Patogeneza sistemskog eritemskog lupusa

Karakteristična značajka patogeneze sistemskog eritemskog lupusa je poremećaj imunološke regulacije, praćen gubitkom imunološke tolerancije na vlastite antigene i razvojem autoimunog odgovora s proizvodnjom širokog spektra antitijela, prvenstveno na kromatin (nukleosom) i njegove pojedinačne komponente, nativnu DNA i histone.

Autoimuni poremećaji kod sistemskog eritemskog lupusa temelje se na dva međusobno povezana procesa: poliklonskoj aktivaciji B-limfocita u ranoj fazi bolesti i antigen-specifičnoj T-ovisnoj stimulaciji sinteze autoantitijela. Pacijenti sa sistemskim eritemskim lupusom imaju povećanje broja B-stanica, što je u korelaciji s prisutnošću hipergamaglobulinemije; antigen-specifičnu proliferaciju ili kongenitalni defekt određenih podtipova koji sintetiziraju organsko-nespecifična autoantitijela; smanjenje broja prirodnih ubojica i supresorskih T-stanica; povećanje populacije CD4 ⁺ T-stanica (pomagačkih stanica); poremećaj signalnih funkcija imunoloških stanica; hiperprodukciju Th2 citokina (IL-4, IL-6, IL-10); povećan fetalni mikrokimerizam.

Utvrđeno je da aktivaciju i diferencijaciju B stanica regulira stimulator B-limfocita (BlyS). Smatra se da interakcija BlyS-a i odgovarajućeg receptora, koji pripada superfamiliji (TNF), igra važnu ulogu u patogenezi sistemskog eritemskog lupusa, što je eksperimentalno dokazano (transgeni miševi s hiperekspresijom BlyS-a razvijaju lupusu sličan sindrom koji nalikuje sistemskom eritemskom lupusu kod ljudi).

Glavna karika u patogenezi sistemskog eritemskog lupusa su genetski određeni ili inducirani defekti apoptoze (programirane stanične smrti). Oštećeno uklanjanje apoptotičkih stanica (često s nuklearnim antigenima eksprimiranim na njihovoj površini) i njihovih fragmenata određuje nakupljanje staničnih antigena u krvi i ciljnim tkivima, što doprinosi pokretanju imunološkog odgovora.

Razvoj mnogih simptoma sistemskog eritemskog lupusa povezan je s oštećenjem tkiva uzrokovanim stvaranjem antitijela i stvaranjem imunoloških kompleksa.

Kod oštećenja bubrega, imunološki kompleksi sadrže nuklearne antigene (uključujući DNA), antinuklearna antitijela koja fiksiraju komplement (IgG1, IgG3) i AT na DNA. Ovi kompleksi nastaju u vaskularnom sloju ili nastaju in situ, gdje se antitijela kombiniraju s nuklearnim antigenima povezanim s glomerularnim komponentama ili nativnim glomerularnim antigenima. Nakon što su se nataložili u mezangiju ili subendotelnom sloju bazalne membrane, imunološki kompleksi aktiviraju sustav komplementa, što dovodi do stvaranja kemotaktičkih faktora i migracije leukocita i mononuklearnih stanica. Ove stanice fagocitiraju imunološke komplekse i oslobađaju medijatore (citokine i aktivatore koagulacije) koji održavaju glomerularnu upalu. Kronična upala može dovesti do razvoja skleroze i smanjenja bubrežne funkcije.

Kod membranske nefropatije, naslage se stvaraju u subepitelnom sloju, a komplement se aktivira u području odvojenom od cirkulirajućih stanica bazalnom membranom. Proteinurija kod ovih pacijenata posljedica je oštećenja epitelnih stanica, a ne aktivne upale.

Imuni kompleksi se također detektiraju imunofluorescencijom ili elektronskom mikroskopijom u dermo-epidermalnom spoju kože, koroidnom pleksusu itd. Antitijela na različite antigene na površini stanica (leukociti, eritrociti, trombociti, neuronske stanice itd.) mogu imati ulogu u razvoju vaskulitisa, trombocitopenije, leukopenije, anemije i organskog oštećenja mozga.

