Patogeneza sistemskog eritemskog lupusa

Karakteristična značajka patogeneze sistemskog eritemskog lupusa je poremećaj imunološke regulacije, praćen gubitkom imunološke tolerancije na vlastite antigene i razvojem autoimunog odgovora s proizvodnjom širokog spektra antitijela, prvenstveno na kromatin (nukleosom) i njegove pojedinačne komponente, nativnu DNA i histone.

Genetska predispozicija

Sistemski eritemski lupus je multifaktorijalna bolest temeljena na nasljednoj predispoziciji, koja se ostvaruje u kombinaciji s utjecajem čimbenika okoliša. Polimorfizmi u genima koji kodiraju proteine HLA sustava (posebno HLA-DR2 i HLA-DR3) remete proces prezentacije antigena i doprinose stvaranju autoimunog odgovora. Nedostatak ili funkcionalne abnormalnosti komponenti komplementa (C1q, C2, C4) sprječavaju učinkovito uklanjanje apoptotičkih stanica i imunoloških kompleksa. Ove promjene stvaraju uvjete za nakupljanje vlastitih staničnih struktura tijela, koje imunološki sustav percipira kao strane. Osim toga, mutacije u genima koji reguliraju aktivaciju Toll-like receptora (TLR7 i TLR9) povećavaju osjetljivost na nukleinske kiseline i doprinose hiperaktivaciji urođenog imuniteta.

Epigenetske promjene

Pacijenti sa SLE imaju izražene epigenetske promjene koje utječu na ekspresiju gena uključenih u regulaciju imunološkog odgovora. Globalna hipometilacija DNA u CD4⁺ T stanicama dovodi do aktivacije gena koji kodiraju adhezijske molekule (CD70, CD11a) i proupalne citokine. To doprinosi smanjenju praga za aktivaciju T-limfocita i njihovoj autoagresivnosti. Poremećaj modifikacija histona (npr. acetilacija i metilacija) dodatno pojačava ekspresiju proupalnih gena. Ove epigenetske promjene mogu biti izazvane vanjskim čimbenicima poput ultraljubičastog zračenja, duhanskog dima i virusnih infekcija, koji uzrokuju oksidativni stres i destabiliziraju enzime koji održavaju epigenetsku homeostazu.

Poremećaj uklanjanja apoptotičkih tijela

Normalno, apoptotičke stanice se brzo uklanjaju makrofagima i dendritičkim stanicama, sprječavajući curenje unutarstaničnog sadržaja. Kod pacijenata sa SLE-om, proces čišćenja je poremećen zbog nedostatka komponenti komplementa i funkcionalnih abnormalnosti fagocita. To dovodi do nakupljanja apoptotičkih tijela koja sadrže nuklearne antigene (DNK, histone, ribonukleoproteine). Ti antigeni postaju mete za autoantitijela i tvore imunološke komplekse koji se talože u raznim tkivima (bubrezi, koža, zglobovi, krvne žile), uzrokujući upalu i oštećenje.

Hiperaktivacija urođenog imuniteta i uloga interferona tipa I

Plazmacitoidne dendritične stanice (pDC) igraju ključnu ulogu u patogenezi SLE-a jer aktivno proizvode interferone tipa I (IFN-α i IFN-β) kao odgovor na interakciju s imunološkim kompleksima koji sadrže nukleinske kiseline. Ovi kompleksi aktiviraju toll-like receptore (TLR7 i TLR9) na pDC-ima, što pokreće snažnu kaskadu proizvodnje interferona. IFN-I stimuliraju ekspresiju gena stimuliranih interferonom (ISG) u raznim stanicama, uključujući T i B limfocite, monocite i neutrofile. Ova „interferonska oluja“ pojačava autoimuni odgovor i održava kroničnu upalu.

Neravnoteža Th17/Treg i kaskada citokina

U imunološkom sustavu pacijenata sa SLE-om, omjer između efektorskih Th17 stanica i regulatornih Treg stanica je poremećen. Th17 stanice proizvode interleukin-17 (IL-17), koji aktivira neutrofile, povećava proizvodnju proinflamatornih citokina (IL-6, TNF-α) i doprinosi oštećenju tkiva. Istovremeno, Treg stanice, koje normalno potiskuju autoimune reakcije, su nedovoljne ili imaju funkcionalne defekte. Takva pristranost prema Th17 odgovoru održava kroničnu upalu i autoagresiju.

