Pathogenesis of systemic lupus erythematosus

Posebnost patogenezi sistemskog lupus erythematosus - poremećaja imunosnog regulacije, uz gubitkom imunološke tolerancije prema vlastitim antigenima i razvoja autoimunog odgovora sa širokim spektrom produktsirovaniem protutijela primarno na kromatin (nukleosoma) i njegovih pojedinih dijelova, sa nativnom DNA i histona.

Osnova autoimunih poremećaja sistemski eritematozni lupus dvije međusobno procesa: Poliklonska aktivaciju B-limfocita u ranoj fazi bolesti i antigen-specifičnih T-ovisne stimulacija sinteze autoantitijela. U bolesnika s sistemskim lupus erythematosusom, primijećeno je povećanje broja B stanica, što je u korelaciji s prisutnošću hipergammaglobulinemije; antigen-specifična proliferacija ili kongenitalni nedostatak njihovih specifičnih podtipova, sintetiziranje organskih specifičnih autoantitijela; smanjenje broja prirodnih ubojica i supresorskih T stanica; povećanje populacije CD4 ⁴ T stanica (pomoćnici); kršenje signalnih funkcija imunoloških stanica; hiperprodukcija Th2-citokina (IL-4, IL-6, IL-10); povećan fetalni mikrokimerizam.

Utvrđeno je da se aktiviranje i diferencijaciju B-stanica regulira stimulator B-limfocita (b-lymphcyte stimulatorskih - BLyS). Vjeruje se da je interakcija između odgovarajućih receptora i BLyS pripada superfamiliji (TNF), igra važnu ulogu u patogenezi sistemski eritemski lupus, kako je pokazano u pokusu (u transgenskim miševima s povećanom ekspresijom BLyS razvijaju lupus poput sindroma nalik sistemski lupus erythematosus u ljudi).

Glavna veza u patogenezi sistemskog lupus eritematosusa genetski je određena ili uzrokovana defektima apoptoze (programirana stanična smrt). Povreda apoptičkih stanica vrijeme (često izražena na površini nuklearnih antigena) i njegove fragmente određuje nakupljanje staničnih antigena u krvi i ciljnim tkivima, čime započinje imuni odgovor.

Razvoj mnogih simptoma sistemskog lupus eritematosusa povezan je s oštećenjem tkiva nastalih stvaranjem protutijela i formiranjem imunoloških kompleksa.

Kod oštećenja bubrega imuni kompleksi sadrže nuklearne antigene (uključujući DNA), antinuklearna protutijela koja se vežu na komplement (IgGl, IgG3) i AT u DNA. Ovi kompleksi su formirani u vaskularnom sloju ili su formirani in situ, gdje se antitijela vežu na nuklearne antigene povezane s glomerularnim komponentama ili nativnim glomerularnim antigenima. Tvore naslage u mesangija i subendotelnog bazalne membrane sloja imuni kompleksi aktiviraju komplementarni sustav, što rezultira u stvaranju kemotaktičnih faktora i migracije leukocita i mononuklearnih stanica. Ove stanice fagocitiraju imune komplekse i otpuštaju medijatora (citokine i aktivatore koagulacije krvi) koji podupiru glomerularnu upalu. Kronični upalni proces može dovesti do razvoja skleroze i smanjenja funkcije bubrega.

Kod membranske nefropatije nastaju talozi u subepitelialnom sloju, a komplement se aktivira u regiji odvojenoj od cirkulirajućih stanica u krvi bazalnom membranom. Proteinurija kod tih pacijenata razvija se kao posljedica oštećenja epitelnih stanica, umjesto aktivne upale.

Imuni kompleksi su također otkrivena kada imunofluorescencija ili elektronskim mikroskopom u Dermo-epidermalnog kože spoju, horoidnom pleksusu, i dr. U razvoju vaskulitisa, trombocitopenija, leukopenija, anemija, organska oštećenja mozga može igrati ulogu protutijela na različite antigene na površini stanice (leukocite, eritrociti, trombociti, neuronske stanice, itd.).

