Obiteljska mediteranska groznica (periodična bolest): simptomi, dijagnoza, liječenje

Obiteljska mediteranska groznica (FMF, periodična bolest) je nasljedni poremećaj karakteriziran ponavljajućim epizodama vrućice i peritonitisa, ponekad s pleuritisom, kožnim lezijama, artritisom i vrlo rijetko perikarditisom. Može se razviti bubrežna amiloidoza, što može dovesti do zatajenja bubrega. Poremećaj je najčešći kod osoba mediteranskog podrijetla. Dijagnoza je uglavnom klinička, iako je dostupno genetsko testiranje. Liječenje uključuje kolhicin za sprječavanje akutnih napadaja, kao i bubrežnu amiloidozu kod većine pacijenata. Prognoza uz liječenje je dobra.

Obiteljska mediteranska groznica (FMF) je bolest koja se javlja kod ljudi mediteranskog podrijetla, prvenstveno sefardskih Židova, sjevernoafričkih Arapa, Armenaca, Turaka, Grka i Talijana. Međutim, slučajevi su zabilježeni i u drugim skupinama (npr. aškenaski Židovi, Kubanci, Belgijanci), što upozorava na isključivanje dijagnoze samo na temelju podrijetla. Oko 50% pacijenata ima obiteljsku anamnezu bolesti, obično uključujući braću i sestre.

FMF, kao najčešća od opisanih bolesti, pretežno pogađa narode koji žive u mediteranskom bazenu (sefardski Židovi, Turci, Armenci, Sjevernoafrikanci i Arapi), iako se mogu pronaći opisi slučajeva periodične bolesti kod aškenaskih Židova, Grka, Rusa, Bugara i Talijana. Učestalost pojave ovisno o nacionalnosti je 1:1000 - 1:100000. Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci ponavljajuća bolest

Obiteljska mediteranska groznica uzrokovana je mutacijama u genu MEFV, koji se nalazi na kratkom kraku kromosoma 16, a nasljeđuje se autosomno recesivnim putem. Gen MEFV normalno kodira protein (nazvan pirin ili marenostrin) koji se eksprimira u cirkulirajućim neutrofilima. Njegova pretpostavljena funkcija je smanjenje upalnog odgovora, vjerojatno inhibiranjem aktivacije neutrofila i kemotaksije. Mutacije u genu rezultiraju sintezom defektnih molekula pirina; vjeruje se da manji, nepoznati okidači upalnog odgovora koji su normalno kontrolirani intaktnim pirinom nisu potisnuti jer je pirin defektan. Kliničke posljedice uključuju spontane epizode pretežno neutrofilne upale u peritonealnoj šupljini i drugdje.

Patogeneza obiteljne mediteranske groznice

Gen, čiji defekt uzrokuje ovu bolest, lokaliziran je na kratkom kraku kromosoma 16 (Ibr13.3), označen kao MEFV, eksprimira se uglavnom u granulocitima i kodira protein nazvan pirin (ili marenostrin). Gen se sastoji od 10 eksona koji reguliraju slijed od 781 aminokiselinskog ostatka. Opisano je 26 mutacija, uglavnom u eksonu 10, kao i u eksonu 2. Najčešća mutacija je M694V (zamjena metionina valinom) - javlja se u 80% pacijenata pregledanih s periodičnom bolešću, povezana je s teškim tijekom bolesti i visokim rizikom od amiloidoze. Pirin pripada obitelji transkripcijskih faktora, određuje se u citoplazmi mijeloidnih stanica. Na temelju različitih studija pretpostavlja se da pirin igra negativnu regulatornu ulogu u razvoju upalnog procesa.

Simptomi ponavljajuća bolest

Obiteljska mediteranska groznica obično počinje između 5. i 15. godine života, ali može početi mnogo kasnije ili ranije, čak i u dojenačkoj dobi. Napadi se ponavljaju nepravilno i variraju unutar istog pacijenta. Obično traju 24-72 sata, ali neki traju tjedan dana ili više. Učestalost epizoda varira od dva napada tjedno do jednog napada godišnje (najčešće jedan napad svaka 2-6 tjedana). Težina i učestalost napadaja obično se smanjuju tijekom trudnoće i s razvojem amiloidoze. Spontane remisije mogu trajati godinama.

Glavna manifestacija je porast tjelesne temperature na 40 °C, obično popraćen simptomima peritonitisa. Bol u trbuhu (obično počinje u jednom kvadrantu i širi se na cijeli trbuh) primjećuje se kod oko 95% pacijenata i može varirati u težini od napadaja do napadaja. Smanjena peristaltika, distenzija trbuha, napetost trbušnih mišića i simptomi peritonealne iritacije često se razvijaju na vrhuncu napadaja i ne razlikuju se od perforacije unutarnjeg organa pri fizikalnom pregledu.