Sistemska imunološka upala kod sistemskog eritemskog lupusa može biti povezana i s oštećenjem endotela ovisnim o citokinima (IL-1 i TNF-a), aktivacijom leukocita i sustava komplementa, što je od velike važnosti u oštećenju organa nedostupnih imunološkim kompleksima, poput središnjeg živčanog sustava.

Posljednjih godina sve se više pažnje posvećuje drugoj skupini autoantitijela - antifosfolipidnim antitijelima, kao i antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima. Potonja se smatraju jednim od potencijalnih mehanizama oštećenja tkiva, uz antitijela na DNA. Reagiraju s raznim citoplazmatskim enzimima, prvenstveno s proteinazom i mijeloperoksidazom. Pri interakciji s potonjima dolazi do povećanja degranulacije neutrofila, što dovodi do oštećenja endotelnih stanica i proizvodnje dušikovog oksida. Imuni kompleksi, fiksirajući se u tkivima, uzrokuju aktivaciju sustava komplementa, migraciju neutrofila, potiču oslobađanje kinina, prostaglandina i drugih tvari koje oštećuju tkivo. Ti procesi, pak, dovode do različitih poremećaja hemostaze, razvoja DIC sindroma, imunološke trombocitopenije, sindroma multiple mikrotromboze, što je karakteristično za sistemski eritematozni lupus.

U bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom, povećana učestalost spontane apoptoze krvnih limfocita kombinirana je sa smanjenom sposobnošću popravka i višom pozadinskom razinom defekata DNA, a vrsta defekata DNA može postati stabilan signal za apoptozu; u nedostatku energije (stanice osiromašene ATP-om), apoptoza se pretvara u nekrozu. Pokazalo se da inhibitor topoizomeraze (etopozid) inducira dvolančane prekide DNA u nestimuliranim ljudskim limfocitima, pokrećući mehanizam apoptoze limfocita.

Klinički se razlikuju pretežno kožni diskoidni (ograničeni, diseminirani) i sistemski (akutni, subakutni, rijetko kronični) oblik, u kojem su zahvaćeni uglavnom unutarnji organi, a promjene na koži se ne opažaju uvijek. Između njih mogući su prijelazni oblici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoidni lupus eritematozus

Glavni simptomi bolesti su eritem, folikularna hiperkeratoza i atrofija kože. Poželjna lokalizacija je lice, gdje lezije često nalikuju "leptiru" svojim obrisima. Kliničke varijante: centrifugalni eritem, rosacea-like, hiperkeratotični, gips-like, seboroični, bradavičasti, papilomatozni, diskromni, pigmentirani, hemoragični, tumor-like, tuberkuloidni. BM Pashkov i sur. (1970.) identificirali su tri oblika eritemskog lupusa na oralnoj sluznici: tipični, eksudativno-hiperemični i erozivno-ulcerativni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija diskoidnog eritemskog lupusa

Glavni histološki znakovi diskoidnog eritemskog lupusa su hiperkeratoza, atrofija Malpigijevog sloja, hidropična degeneracija stanica bazalnog sloja, edem s vazodilatacijom, ponekad ekstravazacija eritrocita gornjeg dijela dermisa i prisutnost fokalnih, pretežno limfocitnih, infiltrata smještenih uglavnom oko kožnih dodataka. Treba napomenuti da postojanje svih navedenih znakova nije uvijek moguće, štoviše, intenziviranje bilo kojeg od njih uzrokuje pojavu kliničkih varijanti jednog ili drugog oblika eritemskog lupusa.

U akutnom razdoblju bolesti dolazi do oštrog oticanja dermisa, širenja krvnih i limfnih žila, koje tvore tzv. limfna jezera. Stijenke kapilara su edematozne, ponekad se u njima može otkriti fibrin, moguće su ekstravazacije eritrocita, ponekad značajne. Upalni infiltrati, uglavnom limfohistiocitne prirode s primjesom neutrofilnih granulocita, nalaze se i perivaskularno i perifolikularno, često prodirući u epitelne ovojnice dlake. To je popraćeno vakuolizacijom bazalnih stanica, kao i lojnih žlijezda. Kolagena i elastična vlakna na mjestima infiltrata, u pravilu, su uništena. Promjene u epidermi sekundarne prirode i u početnim fazama nisu osobito izražene; primjećuje se samo blaga hiper- i parakeratoza. Edemske promjene u obliku vakuolizacije stanica bazalnog sloja, naprotiv, značajno su izražene i prognostički su znak ove bolesti čak i u početnim fazama procesa.

