Primarna imunodeficijencija

Primarna imunodeficijencija - kongenitalni poremećaji imunološkog sustava povezani s genetskim defektima jedne ili više komponenti imunološkog sustava, i to staničnog i humoralnog imuniteta, fagocitoze i sustava komplementa. Primarna imunodeficijencija (IDS) uključuje samo slučajeve trajnog oštećenja konačne efektorske funkcije oštećene veze, karakterizirane stabilnošću i reproducibilnim laboratorijskim karakteristikama.

Što je primarna imunodeficijencija?

Kliničku sliku primarnih imunodeficijencija karakteriziraju ponavljajuće i kronične zarazne bolesti, pri čemu neki oblici imaju povećanu učestalost alergija, autoimunih bolesti i razvoja nekih malignih tumora. Ponekad primarna imunodeficijencija može biti asimptomatska dulje vrijeme.

Epidemiologija

Genetski defekti imunološkog sustava su rijetki, prema najčešćim procjenama od oko 1 na 10 000 rođenih. Istodobno, prevalencija različitih oblika PIDS-a nije ista. Ideju o učestalosti različitih oblika PIDS-a možemo dobiti pregledom brojnih registara primarnih imunodeficijencija koje se vode u različitim zemljama, pa čak i regijama. Humoralna primarna imunodeficijencija je najčešća, što je povezano i s lakoćom dijagnoze i s boljim preživljavanjem takvih pacijenata. Naprotiv, u skupini teške kombinirane imunodeficijencije većina pacijenata umire u prvim mjesecima života, često bez dobivanja doživotne dijagnoze. Primarna imunodeficijencija s drugim većim defektima često ima svijetle ekstraimune kliničke i laboratorijske markere koji olakšavaju dijagnozu, kombinirana imunodeficijencija s ataksijom-telangiektazijom, Wiskott-Aldrichov sindrom, kronična mukokutana kandidijaza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Uzroci primarna imunodeficijencija

Trenutno je dešifrirano više od 140 preciznih molekularno-genetskih defekata koji dovode do trajnih imunoloških disfunkcija. Defektni geni su mapirani, abnormalni produkti povezani s njima i identificirane su zahvaćene stanice različitih oblika primarne imunodeficijencije.

Zbog ograničene dostupnosti molekularno-genetske dijagnostike primarne imunodeficijencije, u svakodnevnoj kliničkoj praksi prevladava fenotipski pristup temeljen na vanjskim imunološkim i kliničkim parametrima različitih oblika IDS-a.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi primarna imunodeficijencija

Unatoč izraženoj heterogenosti kliničkih i imunoloških manifestacija, moguće je prepoznati zajedničke značajke karakteristične za sve oblike primarne imunodeficijencije.

Primarna imunodeficijencija ima glavnu značajku nedovoljne osjetljivosti na infekcije, dok su ostale manifestacije imunodeficijencije; povećana učestalost alergija i autoimunih manifestacija, kao i sklonost neoplaziji, relativno male i izrazito neujednačene.

Alergijske lezije su obavezne za Wiskott-Aldrichov sindrom i hiper-IgE sindrom, a češće su kod selektivnog deficita (atopijski dermatitis, bronhijalna astma) - javljaju se u 40%, s normalnim tijekom. U prosjeku se alergijske manifestacije javljaju kod 17% pacijenata. Za razumijevanje prirode alergijskih reakcija vrlo je važno uočiti da su alergijske lezije kod većine najtežih oblika primarne imunodeficijencije (ID) odsutne uz gubitak sposobnosti proizvodnje IgE i razvoj reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa; pseudoalergijske (paralergijske) reakcije (toksikoderma, egzantem kod intolerancije na lijekove i hranu) moguće su kod svih oblika ID, uključujući i najdublje.

Autoimune lezije nalaze se u 6% pacijenata, što je mnogo češće nego u normalnoj pedijatrijskoj populaciji, ali njihova učestalost je vrlo neujednačena. Reumatoidni artritis, sindrom sličan sklerodermi, hemolitička anemija, autoimune endokrinopatije nalaze se s povećanom učestalošću kod nekih primarnih imunodeficijencija, kao što su kronična mukokutana kandidijaza, uobičajena varijabilna imunodeficijencija, selektivni nedostatak IgA. Pseudoautoimune lezije (reaktivni artritis, infektivna citopenija, virusni hepatitis) mogu se uočiti kod bilo kojeg oblika primarne imunodeficijencije.