Sistemski imuni upala sistemski eritematozni lupus i može biti povezan s tsitokinzavisimym (IL-1 i TNF-a) endotelnih ozljeda, aktiviranje leukocita i komplementarnog sustava, što je od velike važnosti u pogođenim organima nisu dostupni za imunih kompleksa, na primjer, CNS.

Posljednjih godina karakterizira povećana pozornost na drugu skupinu autoantitijela - antifosfolipidna antitijela, kao i antineutrofilna citoplazmatska protutijela. Potonji se smatraju jednim od mogućih mehanizama oštećenja tkiva zajedno s protutijelima na DNA. Oni reagiraju s različitim citoplazmatskim enzimima, prvenstveno proteinazom i mijeloperoksidazom. Kod interakcije s potonjem, povećava se degranulacija neutrofila, što dovodi do oštećenja endotelnih stanica, produkcije dušikovog oksida. Imunološki kompleksi, pričvršćivanje tkiva uzrokuju aktivaciju komplementa sustava, migraciju neutrofila, izazivaju oslobađanje kinina, prostaglandina i drugih tvari štetnih tkiva. Ovi procesi se, pak, dovodi do raznih poremećaja hemostaze, razvitak raširene intravaskularne koagulacije, trombocitopeniju, imunološki sindrom multiple microthrombogenesis, što je karakteristično za sistemski eritematozni lupus.

Pacijenti s sistemski eritematozni lupus povećane učestalosti spontanih apoptoza krvnih limfocita u kombinaciji sa smanjenom sposobnošću za popravak i više osnovnu razinu oštećenja u DNA i DNA tipa nedostataka možda su postali otporni na apoptozu signala; s nesigurnostima energije (ATP ispražnjene stanice) apoptoza prolazi u nekrozu. Pokazano je da se inhibitor topoizomeraze (etopozid) induciran u nestimuliranim ljudskim limfocitima dvostruke uzvojnice DNA stanci, limfocitima apoptoze mehanizam.

Klinički se ne prati uglavnom diskoidni (ograničeni, diseminirani) i sustavni (akutni, subakutni, rijetko - kronični) oblik kože koji utječe uglavnom na unutarnje organe i promjene kože. Između njih moguće su prijelazne forme.

[1], [2], [3],

Diskoid lupus erythematosus

Glavni simptomi uključuju crvenilo, folikula hiperkeratozu i atrofije kože. Željena lokalizacija - osoba, gdje su centri svojih oblika često podsjeća na „leptir”. Klinički vrste: centrifugalna eritem, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboreični, verrucous, papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hemoragični, tumor, tuberculoid. BM Pashkov i sur. (1970), identificirali su tri oblika eritematozni lupus na sluznici: tipično, kongestivno eksudativna erozije-ulkusne.

[4], [5], [6], [7]

Pathomorphology of discoid lupus erythematosus

Glavni histološka obilježja diskastom eritemski lupus su hiperkeratoza, atrofija Malpighian sloj, hidropsni degeneracija bazalni sloj stanica, edem sa vazodilataciju, ponekad izljevom eritrocita gornji dermis i prisutnost fokalnih, pretežno limfocitima, infiltrirati, koji su se uglavnom oko privjesaka kože. Valja napomenuti da postojanje svih tih značajki nije uvijek moguće, štoviše, steći bilo koji od njih dovodi do pojave kliničkih sorti neki oblik lupusa.

U akutnom razdoblju bolesti dolazi do oštrog edema dermisa, širenja krvnih i limfnih žila koje tvore tzv. Limfna jezera. Zidovi kapilara su edematični, ponekad mogu otkriti fibrin, mogući su ekstravazati eritrocita, ponekad značajni. Upalni infiltrati i uglavnom limfohistiocitični lik s primjesom neutrofilnih granulocita, koji se nalazi i perivaskularnu i perifolikularne često prodrijeti u epitela omotač kose. To je praćeno vakuolizacijom bazalnih stanica, kao i žlijezda lojnica, kolagena i elastičnih vlakana na mjestima infiltracije, u pravilu, uništene. Promjene u epidermisu sekundarne prirode iu početnim fazama nisu osobito izražene; postoji samo mali hiper- i parakeratosis. Edematous promjene u obliku vakuolizacije stanica bazalnih sloja, naprotiv, izrazito su izrazene i prognostički su znak ove bolesti čak iu početnim fazama postupka.

