Nervozan, ali brzo progresivan.

[15], [16], [17], [18]

Dijagnoza ne-Hodgkinovih limfoma

Sumnja se u ne-Hodgkinov limfom kod bolesnika s bezbolnom limfadenopatijom ili kada se detektira posredna adenopatija tijekom rutinskog rendgenskog prsnog koša. Bezbolna limfadenopatija može biti posljedica zarazne mononukleoze, toksoplazmoze, infekcije citomegalovirusom ili leukemije.

Podaci rendgenskih snimaka mogu biti slični karcinomu pluća, sarkoidozom ili tuberkulozom. Rjeđe se otkriva bolest povezana s limfocitozom u perifernoj krvi i prisutnost nespecifičnih simptoma. U takvim slučajevima, diferencijalna dijagnoza je napravljena s leukemijom, infekcijom uzrokovanim virusom Epstein-Barr i Duncanovim sindromom.

Radiografija prsnog koša izvodi se ako prethodno nije izvedena, kao i biopsija limfnog čvora, ako je limfadenopatija potvrđena na CG ili PET skeniranju. Ako postoje prošireni limfni čvorovi u mediju, pacijent treba proći biopsiju limfnog čvora pod kontrolom CG ili medijastinoskopije. Rutinski se provode slijedeća ispitivanja: opći test krvi, alkalna fosfataza, funkcije funkcije bubrega i jetre, LDH, mokraćna kiselina. Ostali se ispiti izvode na temelju preliminarnih podataka (npr. MRI s simptomima kompresije kralježnične moždine ili CNS abnormalnosti).

Histološki kriteriji za biopsiju su kršenje normalne strukture limfnog čvora i invaziju kapsule, kao i otkrivanje karakterističnih tumorskih stanica u susjednom masnom tkivu. Imunofenotipizacija određuje prirodu stanica, identificira specifične podtipove i pomaže u određivanju prognoze i taktike upravljanja pacijentima; ove se studije također trebaju provoditi na periferijskim krvnim stanicama. Prisutnost panelocitnog antigena CD45 pomaže isključiti metastatski rak, koji se često nalazi u diferencijalnoj dijagnostici nediferenciranih vrsta raka. Određivanje ukupnog antigena leukocita i preraspodjela gena (dokumenti klonalnosti B-ili T-stanica) nužno se provodi na fiksnim tkivima. Citogenetske studije i protočna citometrija zahtijevaju svježe biopsije.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Liječenje ne-Hodgkinovih limfoma

Liječenje Ne-Hodgkinov limfom znatno varira ovisno o vrsti stanica limfoma i programi tretmana su dovoljno mnogi, koji ne dopušta im da se nastane na detaljnom razmatranju. Temeljito različiti pristupi terapiji lokaliziranih i diseminiranih faza limfoma, kao i agresivni i indolentni limfomi.

Lokalni oblik ne-Hodgkinovog limfoma (faze I i II)

Dijagnoza indolentnu limfoma rijetko se montira na pozornici lokaliziran lezija, ali prisutnost takvih lezija regionalne zračenje može dovesti do dugotrajnog oporavka. Ipak, više od 10 godina nakon terapije zračenjem, bolest se može ponoviti.

Oko polovice bolesnika s agresivnim limfomima otkrivene su u fazi lokaliziranih lezija, u kojima je polikemoterapija u kombinaciji s regionalnom terapijom ili bez njega obično učinkovita. Pacijenti s limfoblastičnim limfomima ili Burkittovim limfomima, čak i kod lokaliziranih lezija, trebaju se liječiti intenzivnim režimima polikemoterapije s prevencijom uključivanja CNS. Potporna terapija može biti potrebna (s limfoblastičnim limfomom), ali ipak je moguće potpuno oporavak.

Uobičajeni oblik ne-Hodgkinovog limfoma (faze III i IV)

Postoje različiti pristupi terapiji indolentnih limfoma. Može se primijeniti pristup "gledati i čekati", terapiju s jednim alkilacijskim lijekom ili kombinacijom 2 ili 3 kemoterapijske droge. Odabir načina liječenja temelji se na nizu kriterija, uključujući dob, opći status, prevalenciju bolesti, veličinu tumora, histološku varijantu i očekivanu učinkovitost liječenja. Djelotvorni rituximab (anti-CD20 antitijela na B stanice) i druga biološka sredstva koja se koriste u kombinaciji s kemoterapijom ili u obliku monoterapije. Obećavajuća su nedavna izvješća o korištenju protutijela konjugiranih s radioizotopima. Iako se opstanak pacijenata može procijeniti godinama, dugoročna prognoza je nepovoljna zbog pojave kasnih relapsa.