Isto vrijedi i za maligne bolesti, koje se s povećanom učestalošću javljaju samo kod nekih oblika primarne imunodeficijencije. Gotovo svi slučajevi maligne neoplazije su ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrichov sindrom i uobičajena varijabilna imunodeficijencija.

Infekcije koje prate primarnu imunodeficijenciju imaju niz karakterističnih obilježja. Karakteriziraju ih:

• kronični ili rekurentni tijek, sklonost progresiji;
• politopičnost (višestruke lezije različitih organa i tkiva);
• polietiologija (osjetljivost na mnoge patogene istovremeno);
• nepotpuno čišćenje tijela od patogena ili nepotpun učinak liječenja (nedostatak normalnog ciklusa zdravlje-bolest-zdravlje).

Obrasci

Fenotipska klasifikacija primarne imunodeficijencije:

• sindromi nedostatka antitijela (humoralna primarna imunodeficijencija):
• pretežno stanični (limfoidni) imunološki defekti;
• teški kombinirani sindromi imunodeficijencije (SCID),
• defekti fagocitoze;
• nedostatak komplementa;
• primarni imunodeficijentni poremećaj (PID) povezan s drugim većim defektima (drugi dobro definirani PID).

[ 14 ]

Dijagnostika primarna imunodeficijencija

Primarna imunodeficijencija ima karakterističan skup kliničkih i anamnestičkih znakova koji omogućuju sumnju na jedan ili drugi oblik primarne imunodeficijencije.

Primarna imunodeficijencija s predominantnim T-stanicama

• Rani početak, usporeni fizički razvoj.
• Oralna kandidijaza.
• Osip na koži, prorjeđivanje kose.
• Dugotrajni proljev.
• Oportunističke infekcije: Pneurnocystis carinii, CMV, infekcija virusom Epstein-Barr (limfoproliferativni sindrom), sistemska BCG infekcija nakon cijepljenja, teška kandidijaza.
• Bolest presatka protiv domaćina (GVHD).
• Anomalije kostiju: nedostatak adenozin deaminaze, patuljasti rast zbog kratkih udova.
• Hepatosplenomegalija (Omenn sindrom)
• Maligni tumori

Predominantna primarna imunodeficijencija B-stanica

• Početak bolesti nakon nestanka majčinih antitijela iz cirkulacije.
• Recidivirajuće respiratorne infekcije: uzrokovane gram-pozitivnim ili gram-negativnim bakterijama, mikoplazmom; otitis media, mastoiditis, kronični sinusitis, bronhopneumonija i lobarna pneumonija, bronhiektazije, plućni infiltrati, granulomi (uobičajena varijabilna imunodeficijencija); pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii (X-vezani hiper-IgM sindrom).
• Lezije probavnog sustava: sindromi malapsorpcije, bolesti uzrokovane Giardia Cryptosporidia (X-vezani hiper-IgM sindrom), Campylobacter; kolangitis (X-vezani hiper-IgM sindrom, splenomegalija (CVID, X-vezani hiper-IgM sindrom); nodularna limfoidna hiperplazija, ileitis, kolitis (CVID).
• Mišićno-koštani poremećaji: artritis (bakterijski, mikoplazmalni, neinfektivni), dermatomiozitis ili fasciitis uzrokovan enterovirusima (X-vezana agamaglobulinemija).
• Lezije središnjeg živčanog sustava: moningoencefalitis uzrokovan enterovirusom.
• Ostali znakovi: limfadenopatija koja zahvaća abdominalne i torakalne limfne čvorove (CVID); neutropenija.