Stvaranje NET-a i uloga neutrofila

Neutrofili kod pacijenata sa SLE-om skloni su prekomjernom stvaranju NET-a (neutrofilnih izvanstaničnih zamki). Ove mreže, koje se sastoje od DNA i granularnih proteina, oslobađaju se u međustanični prostor i doprinose povećanoj upali. NET strukture sadrže autoantigene i stimuliraju pDC na proizvodnju interferona, stvarajući začarani krug patološke aktivacije imunološkog sustava.

Autoantitijela i stvaranje imunoloških kompleksa

Aktivacija B limfocita i njihova diferencijacija u plazma stanice dovodi do proizvodnje širokog spektra autoantitijela: antinuklearna antitijela (ANA), anti-dvolančana DNA (anti-dsDNA), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB) itd. Ova autoantitijela vežu se na odgovarajuće antigene, tvoreći imunološke komplekse koji se talože u tkivima i aktiviraju sustav komplementa. Naknadna aktivacija kaskade upalnih medijatora dovodi do vaskulitisa, glomerulonefritisa i drugih oštećenja organa.

Moderni biomarkeri aktivnosti SLE-a

Proteomske studije identificirale su niz molekula povezanih s aktivnošću bolesti i rizikom od recidiva. Među njima, serumski amiloid A1 (SAA1) je od posebne važnosti, jer je uključen u aktivaciju Th17 stanica i održavanje upalnog procesa. Takvi biomarkeri nude mogućnosti za rano predviđanje pogoršanja bolesti i praćenje učinkovitosti liječenja.

Utjecaj okolišnih čimbenika i hormona

Ultraljubičasto zračenje, infekcije (npr. Epstein-Barr virusi), onečišćenje zraka (PM2,5, NO₂) i pušenje izazivaju oksidativni stres i aktivaciju urođenog imuniteta. Ti učinci povećavaju epigenetske promjene i potiču egzacerbacije SLE-a. Hormonski čimbenici (posebno estrogeni) povećavaju aktivnost imunološkog sustava i objašnjavaju visoku prevalenciju SLE-a kod žena reproduktivne dobi.

Integrirani model patogeneze SLE-a

1. Genetska baza + egzogeni okidači → epigenetske promjene (hipometilacija DNMT1, promotora i ISG gena)
2. Nakupljanje angiogenih ostataka zbog nedostatka komplementa
3. Aktivacija produkcije pDC i IFN-I → prekomjerna ekspresija ISG → povećana osjetljivost stanica
4. Poremećaji u ravnoteži Th17/Treg, povećani IL-17, IL-6, TNF-α
5. Provokacija B-stanica – produkti: ANA, anti-dsDNA; stvaranje imunoloških kompleksa
6. Proteomski markeri (SAA1) – rano prepoznavanje egzacerbacija
7. Kronična autoimuna upala i multisistemsko oštećenje

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoidni lupus eritematozus

Glavni simptomi bolesti su eritem, folikularna hiperkeratoza i atrofija kože. Poželjna lokalizacija je lice, gdje lezije često nalikuju "leptiru" svojim obrisima. Kliničke varijante: centrifugalni eritem, rosacea-like, hiperkeratotični, gips-like, seboroični, bradavičasti, papilomatozni, diskromni, pigmentirani, hemoragični, tumor-like, tuberkuloidni. BM Pashkov i sur. (1970.) identificirali su tri oblika eritemskog lupusa na oralnoj sluznici: tipični, eksudativno-hiperemični i erozivno-ulcerativni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija diskoidnog eritemskog lupusa

Glavni histološki znakovi diskoidnog eritemskog lupusa su hiperkeratoza, atrofija Malpigijevog sloja, hidropična degeneracija stanica bazalnog sloja, edem s vazodilatacijom, ponekad ekstravazacija eritrocita gornjeg dijela dermisa i prisutnost fokalnih, pretežno limfocitnih, infiltrata smještenih uglavnom oko kožnih dodataka. Treba napomenuti da postojanje svih navedenih znakova nije uvijek moguće, štoviše, intenziviranje bilo kojeg od njih uzrokuje pojavu kliničkih varijanti jednog ili drugog oblika eritemskog lupusa.