U kroničnim stadijima diskoidnog eritemskog lupusa promjene su izraženije i tipičnije. Edem dermisa se smanjuje; infiltrati, čuvajući perivaskularni i perifolikularni položaj, sastoje se uglavnom od limfocita. Među njima su plazma stanice. Folikuli dlake su atrofični, dlaka u njima nedostaje, na njihovom mjestu nalaze se rožnate mase. Kapilarne stijenke su zadebljane, homogenizirane. PAS-pozitivan. Kolagena vlakna u području infiltrata su ista. Kao i u akutnom obliku, plastična vlakna su uništena s pojavama zadebljanja u subepidermalnim dijelovima. U epidermi - hiperkeratoza s prisutnošću rožnatih čepova u udubljenjima i ustima folikula dlake (folikularna hiperkeratoza), kao i edem i vakuolizacija stanica bazalnog sloja, što je patognomonično za ovu bolest. Malpigijev sloj može biti različite debljine, ali većim dijelom je istanjen s zaglađivanjem epidermalnih izraslina. Većina epidermalnih stanica izgleda edematozno s blijedo obojenim jezgrama; u pravilu postoji izražena hiperkeratoza, u bradavičnim oblicima - papilomatoza. Često se nalaze dvije vrste hijalinih ili koloidnih tjelešaca (Civatteova tjelešaca), okrugla ili ovalna, eozinofilna, promjera 10 μm. Prva vrsta tjelešaca nastaje kao posljedica distrofičnih promjena u epidermalnim stanicama, češće se nalaze u njezinom bazalnom sloju ili u dermalnim papilama, druga vrsta tjelešaca nastaje kada se promijeni bazalna membrana. Obje vrste hijalinih gelova su PAS-pozitivne, otporne na dijastazu, daju izravnu imunofluorescentnu reakciju, sadrže IgG, IgM, IgA, komplement i fibrin.

Vrste diskoidnog eritemskog lupusa ovise o težini jednog ili drugog simptoma bolesti. Dakle, kod eritematoznih žarišta češća je hidropična degeneracija stanica bazalnog sloja i edem dermisa, krvarenja daju žarištima hemoragični karakter, a pojava velike količine melanina u gornjim dijelovima dermisa kao posljedica njegove inkontinencije od strane zahvaćenih bazalnih epitelnih stanica uzrokuje pigmentaciju itd.

U tumorolikom obliku histološki se nalazi hiperkeratoza s fokalnom parakeratozom i rožnatim čepovima u proširenim otvorima folikula dlake. Malpigijev sloj je atrofičan, a u bazalnim stanicama prisutna je vakuolarna distrofija. U dermisu se nalazi izražen edem i telangiitis, gusti limfocitni infiltrati smješteni u žarištima u debljini dermisa i potkožnog tkiva. U ovom gustom infiltratu uvijek se nalaze tzv. reaktivni centri, koji nalikuju strukturama limfnih čvorova, a sastoje se od stanica s velikim, kromatinom siromašnim jezgrama. Ovi centri mogu sadržavati divovske stanice i mitotičke figure. Infiltrat s epidermotropizmom prodire u folikularne strukture. Bazalna membrana je zadebljana, elastična mreža je rijetka. Izravnom imunofluorescencijom određuju se naslage IgG, IgM, C3 i C1q komponenti komplementa u zoni bazalne membrane.