U kroničnim stadijima discoidnog lupus erythematosus, promjene su izražene i tipičnije. Opuštenost dermisa smanjuje se; Infiltrirajući, očuvajući perpvaskularni i perifolikularni položaj, sastoje se uglavnom od limfocita. Među kojima se nalaze plazmociti. Folikuli kose su atrofični, nema kose u njima, na njihovim mjestima postoje grube mase. Zidovi kapilara su zadebljali, homogenizirani. PAS-pozitivne. Kolagen vlakna na području infiltracije, kao dobro. Kao u akutnom obliku, uništavaju se plastična vlakna s kondenzacijskim fenomenima u subepidermalnim područjima. U epidermi - hiperkeratoza uz prisutnost rožnatih čepova u udubljenja i usta folikula (folikularni hiperkeratozu), kao i oticanje vakuolizacijom bazalnih slojeva stanica koje pathognomonic bolesti. Malpighian sloj može biti različit od debljine, ali uglavnom se razrjeđuje s izravnavanjem epidermalnih izraslina. Većina epidermalnih stanica izgleda edematous s blijedo obojenim jezgrama; u pravilu, izrazito izraziti hiperkeratozu, s jadnim oblicima - papilomatozom. Često se nalaze dvije vrste hijalina ili koloidnih tijela (korpuscle Sivatta) okrugle ili ovalne, eozinofilne, s promjerom od 10 mikrona. Prvi tip tau nastaju degenerativnim promjenama epidermalnih stanica nađene su u zdjelu bazalnog sloja ili papile derme drugog tipa tele javljaju kada se mijenja bazalnu membranu. Oba tipa hialinskog gela CHIC-pozitivna, otporna na dijastaze, daju izravnu reakciju imunofluorescencije, sadrže IgG, IgM, IgA, komplement i fibrin.

Sorte diskoidni lupus ovisi o težini određene bolesti osobine. Dakle, u eritema češćih epidemija hidropsni degeneracija bazalnog sloja stanica i dermalno edem, krvarenje bi hemoragijski žarišta karakter, izgled u gornje dermisu veliku količinu melanina dovode do inkontinencije to utjecati bazalnih epitelnih stanica uzrokuje pigmentaciju, itd

Kada je tumorski oblik histološki, pronađena je hiperkeratoza sa žarišnom parakeratozom i rožnatim čepovima u proširenim estuarijama folikula dlake. Malpighian sloj je atrofičan, u bazalnim stanicama - vakuolarnoj distrofiji. U dermisu - izražen edem i telangiectasia, gusti limfocitni infiltrati, nalaze se žarišta u debljini dermisa i potkožnog tkiva. U toj gustoj infiltriranju uvijek postoje takozvani reaktivni centri slični strukturama limfnih čvorova, koji se sastoje od stanica s velikim, siromašnim kromatinskim jezgrama. U tim centrima mogu postojati divovske ćelije i mitoze. Infiltrirati se s pojavama epidermotropizma upada u folikularne strukture. Osnovna membrana je zgusnuta, elastična mreža je razrijeđena. S izravnom imunofluorescencijom u bazalnoj membrani, određuju se depoziti IgG, IgM. C3 i C1q komponenti komplementa.

