Poremećaj metabolizma fruktoze (fruktozurija) kod djece: simptomi, dijagnoza, liječenje

ICD-10 kod

• E74.1 Poremećaji metabolizma fruktoze.
• E74.4 Poremećaji metabolizma piruvata i glukoneogeneze.

Epidemiologija

Fruktozurija: učestalost homozigota je 1 na 130 000.

Nasljedna intolerancija na fruktozu: incidencija bolesti je 1 na 18 000 živorođene djece u Engleskoj i 1 na 29 600 živorođene djece u Njemačkoj.

Nedostatak fruktoza 1,6-bifosfataze: rijedak nasljedni metabolički poremećaj.

Klasifikacija

Postoje tri poznata nasljedna poremećaja metabolizma fruktoze kod ljudi. Fruktozurija (nedostatak fruktokinaze) je asimptomatsko stanje povezano s povišenim razinama fruktoze u urinu; nasljedna intolerancija na fruktozu (nedostatak aldolaze B); i nedostatak fruktoza-1,6-bifosfataze, koji se također klasificira kao defekt glukoneogeneze.

Uzroci fruktozurije

Fruktozurija se nasljeđuje autosomno recesivnim putem. Gen ketoheksokinaze (KHK) mapiran je na kromosomu 2p23.3-23.2.

Nasljedna intolerancija na fruktozu

Autosomno recesivna bolest uzrokovana mutacijama u genu aldolaze B. Gen aldolaze B (ALDOB) mapiran je na kromosomu 9q22.3. Opisano je oko 30 različitih mutacija, a najčešće su missense mutacije A150P, A175D i N335K, koje zajedno čine oko 80% mutiranih alela; među ruskim pacijentima - više od 90%.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze

Autosomno recesivni poremećaj uzrokovan mutacijama u genu za fruktozu-1,6-bisfosfatazu. Gen za fruktozu-1,6-bisfosfatazu (FBP1) mapiran je na kromosomu 9q22.2-q22.3. Opisano je više od 20 različitih mutacija. Mutacija c.961insG javlja se s visokom učestalošću u Japanu (46% mutiranih alela).

Patogeneza fruktozurije

Fruktozurija

10-20% nerazgrađene fruktoze izlučuje se nepromijenjeno urinom, od čega se većina pretvara u fruktoza-6-fosfat alternativnim metaboličkim putem. Ovu reakciju katalizira ketoheksokinaza (fruktokinaza).

Nasljedna intolerancija na fruktozu

Bolest je povezana s nedostatkom drugog enzima uključenog u metabolizam fruktoze, aldolaze B. Njegov defekt dovodi do nakupljanja fruktoza-1-fosfata, koji inhibira proizvodnju glukoze (glukoneogenezu i glikogenolizu) i uzrokuje hipoglikemiju. Unos fruktoze dovodi do povećanja koncentracije laktata, što inhibira bubrežnu tubularnu sekreciju urata, što dovodi do hiperurikemije, pogoršane iscrpljivanjem intrahepatičnog fosfata i ubrzanom razgradnjom adeninskih nukleotida.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze

Nedostatak ključnog enzima glukoneogeneze remeti stvaranje glukoze iz prekursora, uključujući fruktozu, pa normalna razina glukoze u krvnoj plazmi kod ove patologije ovisi o izravnom unosu glukoze, galaktoze i razgradnji jetrenog glikogena. Hipoglikemija u neonatalnom razdoblju povezana je s visokom potrebom za glukoneogenezom, budući da je razina glikogena kod novorođenčadi niska. Sekundarne biokemijske promjene: povećana koncentracija laktata, piruvata, alanina i glicerola u krvi.

Simptomi fruktozurije

Fruktozurija nema kliničkih manifestacija.

Nasljedna intolerancija na fruktozu

Prvi simptomi bolesti povezani su s unosom velikih količina fruktoze, saharoze ili sorbitola. Što je dijete mlađe i što je više fruktoze uneseno, to su kliničke manifestacije teže. Bolest može započeti akutnom metaboličkom dekompenzacijom i dovesti do smrti zbog akutnog zatajenja jetre i bubrega. U benignijem tijeku, prvi znakovi bolesti su apatija, letargija, pospanost, mučnina, povraćanje, pojačano znojenje, a ponekad i hipoglikemijska koma. Tijekom tog razdoblja laboratorijski testovi ukazuju na akutno zatajenje jetre i generaliziranu disfunkciju bubrežnog tubularnog sustava. Ako se dijagnoza ne postavi i ne propiše dijeta, razvijaju se kronično zatajenje jetre, hepatomegalija, žutica, poremećaji zgrušavanja krvi i edemi. Hipoglikemija je nepostojana i opaža se tek odmah nakon unosa fruktoze. Opisani su blagi oblici bolesti, koji se manifestiraju povećanjem jetre i usporavanjem rasta u školskoj dobi i kod odraslih. Zbog činjenice da pacijenti ne podnose dobro slatku hranu, sami ograničavaju njezinu konzumaciju, pa pacijenti s fruktozemijom gotovo nikada ne razvijaju karijes.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze

U otprilike polovice pacijenata bolest se manifestira u prvih 5 dana života hiperventilacijskim sindromom i teškom metaboličkom acidozom zbog povećane razine laktata i hipoglikemije. Smrt može nastupiti u prvim danima života od apneje na pozadini teške metaboličke acidoze. Napadi metaboličke ketoacidoze mogu se pojaviti kao Reyeov sindrom, a izazivaju ih gladovanje, interkurentne infekcije ili gastrointestinalna disfunkcija. Prate ih odbijanje hrane, povraćanje, proljev, epizode pospanosti, poremećaji respiratornog ritma, tahikardija i mišićna hipotenzija, a dolazi i do povećanja jetre. Tijekom napada metaboličke dekompenzacije, koncentracija laktata se povećava (ponekad i do 15-25 mM), pH se smanjuje, a omjer laktata/piruata i sadržaj alanina se povećavaju; uočava se hipoglikemija, a ponekad i hiperketonemija. Kao i kod nasljedne intolerancije na fruktozu, primjena otopina fruktoze je kontraindicirana i može biti fatalna. Tijekom interiktalnog razdoblja pacijenti se ne žale, iako metabolička acidoza može potrajati. Tolerancija na gladovanje povećava se s godinama. Uz ispravnu dijagnozu i pravovremeno liječenje, prognoza je povoljna.

Dijagnostika

Fruktozurija

U pravilu se poremećaj otkriva slučajno tijekom standardnog pregleda urina na prisutnost šećera i tankoslojne kromatografije monosaharida.

Nasljedna intolerancija na fruktozu

Standardne biokemijske pretrage otkrivaju povišene razine jetrenih transaminaza i bilirubina u krvi, generaliziranu aminoaciduriju i metaboličku acidozu. Testovi opterećenja fruktozom se ne preporučuju, jer mogu dovesti do teških komplikacija. Glavna metoda potvrđivanja dijagnoze je DNA dijagnostika.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze

Glavna metoda potvrđivanja dijagnoze je DNK dijagnostika. Također je moguće odrediti aktivnost enzima u biopsiji jetre.

Diferencijalna dijagnostika

Fruktozurija: s nasljednom intolerancijom na fruktozu.

Nasljedna intolerancija na fruktozu: diferencijalnu dijagnozu treba provesti s nasljednim metaboličkim bolestima praćenim ranim oštećenjem gastrointestinalnog trakta i/ili jetre: nedostatak fruktoza-1,6-bifosfataze, tirozinemija tipa I, glikogenoze tipa Ia, Ib, nedostatak ctl-antitripsina; s organskim acidurijama praćenim laktatnom acidozom, kao i stenozom pilorusa, gastroezofagealnim refluksom, u starijoj dobi - s Wilson-Konovalovljevom bolešću.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze: diferencijalnu dijagnozu treba provesti s poremećajima metabolizma piruvata, defektima mitohondrijskog respiratornog lanca, jetrenim oblicima glikogenoze i defektima beta-oksidacije masnih kiselina koji se javljaju kao Reyev sindrom.

Liječenje fruktozurije i prognoza

Fruktozurija

Prognoza je povoljna i nije potrebno liječenje.

Nasljedna intolerancija na fruktozu

Ako se posumnja na ovu bolest, odmah treba isključiti sve proizvode koji sadrže fruktozu, saharozu i sorbitol. Treba imati na umu da sorbitol i fruktoza mogu biti prisutni u nekim lijekovima (antipiretički sirupi, otopine imunoglobulina itd.). Saharozu treba zamijeniti glukozom, maltozom ili kukuruznim škrobom. Nakon što se dijete stavi na dijetu, sve manifestacije bolesti brzo nestaju, s izuzetkom hepatomealije, koja može trajati nekoliko mjeseci ili godina nakon početka liječenja. Ako se dijeta pridržava, prognoza je povoljna.

Nedostatak fruktoze-1,6-bifosfataze

Tijekom akutne metaboličke dekompenzacije, intravenska primjena 20%-tne glukoze i natrijevog bikarbonata nužna je za kontrolu metaboličke acidoze i hipoglikemije. Izvan kriza preporučuje se izbjegavanje posta i pridržavanje dijete s ograničenim unosom fruktoze/saharoze, zamjena dijela prehrambenih masti ugljikohidratima i ograničavanje proteina. Tijekom interkurentnih infekcija preporučuju se česta hranjenja sporo apsorbirajućim ugljikohidratima (sirovi škrob). U odsutnosti stresnih čimbenika koji dovode do metaboličke dekompenzacije, pacijenti ne doživljavaju značajne kliničke poremećaje.

Tolerancija posta povećava se s godinama. Mnogi stariji pacijenti imaju prekomjernu težinu jer su od djetinjstva navikli na određenu prehranu. Prognoza je povoljna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]