Epidermalne promjene kod diskoidnog eritemskog lupusa treba razlikovati od onih kod lihen planusa, posebno ako je vakuolarna distrofija banalnog sloja epiderme oštro izražena i formira se subepidermalni mjehur. U tim slučajevima treba obratiti pozornost na karakteristične promjene u epidermi kod lihen planusa, kod kojih epidermalni izrasli dobivaju oblik "pilastih zuba". Promjene u dermisu mogu nalikovati Spiegler-Fendtovom limfocitomu i Jesner-Kanofovoj limfocitnoj infiltraciji. Međutim, kod limfocitne infiltracije i limfocitoma infiltrat se ne nalazi oko folikula dlake, te se kod ovih bolesti u infiltratu često nalaze nezrele stanice, dok se kod Spiegler-Fendtovog limfocitoma među limfocitima nalazi mnogo histiocita, a mjestimično se u infiltratu nalaze svijetla središta koja nalikuju germinativnim središtima limfnih folikula. Kod Jesner-Kanofove limfoidne infiltracije, dermalni infiltrat se ne razlikuje od onog u ranim fazama eritemskog lupusa. U tim slučajevima, imunofluorescentna mikroskopija se koristi u diferencijalnoj dijagnozi za detekciju imunoglobulina, kao i kao test za detekciju cirkulirajućih LE stanica.

[ 8 ], [ 9 ]

Diseminirani eritematozni lupus

Diseminirani eritemski lupus karakteriziraju višestruke lezije slične onima u diskoidnom obliku. Češće nego u diskoidnom obliku otkrivaju se znakovi oštećenja unutarnjih organa, postoji velika vjerojatnost razvoja sistemskog procesa.

Patomorfologija

Promjene su izražene mnogo jače nego kod diskoidnog oblika. Posebno oštro se otkrivaju atrofija epidermisa, vakuolarna degeneracija stanica bazalnog sloja i edem dermisa, što u nekim slučajevima dovodi do stvaranja subepidermalnih pukotina, pa čak i mjehura. Upalni infiltrat ima difuzni karakter, njegov sastav je sličan onome kod kroničnog diskoidnog oblika. Fibrinoidne promjene u kolagenim vlaknima su značajnije.

Histogeneza

Imunohistokemijska studija limfocitnog infiltrata kod diskoidnog eritemskog lupusa korištenjem monoklonskih antitijela pokazala je da većina pacijenata ima OKT6-pozitivne epidermalne makrofage i HLA-DP-pozitivne aktivirane T-limfocite. Uglavnom se detektiraju CD4+ populacije T-limfocita, CD8+ stanice se pretežno nalaze u epidermi u zoni oštećenja bazalnih keratinocita. Ukazuje se na ulogu genetskih čimbenika u patogenezi diskoidnog eritemskog lupusa. Tako su V. Voigtlander i sur. (1984.) otkrili da je u obiteljskim oblicima ove bolesti nedostatak C4 otkriven i kod pacijenata i kod zdravih rođaka.

Duboki eritemski lupus

Duboki eritemski lupus (sin. lupus panikulitis) je rijedak i nema tendenciju razvoja u sistemski oblik. Klinički ga karakterizira prisutnost jedne ili više duboko smještenih gustih nodularnih formacija, koža iznad kojih je nepromijenjena ili stagnirajuće-plavičaste boje. Lezije se nalaze uglavnom u području ramena, obraza, čela, stražnjice, postoje dugo vremena, a moguća je kalcifikacija. Nakon regresije ostaje duboka atrofija kože. Tipične lezije diskoidnog eritemskog lupusa obično se otkrivaju istovremeno. Razvija se uglavnom kod odraslih, ali se može uočiti i kod djece.

Patomorfologija

Epidermis je obično bez značajnijih promjena; u papilarnom sloju dermisa nalaze se mali perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. U nekim područjima masni lobuli su gotovo potpuno nekrotični; uočava se homogenizacija i hijalinoza kolagenih vlakana strome. Osim toga, u njemu se nalaze žarišta mukoidne transformacije i gusti fokalni limfohistiocitni infiltrati, među kojima se nalazi veliki broj plazma stanica, ponekad eozinofilni granulociti. Otkrivaju se područja koja se sastoje od ostataka nekrotičnih stanica. Krvne žile su infiltrirane limfocitima i histiocitima, pojedinačne arteriole s fibrinoidnom nekrozom. Metodom izravne imunofluorescencije otkriveni su naslage IgG i C3 komponente komplementa u zoni bazalne membrane epidermisa i folikularnog epitela.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sistemski eritematozni lupus