Epidermalni promjene na diskoidni lupus reitematosus oblik trebao differenpirovat od onih u lihen planus, posebno izražen vakuolarne distrofije banalno sloj epiderme i oblikovan potkožnim blister. U tim slučajevima, treba obratiti pozornost na karakterističnim promjenama epiderme u lihen planus, epidermalnih outgrowths u kojoj imaju oblik „pile-zub”. Promjene u dermis mogu sličiti limfocita Mordechai Spiegler-Fendt i infiltracije limfocita Esnera-Kanofa. Međutim, s limfocitna infiltracija i limfotsitomy infiltrirati nema tendenciju postavljene oko folikula dlake, osim toga, u tim bolestima u infiltrirati čestim nezrelih stanica, dok limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt među limfocita mnogo histocita, ponekad u infiltrata naći svijetle centri nalik germenativnye centre limfe folikula. Kada limfnog infiltracija Esnera-Kanofa dermalno infiltrat se razlikuje od primjerice u ranim fazama lupusa. U tim slučajevima diferencijalna dijagnoza imunofluorescencija mikroskopija se koristi za otkrivanje imunoglobuline i kruži testa za otkrivanje Le-stanice.

[8], [9],

Diseminirani eritematozni lupus

Diseminirani lupus eritematosus karakterizira više lezija, sličnih onima u diskoidnom obliku. Češće nego u slučaju diskoidnog oblika, otkrivaju se znakovi uključivanja unutarnjih organa, postoji velika vjerojatnost razvoja sistemskog procesa.

Pathomorphology

Promjene su mnogo izraženije nego u diskoidnom obliku. Posebno oštro vyyavlyayuteya epidermalni atrofije, vascular degeneraciju bazalnog sloja stanica i dermalno edem, koji u nekim slučajevima dovodi do stvaranja pukotina, pa čak i potkožnim mjehura. Inflamatorni infiltrat ima difuzni karakter, njegov sastav je sličan onome u kroničnom diskoidnom obliku. Veće značajne fibrinoidne promjene u kolagenskim vlaknima.

Histogenesis

Imunohistokemijska studija infiltracije limfocita s discoid lupus erythematosus s monoklonskim antitijelima otkrila je da je većina bolesnika OKT6 pozitivni epidermalnih makrofagi i HLA-DP-pozitivne aktivirani T-limfociti. Osnovi -populyatsii otkriti CD4 + T-limfocite, CD8 + stanica nađene su uglavnom u epidermu, u području oštećenih bazalnog keratinocita. Ukazuje na ulogu genetskog čimbenika u patogenezi diskoidnog lupus erythematosusa. Tako, V. Voigtlander i sur. (1984) otkrili su da u obiteljskim oblicima ove bolesti otkriven je nedostatak C4 kod bolesnika i kod zdravih rođaka.

Deep Lupus Erythematosus

Deep lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) je rijedak, nema tendenciju prijelaza na sustavni oblik. Klinički je karakterizirana prisutnošću jedne ili više dubokih gusta gusta formiota, kože na kojoj se ne mijenja ili stagnira-cyanotic boja. Žarišta se nalaze uglavnom u području ramena, obraza, čela, stražnjice, postoji dugo vremena, kalcifikacija je moguća. Nakon regresije ostaje duboka atrofija kože. Obično istodobno otkrivaju tipične žarišta discoidnog lupus eritematosusa. Razvija se uglavnom kod odraslih, no može se pojaviti i kod djece.

Pathomorphology

Epidermis obično bez ikakvih promjena, u papilarnom sloju dermisa, malim perivaskularnim limfohistiocitnim infiltratima. U nekim područjima, masni režnjevi su gotovo potpuno nekrotični, homogenizacija i histaloza stromalnih kolagenskih vlakana. U njemu, pored toga, postoje žarići mucoidne transformacije i gusti fokalni limfohistiocitični infiltrati, među kojima su veliki broj plazma stanica, ponekad eozinofilni granulociti. Identificirana područja koja se sastoje od ostataka nekrotičnih stanica. Ploče se infiltriraju limfocitima i histiocitima, pojedinačnim arteriolama s pojavama fibrinoidne nekroze. Metoda direktne imunofluorescencije otkrila je naslage komponenti komplementa IgG i C3 u zoni bazalne membrane epidermisa i folikularnog epitela.