U akutnom razdoblju bolesti dolazi do oštrog oticanja dermisa, širenja krvnih i limfnih žila, koje tvore tzv. limfna jezera. Stijenke kapilara su edematozne, ponekad se u njima može otkriti fibrin, moguće su ekstravazacije eritrocita, ponekad značajne. Upalni infiltrati, uglavnom limfohistiocitne prirode s primjesom neutrofilnih granulocita, nalaze se i perivaskularno i perifolikularno, često prodirući u epitelne ovojnice dlake. To je popraćeno vakuolizacijom bazalnih stanica, kao i lojnih žlijezda. Kolagena i elastična vlakna na mjestima infiltrata, u pravilu, su uništena. Promjene u epidermi sekundarne prirode i u početnim fazama nisu osobito izražene; primjećuje se samo blaga hiper- i parakeratoza. Edemske promjene u obliku vakuolizacije stanica bazalnog sloja, naprotiv, značajno su izražene i prognostički su znak ove bolesti čak i u početnim fazama procesa.

U kroničnim stadijima diskoidnog eritemskog lupusa promjene su izraženije i tipičnije. Edem dermisa se smanjuje; infiltrati, čuvajući perivaskularni i perifolikularni položaj, sastoje se uglavnom od limfocita. Među njima su plazma stanice. Folikuli dlake su atrofični, dlaka u njima nedostaje, na njihovom mjestu nalaze se rožnate mase. Kapilarne stijenke su zadebljane, homogenizirane. PAS-pozitivan. Kolagena vlakna u području infiltrata su ista. Kao i u akutnom obliku, plastična vlakna su uništena s pojavama zadebljanja u subepidermalnim dijelovima. U epidermi - hiperkeratoza s prisutnošću rožnatih čepova u udubljenjima i ustima folikula dlake (folikularna hiperkeratoza), kao i edem i vakuolizacija stanica bazalnog sloja, što je patognomonično za ovu bolest. Malpigijev sloj može biti različite debljine, ali većim dijelom je istanjen s zaglađivanjem epidermalnih izraslina. Većina epidermalnih stanica izgleda edematozno s blijedo obojenim jezgrama; u pravilu postoji izražena hiperkeratoza, u bradavičnim oblicima - papilomatoza. Često se nalaze dvije vrste hijalinih ili koloidnih tjelešaca (Civatteova tjelešaca), okrugla ili ovalna, eozinofilna, promjera 10 μm. Prva vrsta tjelešaca nastaje kao posljedica distrofičnih promjena u epidermalnim stanicama, češće se nalaze u njezinom bazalnom sloju ili u dermalnim papilama, druga vrsta tjelešaca nastaje kada se promijeni bazalna membrana. Obje vrste hijalinih gelova su PAS-pozitivne, otporne na dijastazu, daju izravnu imunofluorescentnu reakciju, sadrže IgG, IgM, IgA, komplement i fibrin.

Vrste diskoidnog eritemskog lupusa ovise o težini jednog ili drugog simptoma bolesti. Dakle, kod eritematoznih žarišta češća je hidropična degeneracija stanica bazalnog sloja i edem dermisa, krvarenja daju žarištima hemoragični karakter, a pojava velike količine melanina u gornjim dijelovima dermisa kao posljedica njegove inkontinencije od strane zahvaćenih bazalnih epitelnih stanica uzrokuje pigmentaciju itd.

U tumorolikom obliku histološki se nalazi hiperkeratoza s fokalnom parakeratozom i rožnatim čepovima u proširenim otvorima folikula dlake. Malpigijev sloj je atrofičan, a u bazalnim stanicama prisutna je vakuolarna distrofija. U dermisu se nalazi izražen edem i telangiitis, gusti limfocitni infiltrati smješteni u žarištima u debljini dermisa i potkožnog tkiva. U ovom gustom infiltratu uvijek se nalaze takozvani reaktivni centri, koji nalikuju strukturama limfnih čvorova, a sastoje se od stanica s velikim, kromatinom siromašnim jezgrama. Ovi centri mogu sadržavati divovske stanice i mitotičke figure. Infiltrat s epidermotropizmom prodire u folikularne strukture. Bazalna membrana je zadebljana, elastična mreža je rijetka. Izravna imunofluorescencija otkriva naslage IgG, IgM, C3 i C1q komponenti komplementa u zoni bazalne membrane.