Sistemski eritematozni lupus je teška bolest s oštećenjem različitih unutarnjih organa i sustava (lupusni nefritis, poliserozitis, artritis itd.). Promjene na koži su polimorfne: poput centrifugalnog eritema, hiperemije lica nalik erizipelu, eritematoznih, eritematozno-urtikarijskih, eritematozno-skvamoznih, pjegavih, nodularnih elemenata. Osip može nalikovati šarlahu, psorijatičnom, seboroičnom, toksikodermi, često ima hemoragijsku komponentu, ponekad se stvaraju mjehurići, kao kod eksudativnog multiformnog eritema. Karakterističan je kapilaritis na koži ruku, posebno na vrhovima prstiju. Uočava se leukopenija, hipergamaglobulinemija, trombocitopenija, oštećen stanični imunitet, detektiraju se LE stanice i antinuklearni faktor. Djeca čije su majke bolovale od sistemskog eritemskog lupusa mogu tijekom neonatalnog razdoblja imati ograničene ili konfluentne eritematozne mrlje na licu, rjeđe na drugim dijelovima tijela, koje obično nestaju do kraja prve godine života i ostavljaju diskromiju ili atrofične promjene na koži. S godinama takva djeca mogu razviti sistemski eritemski lupus.

Patomorfologija

U početnim fazama procesa, promjene na koži su nespecifične i slabo izražene. Kasnije, u razvijenijim žarištima, histološka slika nalikuje onoj kod diskoidnog eritemskog lupusa, ali s izraženijim promjenama u kolagenu i glavnoj tvari dermisa. Uočava se epidermalna atrofija, umjerena hiperkeratoza i vakuolarna degeneracija stanica bazalnog sloja, jak edem gornjih dijelova dermisa, često su vidljivi ekstravazati eritrocita i perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. U oštro edematoznim i eritemskim žarištima nalaze se naslage fibrina u obliku homogenih eozinofilnih masa smještenih i u glavnoj tvari i oko kapilara (fibrinoid). Slične mase mogu se nalaziti i dublje, među otečenim i homogeniziranim kolagenim vlaknima. Uočava se difuzna proliferacija histiocita i fibroblasta. Sistemski eritemski lupus karakterizira mukoidno oticanje osnovne tvari dermisa, kolagenih vlakana i stijenki krvnih žila. U stadiju mukoidnog bubrenja, kolagena vlakna se zadebljaju, dobivaju bazofilnu boju, pikrofuksinom se boje žuto, a toluidinskim plavilom ružičasto (metakromazija). Kasnije dolazi do dublje dezorganizacije vezivnog tkiva - fibrinoidnog bubrenja, koje se temelji na uništavanju kolagena i međustanične tvari, uz oštro kršenje vaskularne propusnosti. Promijenjena vlakna se azanom boje crveno, što je povezano s njihovom impregnacijom proteinima plazme, ponekad s primjesom fibrina, oštro su argirofilna i daju izraženu PAS reakciju. Fibrinoidne promjene mogu se uočiti i u stijenkama krvnih žila. Slične promjene prisutne su i u potkožnom masnom sloju, gdje se razvija fokalna mukoidna distrofija s reaktivnom limfocitnom infiltracijom. Trabekule koje odvajaju lobule masnog tkiva su zadebljane, edematozne, sa znakovima prestanka fibrinoida. Promjene u potkožnom tkivu slične su onima kod dubokog eritemskog lupusa i nazivaju se "lupus panikulitis". Pagognomonične su promjene u krvnim žilama kože, koje su slične onima u unutarnjim organima. Neki istraživači primjećuju proliferativno-destruktivni vaskulitis s infiltracijom vaskularnih stijenki limfocitima, plazma stanicama i histiocitima kod sistemskog eritemskog lupusa, kod nekih od njih - pojave skleroze i piknoze. VV Serov i sur. (1974.), proučavajući bubrežne žile elektronskom mikroskopijom, također su otkrili značajne promjene u bazalnim membranama glomerularnih kapilara („membranska transformacija“) povezane s prisutnošću subendotelnih naslaga imunoloških kompleksa. U nekim slučajevima primjećuje se histološka slika leukoklastičnog vaskulitisa, posebno u žarištima sličnim urtikariji. Povremeno susrećući se fenomeni atrofije kod sistemskog eritemskog lupusa vrlo su klinički i histološki slični malignoj atrofičnoj papulozi Legosa.