Druge manifestacije uključuju akutni pleuritis (u 30%); artritis (u 25%), obično zahvaćajući koljena, laktove i kukove; osip sličan erizipelu na potkoljenicama; te oticanje i osjetljivost skrotuma uzrokovane upalom membrane testisa. Perikarditis je vrlo rijedak. Međutim, pleuralne, sinovijalne i kožne manifestacije obiteljske mediteranske groznice razlikuju se po učestalosti među različitim populacijama i rjeđe su u Sjedinjenim Državama nego bilo gdje drugdje.

Najozbiljnija komplikacija obiteljske mediteranske groznice je kronično zatajenje bubrega uzrokovano amiloidnim naslagama u bubrezima. Amiloidne naslage mogu se naći i u gastrointestinalnom traktu, jetri, slezeni, srcu, testisima i štitnjači.

Dijagnostika ponavljajuća bolest

Dijagnoza mediteranske groznice uglavnom je klinička, ali sada su dostupne metode genske dijagnostike koje su posebno korisne u ispitivanju djece s atipičnim kliničkim manifestacijama. Nespecifični znakovi uključuju neutrofilnu leukocitozu, ubrzanu sedimentaciju eritrocita (ESR), povišene razine C-reaktivnog proteina i fibrinogena. Dnevna proteinurija iznad 0,5 g/dan ukazuje na razvoj bubrežne amiloidoze. Diferencijalna dijagnoza provodi se s akutnom intermitentnom porfirijom, nasljednim angioedemom s abdominalnim napadima, rekurentnim pankreatitisom i drugim nasljednim rekurentnim groznicama.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Liječenje ponavljajuća bolest

Iako su simptomi teški tijekom akutnih napadaja, kod većine pacijenata brzo nestaju i pacijenti ostaju dobro do sljedeće epizode. Široko rasprostranjena upotreba profilaktičkog kolhicina dovela je do značajnog smanjenja učestalosti amiloidoze i posljedične bubrežne insuficijencije.

Profilaktička doza kolhicina je 0,6 mg oralno dva puta dnevno (neki pacijenti trebaju 4 doze kolhicina, dok neki pacijenti mogu uzeti jednu dozu). Ova doza osigurava potpunu remisiju ili značajno poboljšanje kod oko 85% pacijenata. Kod pacijenata s rijetkim napadima koji se razvijaju s prethodnim prodromalnim razdobljem, kolhicin se može propisati samo pri razvoju početnih simptoma, a doza je 0,6 mg oralno svaki sat tijekom 4 sata, zatim svaka 2 sata tijekom 4 sata, a zatim svakih 12 sati tijekom 48 sati. U pravilu, primjena kolhicina na vrhuncu napada, čak i ako se primjenjuje intravenski, nije učinkovita. Za postizanje dobrog profilaktičkog učinka, djeci su često potrebne doze za odrasle. Kolhicin ne povećava rizik od neplodnosti i pobačaja kod žena s periodičnom mediteranskom groznicom, a ne povećava učestalost kongenitalnih malformacija kod fetusa kada ga majka uzima tijekom trudnoće.

Neuspjeh u odgovoru na kolhicin često je posljedica nepoštivanja preporučenog režima ili doze, ali uočena je i korelacija između slabog odgovora na terapiju kolhicinom i niskih koncentracija kolhicina u monocitima u cirkulaciji. Tjedni intravenski kolhicin može smanjiti učestalost i težinu napadaja kod pacijenata koji ne reagiraju na konvencionalne režime profilakse kolhicinom. Alternative kolhicinu koje nisu proučavane uključuju interferon alfa 3-10 milijuna jedinica potkožno, prazosin 3 mg oralno 3 puta dnevno i talidomid.

Ponekad opioidi mogu biti potrebni za ublažavanje boli, ali ih treba propisivati s oprezom kako bi se izbjegla ovisnost.

Dijagnostički kriteriji za obiteljsku mediteransku groznicu (periodična bolest)

Glavni dijagnostički kriteriji	Dodatni dijagnostički kriteriji
1 Povremeno se javlja difuzni peritonitis i/ili pleuritis (2-3 dana), praćen jakim bolnim sindromom 2 Vrućica koja prati bol 3 Amiloidoza 4 Terapijski učinak kolhicina	5. Ponavljajući napadi artritisa 6. Erizipeloidni eritem 7. Početak bolesti u ranom djetinjstvu ili pubertetu 3. Državljanstvo 9. Opterećena obiteljska povijest 10. Neopravdane ponovljene kirurške intervencije u abdominalnom ili miješanom obliku 11. Remisija tijekom trudnoće i nastavak napadaja nakon poroda

Prognoza

Komplikacija ove patologije je amiloidoza (AA tip) s predominantnim oštećenjem bubrega. Vjerojatnost razvoja amiloidoze povećava se sa sljedećim čimbenicima: prisutnost sekundarne amiloidoze kod srodnika, muški spol, mutacija M694V, homozigotnost za SAA1-6.