Epidermalne promjene kod diskoidnog eritemskog lupusa treba razlikovati od onih kod lihen planusa, posebno ako je vakuolarna distrofija banalnog sloja epiderme oštro izražena i formira se subepidermalni mjehur. U tim slučajevima treba obratiti pozornost na karakteristične promjene u epidermi kod lihen planusa, kod kojih epidermalni izrasli dobivaju oblik "pilastih zuba". Promjene u dermisu mogu nalikovati Spiegler-Fendtovom limfocitomu i Jesner-Kanofovoj limfocitnoj infiltraciji. Međutim, kod limfocitne infiltracije i limfocitoma infiltrat se ne nalazi oko folikula dlake, te se kod ovih bolesti u infiltratu često nalaze nezrele stanice, dok se kod Spiegler-Fendtovog limfocitoma među limfocitima nalazi mnogo histiocita, a mjestimično se u infiltratu nalaze svijetla središta koja nalikuju germinativnim središtima limfnih folikula. Kod Jesner-Kanofove limfoidne infiltracije, dermalni infiltrat se ne razlikuje od onog u ranim fazama eritemskog lupusa. U tim slučajevima, imunofluorescentna mikroskopija se koristi u diferencijalnoj dijagnozi za detekciju imunoglobulina, kao i kao test za detekciju cirkulirajućih LE stanica.

[ 8 ], [ 9 ]

Diseminirani eritematozni lupus

Diseminirani eritemski lupus karakteriziraju višestruke lezije slične onima u diskoidnom obliku. Češće nego u diskoidnom obliku otkrivaju se znakovi oštećenja unutarnjih organa, postoji velika vjerojatnost razvoja sistemskog procesa.

Patomorfologija

Promjene su izražene mnogo jače nego kod diskoidnog oblika. Posebno oštro se otkrivaju atrofija epidermisa, vakuolarna degeneracija stanica bazalnog sloja i edem dermisa, što u nekim slučajevima dovodi do stvaranja subepidermalnih pukotina, pa čak i mjehura. Upalni infiltrat ima difuzni karakter, njegov sastav je sličan onome kod kroničnog diskoidnog oblika. Fibrinoidne promjene u kolagenim vlaknima su značajnije.

Histogeneza

Imunohistokemijska studija limfocitnog infiltrata kod diskoidnog eritemskog lupusa korištenjem monoklonskih antitijela pokazala je da većina pacijenata ima OKT6-pozitivne epidermalne makrofage i HLA-DP-pozitivne aktivirane T-limfocite. Uglavnom se detektiraju CD4+ populacije T-limfocita, CD8+ stanice se pretežno nalaze u epidermi u zoni oštećenja bazalnih keratinocita. Ukazuje se na ulogu genetskih čimbenika u patogenezi diskoidnog eritemskog lupusa. Tako su V. Voigtlander i sur. (1984.) otkrili da je u obiteljskim oblicima ove bolesti nedostatak C4 otkriven i kod pacijenata i kod zdravih rođaka.

Duboki eritematozni lupus

Duboki eritemski lupus (sin. lupus panikulitis) je rijedak i nema tendenciju razvoja u sistemski oblik. Klinički ga karakterizira prisutnost jedne ili više duboko smještenih gustih nodularnih formacija, koža iznad kojih je nepromijenjena ili stagnirajuće-plavičaste boje. Lezije se nalaze uglavnom u području ramena, obraza, čela, stražnjice, postoje dugo vremena, a moguća je kalcifikacija. Nakon regresije ostaje duboka atrofija kože. Tipične lezije diskoidnog eritemskog lupusa obično se otkrivaju istovremeno. Razvija se uglavnom kod odraslih, ali se može uočiti i kod djece.

Patomorfologija

Epidermis je obično bez značajnijih promjena; u papilarnom sloju dermisa nalaze se mali perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. U nekim područjima masni lobuli su gotovo potpuno nekrotični; uočava se homogenizacija i hijalinoza kolagenih vlakana strome. Osim toga, u njemu se nalaze žarišta mukoidne transformacije i gusti fokalni limfohistiocitni infiltrati, među kojima se nalazi veliki broj plazma stanica, ponekad eozinofilni granulociti. Otkrivaju se područja koja se sastoje od ostataka nekrotičnih stanica. Krvne žile su infiltrirane limfocitima i histiocitima, pojedinačne arteriole s fibrinoidnom nekrozom. Metodom izravne imunofluorescencije otkriveni su naslage IgG i C3 komponente komplementa u zoni bazalne membrane epidermisa i folikularnog epitela.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sistemski eritematozni lupus