[10], [11], [12], [13],

Sistemsko lupus eritematosus

Sistemski eritemski lupus - Teško postupak bolesti utječu različitih unutarnjih organa i sustava (lupus nefritis, polyserositis, artritis i dr.). Polimorfne promjene na koži: centrifugalnih eritem rozhepodobnoy ispiranje lica, eritematozan, urtikarija, eritemato, eritemato-pločastih, išaran, nodularne elemenata. Osip se može nalikovati grimizno, psorijaze, seboreju, toksikodermicheskie, često hemoragični komponenta ponekad formirao mjehuriće kao u eksudativnu multiformni eritem. Karakteristično je Capillaritis na koži ruku, osobito na vrhovima prstiju. Postoje leukopenija, hipergammaglobulinemija, trombocitopenija, smanjena stanična imunost, LE stanice, antinuklearni faktor. Djeca čije su majke patio od sistemski eritemski lupus, u neonatalnog perioda može se ograničiti ili konfluentne eritema mrlje na licu, rijetko na drugim dijelovima tijela, obično nestaju do kraja 1. Godine života i ostavljajući dyschromia ili atrofičnih promjena na koži. S dobi, takva djeca mogu razviti sistemski lupus eritematozus.

Pathomorphology

U početnim fazama procesa, promjene u koži nisu nespecifične i blage. Kasnije u razvijenijim središtima histologiju podsjeća da kada diskoidni lupus eritematodes, ali s više izraženim promjenama u kolagena i temeljnu tvar dermisa. Atrofija epidermisa, umjereno hiperkeratoza i vakuolarna degeneracije bazalni sloj stanica, edem oštre gornji dijelovi dermisa često vidjeti extravasates eritrociti perivaskularnu limfohistiocitični infiltrati. U oštro edematozni i eritema žarišta su taloženje fibrina u obliku homogene eozinofilnih mase, koje se nalaze u prizemlju tvari, a oko kapilara (fibrinoid). Slične mase mogu se smjestiti dublje, među natečenim i homogeniziranim kolagenskim vlaknima. Zabilježena je difuzna proliferacija histiocita i fibroblasta. Za sustavni lupus erythematosus karakterizira muhoidno otjecanje glavne supstance dermisa, kolagenih vlakana i stijenki krvnih žila. U stupnju mukoznog bubrenje vlakna kolagena zgusnuti, sve bazofilna bojanje picrofucsin boje u žutu, toluidin plavila - ružičasta (metachromasia). Nakon toga dolazi dublje vezivnog tkiva neorganiziranost - fibrinoid oteklina, koja se temelji na uništavanju kolagena i međustanične tvari, uz nagli raskid vaskularne propusnosti. Promjena vlakana Azan obojana u crvenoj boji, s obzirom na impregnaciju proteine plazme, ponekad pomiješan s fibrinom, oni oštro argyrophilic i dati izraz za PAS-reakcije. Fibrinoidne promjene također se mogu pojaviti u zidovima posuda. Slične promjene postoje u potkožnom sloju masnoća, gdje se fokusična mukoidna distrofija razvija s reaktivnom limfocitnom infiltracijom. Trabekule, odvajajući lobule masnog tkiva, zadebljane, edemato, s pojavama prestanka fibrinoida. Promjene u potkožnom tkivu su slične onima u crvenom lupusu eritematozusa i nazivaju se "lupus-pannikulitis". Pagmonognomichnymi su promjene u posudama kože, koje su slične onima u unutarnjim organima. Neki istraživači su opazili na sistemski eritematozni lupus i proliferativni destruktivnog vaskulitis sa infiltracijom krvožilne stijenke po limfociti, plazma stanice te histocita, neki od njih - fenomen multiple skleroze i piknoza. VV Serov i sur. (1974) su proučavali bubrega žile elektronskom mikroskopijom, a nađeno značajne promjene u glomerularne bazalne membrane kapilara ( „membranski transformacija”) koja je povezana s prisutnosti subendotelnog depozita imunog kompleksa. U nekim slučajevima je zabilježena histološka slika leukoclastičnog vaskulitisa. Osobito u urtikaro-sličnim žarištima. Fenomen koji se pojavljuje ponekad atrofiju u sistemski eritemski lupus su vrlo slični klinički i histološki s maligni papulozu Lego kockice atrofije.