Pacijenata s agresivnim limfomom B-stanica (na primjer, difuznog limfoma velikih B-stanica) standard je kombinacija R-CHOP (ciklofosfamid, rituksimabom, doksorubicin, vinkristin, prednizon). Kompletna regresija bolesti pojavljuje se u više od 70% pacijenata i ovisi o kategoriji rizika (definira MPI). Više od 70% bolesnika s punim odgovorom na liječenje oporavlja, pa se ponovno javljaju 2 godine nakon završetka liječenja rijetke.

Proučava se učinkovitost autologne transplantacije u prvoj liniji terapije. U skladu s MPI, pacijenti s visokim rizikom mogu se odabrati za liječenje s režimima s intenzivnim doziranjem. U ovom trenutku se proučava je li takva terapijska taktika povećala šanse za liječenje. Pojedini pacijenti s limfomima iz stanica u zoni plašta mogu također biti kandidati za ovu vrstu terapije.

Relapsa agresivnog limfoma

Prva relaps nakon prve linije terapije gotovo se uvijek tretira pomoću autologne transplantacije matičnih stanica. Pacijenti bi trebali biti mlađi od 70 godina sa zadovoljavajućim općim stanjem, reagirati na standardnu kemoterapiju i imati potrebni broj prikupljenih CD34 + matičnih stanica (ograda je izrađena od periferne krvi ili koštane srži). Konsolidacija mieloablativna terapija uključuje kemoterapiju sa ili bez radioterapije. Proučava se izvedivost korištenja imunoterapije (na primjer, rituksimab, cijepljenje, IL-2) nakon završetka kemoterapije.

Uz alogene transplantaciju, matične stanice se prikupljaju iz kompatibilnog donora (brat, sestra ili kompatibilni nepovezani donatora). Allogene transplantacije daju dvostruki učinak: obnavljanje normalne hematopoeze i učinak "transplantata protiv bolesti".

Očekuje se oporavak u 30-50% bolesnika s agresivnim limfomima koji su podvrgnuti myeloablativnoj terapiji. S indolentnim limfomima, oporavak nakon autologne transplantacije je upitan, iako se remisija može postići češće nego samo s palijativnom terapijom. Smrtnost pacijenata nakon primjene myeloablativnog režima je 2 do 5% nakon autologne transplantacije, a oko 15% nakon alogene.

Posljedice kemoterapije standardne i visoke doze su sekundarni tumori, mijelodisplikacija i akutna mijeloblastična leukemija. Kemoterapija kombinirana s radioterapijom povećava taj rizik, iako incidencija tih komplikacija ne prelazi 3%.

Prognoza ne-Hodgkinovih limfoma

Prognoza za pacijente s limfomom T-stanica obično je lošija nego kod bolesnika s limfomima B-stanica, iako uporaba novih intenzivnih terapijskih programa poboljšava prognozu.

Preživljavanje također ovisi o mnogim čimbenicima. Međunarodni prognostički indeks (IPI) često se koristi u agresivnim limfomima. Temelji se na 5 čimbenika rizika: starosti preko 60 godina, lošeg ukupnog statusa [prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], povećanom LDH, ekstranodalnim lezijama, stupnju III ili IV. Učinkovitost liječenja pogoršava s povećanjem broja čimbenika rizika; pravi preživljavanje također ovisi o tipu stanica tumora, na primjer, limfom velikih stanica s 5-godišnje preživljenje bolesnika s faktorom rizika 0 ili 1, je 76%, dok je u bolesnika s 4 ili 5 faktora rizika - samo 26%. Obično pacijenti koji imaju> 2 faktora rizika trebaju proći agresivnije ili eksperimentalnije liječenje. U indolentnim limfomima koristi se modificirani međunarodni prognostički indeks folikularnog limfoma (FLIPI).