Sistemski eritematozni lupus je teška bolest s oštećenjem različitih unutarnjih organa i sustava (lupusni nefritis, poliserozitis, artritis itd.). Promjene na koži su polimorfne: poput centrifugalnog eritema, hiperemije lica nalik erizipelu, eritematoznih, eritematozno-urtikarijskih, eritematozno-skvamoznih, pjegavih, nodularnih elemenata. Osip može nalikovati šarlahu, psorijatičnom, seboroičnom, toksikodermi, često ima hemoragijsku komponentu, ponekad se stvaraju mjehurići, kao kod eksudativnog multiformnog eritema. Karakterističan je kapilaritis na koži ruku, posebno na vrhovima prstiju. Uočava se leukopenija, hipergamaglobulinemija, trombocitopenija, oštećen stanični imunitet, detektiraju se LE stanice i antinuklearni faktor. Djeca čije su majke bolovale od sistemskog eritemskog lupusa mogu tijekom neonatalnog razdoblja imati ograničene ili konfluentne eritematozne mrlje na licu, rjeđe na drugim dijelovima tijela, koje obično nestaju do kraja prve godine života i ostavljaju diskromiju ili atrofične promjene na koži. S godinama takva djeca mogu razviti sistemski eritemski lupus.

Patomorfologija

U početnim fazama procesa, promjene na koži su nespecifične i slabo izražene. Kasnije, u razvijenijim žarištima, histološka slika nalikuje onoj kod diskoidnog eritemskog lupusa, ali s izraženijim promjenama u kolagenu i glavnoj tvari dermisa. Uočava se epidermalna atrofija, umjerena hiperkeratoza i vakuolarna degeneracija stanica bazalnog sloja, jak edem gornjih dijelova dermisa, često su vidljivi ekstravazati eritrocita i perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. U oštro edematoznim i eritemskim žarištima nalaze se naslage fibrina u obliku homogenih eozinofilnih masa smještenih i u glavnoj tvari i oko kapilara (fibrinoid). Slične mase mogu se nalaziti i dublje, među otečenim i homogeniziranim kolagenim vlaknima. Uočava se difuzna proliferacija histiocita i fibroblasta. Sistemski eritemski lupus karakterizira mukoidno oticanje osnovne tvari dermisa, kolagenih vlakana i stijenki krvnih žila. U stadiju mukoidnog bubrenja, kolagena vlakna se zadebljaju, dobivaju bazofilnu boju, pikrofuksinom se boje žuto, a toluidinskim plavilom ružičasto (metakromazija). Kasnije dolazi do dublje dezorganizacije vezivnog tkiva - fibrinoidnog bubrenja, koje se temelji na uništavanju kolagena i međustanične tvari, uz oštro kršenje vaskularne propusnosti. Promijenjena vlakna se azanom boje crveno, što je povezano s njihovom impregnacijom proteinima plazme, ponekad s primjesom fibrina, oštro su argirofilna i daju izraženu PAS reakciju. Fibrinoidne promjene mogu se uočiti i u stijenkama krvnih žila. Slične promjene prisutne su i u potkožnom masnom sloju, gdje se razvija fokalna mukoidna distrofija s reaktivnom limfocitnom infiltracijom. Trabekule koje odvajaju lobule masnog tkiva su zadebljane, edematozne, sa znakovima prestanka fibrinoida. Promjene u potkožnom tkivu slične su onima kod dubokog eritemskog lupusa i nazivaju se "lupus panikulitis". Pagognomonične su promjene u krvnim žilama kože, koje su slične onima u unutarnjim organima. Neki istraživači primjećuju proliferativno-destruktivni vaskulitis s infiltracijom vaskularnih stijenki limfocitima, plazma stanicama i histiocitima kod sistemskog eritemskog lupusa, kod nekih od njih - pojave skleroze i piknoze. VV Serov i sur. (1974.), proučavajući bubrežne žile elektronskom mikroskopijom, također su otkrili značajne promjene u bazalnim membranama glomerularnih kapilara („membranska transformacija“) povezane s prisutnošću subendotelnih naslaga imunoloških kompleksa. U nekim slučajevima primjećuje se histološka slika leukoklastičnog vaskulitisa, posebno u žarištima sličnim urtikariji. Povremeno susrećući se fenomeni atrofije kod sistemskog eritemskog lupusa vrlo su klinički i histološki slični malignoj atrofičnoj papulozi Legosa.