Bulozni osip eritemskog lupusa vrlo je teško razlikovati od raznih buloznih dermatoza, osobito ako je tijek eritemskog lupusa relativno miran. Diferencijacija od pemfitoida može se temeljiti samo na imunohistokemiji. Izravna imunofluorescencija otkriva naslage IgG i C3 komponente komplementa smještene linearno na dermoepidermalnoj membrani, i to u bazalnoj ploči, a ne u lamina lucida. Imunoelektronskim pregledom otkriveni su naslage IgA i IgG u blizini bazalne membrane u zoni sidrenih fibrila, što je tipično za sistemski eritemski lupus.

Histološki, epidermis je atrofičan, hiperkeratoza s rožnatim čepovima u ustima folikula dlake, vakuolizacija stanica bazalnog sloja. Dermis je oštro edematozan, posebno u gornjoj polovici s stvaranjem mjehurića ispunjenih fibrinskim nitima u tim područjima. Slične promjene uočavaju se u blizini atrofičnih folikula dlake.

Histogeneza

Kao što je naznačeno, lupus eritematozus je autoimuna bolest, s identificiranim poremećajima humoralnih i T-stanica (T-supresorski defekt). Najrazličitije tkivne i stanične strukture mogu poslužiti kao antigeni: kolagen, DNA, RNA, nukleoproteini, histoni, kardiolipin, ribosomi itd. Antitijela protiv DNA imaju najveću dijagnostičku važnost. Utvrđeno je da je detekcija antitijela protiv denaturirane DNA (ssDNA) vrlo osjetljiva metoda, dok su antitijela protiv nativne DNA (nDNA) specifičnija, ali manje osjetljiva metoda, patognomonična za sistemski lupus eritematozus. Antitijela na male nuklearne i citoplazmatske ribonukleoproteine (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) detektiraju se s nižom učestalošću i varijabilnosti ovisno o obliku i aktivnosti procesa. Stvaranje imunoloških kompleksa taloženih u stijenkama malih krvnih žila i ispod bazalne membrane epiderme, supresija T-limfocita, uglavnom zbog T-supresora, aktivacija B-stanica, povezanost s drugim autoimunim bolestima, uključujući kožne bolesti (Duhringov dermatitis herpetiformis, pemfigoid) također potvrđuju razvoj upale u koži kod ove bolesti na imunološkoj osnovi. Osim toga, BS Andrews i sur. (1986.) pronašli su u lezijama smanjenje broja epidermalnih makrofaga, smanjenu ekspresiju HLA-DR antigena na površini epitelnih stanica i prevlast T-pomoćnih stanica među stanicama infiltrata, povećanje broja mononuklearnih makrofaga s rijetkim otkrivanjem B-stanica. Uzrok pojave autoantitijela nije utvrđen. Uloga genetske predispozicije s mogućim autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja dokazuju se obiteljskim slučajevima, uključujući razvoj bolesti u blizanaca, povezanost eritemskog lupusa i njegovih pojedinačnih oblika s nekim genetskim markerima, poput HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 itd., nasljedni nedostatak nekih komponenti komplementa, posebno C2 i C4, te otkrivanje imunoloških poremećaja kod zdravih rođaka. Pretpostavlja se uloga kronične infekcije, pojava autoantigena pod utjecajem ultraljubičastog zračenja i drugih štetnih učinaka, lijekova (hidrolizin, prokainamid, izotiazid, penicilamin, griseofulvin, rezerpin, metildopa, kontraceptivi itd.), prisutnost mutacija u limfoidnim matičnim stanicama u genetski predisponiranih osoba. Prikazan je značaj poremećaja metabolizma nukleotida. Primjećuje se pojava poremećaja u neuroendokrinim disfunkcijama, posebno hiperestrogenizma i hipofunkcije kore nadbubrežne žlijezde. VK Podymov (1983.) pridaje primarnu važnost nedostatku N-acetiltransferaze i inhibiciji lizil oksilaze. Vjerojatno je da je to jedan od čimbenika koji doprinose razvoju sistemskog eritemskog lupusa izazvanog lijekovima. Paraneoplastični sindrom može se pojaviti kao subakutni kožni oblik eritemskog lupusa.