Poremećaj metabolizma aminokiselina razgranatog lanca

Valin, leucin i izoleucin su aminokiseline razgranatog lanca; nedostatak enzima uključenih u njihov metabolizam dovodi do nakupljanja organskih kiselina s teškom metaboličkom acidozom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bolest javorovog sirupa

To je skupina autosomno recesivnih poremećaja uzrokovanih nedostatkom jedne ili više podjedinica dekarboksilaze aktivne u drugom koraku katabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Iako relativno rijetki, imaju značajnu učestalost među Amišima i Menonitima (vjerojatno 1/200 rođenih).

Simptomi uključuju karakterističan tjelesni miris sličan javorovom sirupu (osobito jak u ušnom vosku) i tešku bolest u prvih nekoliko dana života, koja počinje povraćanjem i letargijom te napreduje do napadaja, kome i smrti ako se ne liječi. Pacijenti s blagim oblicima bolesti mogu razviti simptome samo kada su pod stresom (npr. infekcija, operacija).

Biokemijske promjene uključuju izraženu ketonemiju i acidemiju. Dijagnoza se temelji na povišenim razinama aminokiselina razgranatog lanca (osobito leucina) u plazmi.

U akutnoj fazi može biti potrebna peritonealna dijaliza ili hemodijaliza uz istovremeno intravensko hidratiranje i prehranu (uključujući visoke doze glukoze). Dugotrajno liječenje uključuje dijetalno ograničenje aminokiselina razgranatog lanca; međutim, male količine su potrebne za normalan metabolizam. Tiamin je kofaktor za dekarboksilaciju, a neki pacijenti reagiraju na visoke doze tiamina (do 200 mg oralno jednom dnevno).

Izovalerijanska acidemija

Treći korak u metabolizmu leucina je pretvorba izovaleril-CoA u 3-metilkrotonil-CoA, korak dehidrogenacije. Nedostatak ove dehidrogenaze dovodi do povišenih razina izovalerinske kiseline, takozvanog sindroma "znojnih stopala", budući da nakupljena izovalerinska kiselina miriše poput znoja.

Simptomi u akutnom obliku razvijaju se u prvim danima života i uključuju nizak unos hrane, povraćanje i respiratorno zatajenje, što se javlja kako pacijent razvija duboku anionsku metaboličku acidozu, hipoglikemiju i hiperamonemiju. Često se razvija supresija koštane srži. Kronični intermitentni oblik se ne mora manifestirati mjesecima ili čak godinama.

Dijagnoza se temelji na otkrivanju povišenih razina izovalerijanske kiseline i njezinih metabolita u krvi ili mokraći. U akutnom obliku liječenje uključuje intravensku rehidraciju i parenteralnu prehranu (uključujući visoke doze glukoze) te mjere za povećanje izlučivanja izovalerijanske kiseline; glicin i karnitin mogu povećati njezino izlučivanje. Ako ove mjere nisu dovoljne, mogu biti potrebne transfuzija krvi i peritonealna dijaliza. Dugotrajno liječenje uključuje ograničenje leucina u prehrani i kontinuiranu suplementaciju glicinom i karnitinom. Prognoza je izvrsna uz liječenje.

Propionska acidemija

Nedostatak propionil-CoA karboksilaze, enzima odgovornog za pretvaranje propionske kiseline u metil malonat, dovodi do nakupljanja propionske kiseline. Simptomi se pojavljuju u prvim danima do tjednima života i uključuju slab apetit, povraćanje i respiratorno zatajenje zbog metaboličke acidoze, hipoglikemije i hiperamonemije u dubokom anionskom jazu. Mogu se javiti napadaji, a česta je i supresija koštane srži. Fiziološki stres može izazvati ponovljene napade. Pacijenti kasnije mogu razviti mentalnu retardaciju i neurološku disfunkciju. Propionska acidemija također može biti dio poremećaja višestrukog nedostatka karboksilaze, nedostatka biotina ili nedostatka biotinidaze.

Dijagnoza se postavlja povišenim razinama metabolita propionske kiseline, uključujući metil citrat i tiglat, te njihovih glicinskih konjugata u urinu i krvi, a potvrđuje se mjerenjem aktivnosti propionil-CoA karboksilaze u leukocitima ili kultiviranim fibroblastima. Akutno liječenje uključuje intravenoznu hidrataciju (uključujući visoke doze glukoze) i parenteralnu prehranu; karnitin može biti koristan. Ako ove mjere nisu dovoljne, može biti potrebna peritonealna dijaliza ili hemodijaliza. Dugotrajno liječenje uključuje dijetalno ograničenje prekursorskih aminokiselina i masnih kiselina s produženim lancem te eventualno nastavak suplementacije karnitinom. Neki pacijenti reagiraju na visoke doze biotina, jer je kofaktor za propionil-CoA i druge karboksilaze.

Metil malonska acidemija

Ovaj poremećaj nastaje zbog nedostatka metilmalonil-CoA mutaze, koja pretvara metilmalonil-CoA (produkt karboksilacije propionil-CoA) u sukcinil-CoA. Adenosilkobalamin, metabolit vitamina B12, je kofaktor; njegov nedostatak također može uzrokovati metilmalonsku acidemiju (kao i homocistinuriju i megaloblastnu anemiju). Dolazi do nakupljanja metilmalonske kiseline. Dob početka, kliničke manifestacije i liječenje slični su onima kod propionske acidemije, osim što kobalamin, a ne biotin, može biti učinkovit kod nekih pacijenata.