Bullous eruptions lupus erythematosus je vrlo teško razlikovati od raznih bullous dermatoses, pogotovo ako je tijek crvene lupus je relativno mirno. Razlikovanje od pemitoid može se temeljiti samo na imunohistokemijskim podacima. Metodom izravne imunofluorescencije, depoziti komponenata komplementa IgG i C3 linearno se nalaze na dermoepidermalnoj membrani, naime u bazalnoj ploči, a ne u lamini lucide. U imunoelektroničkoj studiji pronađeni su depoziti IgA i IgG u blizini bazalne membrane u zoni fibrila za učvršćivanje, što je karakteristično za sistemski lupus erythematosus.

Histološki, epiderma je atrofična, hiperkeratoza s korijenima roga u ustima folikula dlake, vakuolocija stanica bazalnih slojeva. Dermis je oštro edematous, osobito u svojoj gornjoj polovici, s formiranjem na tim mjestima mjehurića ispunjenih vlaknima fibrina. Slične promjene promatraju se blizu atrofnih folikula dlake.

Histogenesis

Kao što je spomenuto, lupus - autoimune bolesti, u ovom slučaju je otkrio kako humoralni i T-stanica (a defekt supresorskih T-stanica), poremećaja. Antigeni mogu poslužiti razne strukture tkiva i stanica .: kolagenom, DNA, RNA, nucleoproteins, histone, kardiolipin, ribosome, itd Većina dijagnostičke važnosti antitijela DNA. Otkriveno je da je određivanje antitijela denaturiranog DNA (ssDNA) - vrlo osjetljiv postupak i protiv prirodne DNA (nDNA) - a specifičnije, ali je manje osjetljiva metoda pathognomonic za SLE. S manje učestalosti i varijabilnost, ovisno o obliku i djelovanja procesa identificiraju antitijela malim jezgri i u citoplazmi ribonukloproteine (Ro (SS-A), Sm, La (SS-B)). Formiranje imunog kompleksa talože u stijenkama mala plovila i bazalnoj membrani epiderme, inhibiciju T-limfocita, prvenstveno zbog T-supresor aktivacije B stanica, zajedno sa drugim autoimunim bolestima, uključujući kožu (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), također podržati razvoj upale u koži u ovoj bolesti na imunološki osnovi. Osim toga, BS Andrews et al. (1986) nalaze u lezijama smanjenje broja epidermalnih makrofaga, smanjuje ekspresiju HLA-DR-antigena na površini epitela, a prevalencija među stanicama infiltrirati T-pomoćnih stanica, povećanjem broja mononuklearnih makrofaga povremenog detekcije B-stanica. Nije utvrđena Razlog za pojavu autoantitijela. O ulozi genetske predispozicije s mogućim autosomno dominantnog nasljeđivanja sugerira obiteljske predmete, uključujući razvoj bolesti u blizancima, Udruga eritemski lupus i njegovih pojedinih oblika s određenim genetskim markerima, kao što je HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., nasljedni nedostatak određenih komplementarnih komponenti, posebice C2 i C4, detektiranje imunog poremećaja kod zdravih rođaka. Pretpostavlja ulogu kronične infekcije, pojavu vlastitih antigena pod utjecajem ultraljubičastog zračenja i drugih štetnih utjecaja, farmaceutskih proizvoda (gidrolizina, prokainamid, izotiazid, penicilamin, grizeofulvin, rezerpin, metildopa, kontracepcije, itd), prisutnost mutacija u matičnih stanica limfnog serije genetski predisponiran pojedinaca. Značaj poremećaja nukleotid. Primijećeno je kod pojave poremećaja neuroendokrinog disfunkcija, a posebno hyperestrogenia adrenokortikoidnih hipofunkcijom. VK Podymov (1983) daje osnovnu vrijednost nedostatnosti N-acetiltransferaze i inhibicija liziloksilazy. Možda, to može biti jedan od čimbenika koji pridonose razvoju sistemski eritemski lupus, izazvane lijekovima. Style subakutni kutani eritemski lupus može teći paraneoplastični sindrom.