Bulozni osip eritemskog lupusa vrlo je teško razlikovati od raznih buloznih dermatoza, osobito ako je tijek eritemskog lupusa relativno miran. Diferencijacija od pemfitoida može se temeljiti samo na imunohistokemiji. Izravna imunofluorescencija otkriva naslage IgG i C3 komponente komplementa smještene linearno na dermoepidermalnoj membrani, i to u bazalnoj ploči, a ne u lamina lucida. Imunoelektronskim pregledom otkriveni su naslage IgA i IgG u blizini bazalne membrane u zoni sidrenih fibrila, što je tipično za sistemski eritemski lupus.

Histološki, epidermis je atrofičan, hiperkeratoza s rožnatim čepovima u ustima folikula dlake, vakuolizacija stanica bazalnog sloja. Dermis je oštro edematozan, posebno u gornjoj polovici s stvaranjem mjehurića ispunjenih fibrinskim nitima u tim područjima. Slične promjene uočavaju se u blizini atrofičnih folikula dlake.

Histogeneza

Kao što je naznačeno, lupus eritematozus je autoimuna bolest, s identificiranim poremećajima humoralnih i T-stanica (T-supresorski defekt). Najrazličitije tkivne i stanične strukture mogu poslužiti kao antigeni: kolagen, DNA, RNA, nukleoproteini, histoni, kardiolipin, ribosomi itd. Antitijela protiv DNA imaju najveću dijagnostičku važnost. Utvrđeno je da je detekcija antitijela protiv denaturirane DNA (ssDNA) vrlo osjetljiva metoda, dok su antitijela protiv nativne DNA (nDNA) specifičnija, ali manje osjetljiva metoda, patognomonična za sistemski lupus eritematozus. Antitijela na male nuklearne i citoplazmatske ribonukleoproteine (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detektiraju se s nižom učestalošću i varijabilnosti ovisno o obliku i aktivnosti procesa. Stvaranje imunoloških kompleksa taloženih u stijenkama malih krvnih žila i ispod bazalne membrane epiderme, supresija T-limfocita, uglavnom zbog T-supresora, aktivacija B-stanica, povezanost s drugim autoimunim bolestima, uključujući kožne bolesti (Duhringov dermatitis herpetiformis, pemfigoid) također potvrđuju razvoj upale u koži kod ove bolesti na imunološkoj osnovi. Osim toga, BS Andrews i sur. (1986.) pronašli su u lezijama smanjenje broja epidermalnih makrofaga, smanjenu ekspresiju HLA-DR antigena na površini epitelnih stanica i prevlast T-pomoćnih stanica među stanicama infiltrata, povećanje broja mononuklearnih makrofaga s rijetkim otkrivanjem B-stanica. Uzrok pojave autoantitijela nije utvrđen. Uloga genetske predispozicije s mogućim autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja dokazuju se obiteljskim slučajevima, uključujući razvoj bolesti u blizanaca, povezanost eritemskog lupusa i njegovih pojedinačnih oblika s nekim genetskim markerima, poput HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 itd., nasljedni nedostatak nekih komponenti komplementa, posebno C2 i C4, te otkrivanje imunoloških poremećaja kod zdravih rođaka. Pretpostavlja se uloga kronične infekcije, pojava autoantigena pod utjecajem ultraljubičastog zračenja i drugih štetnih učinaka, lijekova (hidrolizin, prokainamid, izotiazid, penicilamin, griseofulvin, rezerpin, metildopa, kontraceptivi itd.), prisutnost mutacija u limfoidnim matičnim stanicama u genetski predisponiranih osoba. Prikazan je značaj poremećaja metabolizma nukleotida. Primjećuje se pojava poremećaja u neuroendokrinim disfunkcijama, posebno hiperestrogenizma i hipofunkcije kore nadbubrežne žlijezde. VK Podymov (1983.) pridaje primarnu važnost nedostatku N-acetiltransferaze i inhibiciji lizil oksilaze. Vjerojatno je da je to jedan od čimbenika koji doprinose razvoju sistemskog eritemskog lupusa izazvanog lijekovima. Paraneoplastični sindrom može se pojaviti kao subakutni kožni oblik eritemskog lupusa.