Defekti fagocitoze

• Rani početak bolesti.
• Bolesti uzrokovane gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama, katalaza-pozitivnim organizmima (kronična granulomatozna bolest).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Kožne lezije (seboroični dermatitis, impetigo) upala rastresitog tkiva bez gnoja (defekt adhezije leukocita).
• Kasno odvajanje pupčane vrpce (defekt adhezije leukocita).
• Limfni čvorovi (gnojni limfadenitis) (hiper-IgE-sikrom)
• Bolesti dišnog sustava: upala pluća, apscesi, pneumatokela (hiper-IgE sindrom).
• Oralne lezije (parodontitis, ulkusi, apscesi)
• Bolesti gastrointestinalnog trakta: Crohnova bolest, opstrukcija antralnog dijela želuca, apscesi jetre.
• Koštana lezija: osteomijelitis.
• Bolesti mokraćnog sustava: opstrukcija mjehura.

Defekti komplementa

• Bolest može početi u bilo kojoj dobi.
• Povećana osjetljivost na infekcije povezane s nedostatkom C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokne, neisserialne zarazne bolesti); C5-C9 (neisserialne zarazne bolesti), faktor D (recidivne zarazne bolesti); faktor B, faktor I, properdin (neisserialne zarazne bolesti).
• Reumatoidni poremećaji (najčešće s nedostatkom ranih komponenti).
• Sistemski eritematozni lupus, diskoidni lupus, dermatomiozitis, skleroderma, vaskulitis, membranoproliferativni glomerulonefritis povezan s nedostatkom: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 i C7 (rijetko) (sistemski eritematozni lupus); C3, faktora F (glomerulonefritis).
• Nedostatak inhibitora C1 esteraze (angioedem, sistemski eritematozni lupus).

Laboratorijska istraživanja

Laboratorijska dijagnostika primarne imunodeficijencije zahtijeva kombiniranu upotrebu široko korištenih metoda za procjenu imuniteta i složenih, skupih studija koje su uglavnom dostupne samo specijaliziranim medicinskim istraživačkim centrima.

Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća, LV Kovalchuk i AN Cheredeev identificirali su probirne testove za procjenu imunološkog sustava i predložili da se nazovu testovi 1. razine. To uključuje:

• klinički test krvi:
• proučavanje serumske koncentracije imunoglobulina M, G, A; test na HIV infekciju (dodan kasnije u vezi s razvojem HIV pandemije).

Teško je precijeniti ulogu određivanja serumske koncentracije IgM, IgG, IgA (ukupno) u dijagnosticiranju stanja kao što je primarna imunodeficijencija. Ove studije čine do 70% slučajeva gdje su se pokazale vodećima za postavljanje dijagnoze. Istodobno, informativni sadržaj određivanja IgG podklasa je relativno nizak. Potpuni gubitak pojedinačnih podklasa gotovo se nikada ne susreće, ali relativno smanjenje njihovog udjela utvrđeno je u raznim kliničkim stanjima, uključujući ona daleko od simptomatskog kompleksa stanja imunodeficijencije. Dubinska procjena imuniteta B-stanica može zahtijevati određivanje odgovora antitijela na cijepljenje (cjepivo protiv difterije-tetanusa ili pneumokoknog cjepiva), određivanje sinteze IgG in vitro u kulturi perifernih limfocita nakon stimulacije mitogenima i prisutnosti anti-CD40 i limfokina, proučavanje proliferativnog odgovora B stanica in vitro na anti-CD40 i interleukin-4.

Trenutno korišteni prošireni program imunološke procjene uključuje citofluorometrijsko određivanje CD antigena limfocita periferne krvi u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom:

• T stanice (CD3)
• T-pomoćne stanice (CD4)
• T-ubojice (CD8)
• NK stanice (CD16/CD56)
• B-limfociti (CD19,20);
• Memorijske T stanice (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Liječenje primarna imunodeficijencija

Primarna imunodeficijencija najčešće se otkriva kod djece, obično u ranom djetinjstvu. Neki oblici primarne imunodeficijencije (npr. selektivni IgA nedostatak) dobro su kompenzirani kod značajnog udjela pacijenata, pa se mogu prvi put otkriti kod odraslih i na pozadini kliničkih manifestacija i kao slučajan nalaz. Nažalost, primarna imunodeficijencija je izuzetno opasna, slabo se podvrgava terapiji i stoga značajan, a u nekim nozologijama pretežiti dio takvih pacijenata ne preživi do odrasle dobi i ostaje poznat uglavnom pedijatrima (teška kombinirana imunodeficijencija, ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrichov sindrom, hiper-IgE sindrom itd.). Ipak, uspjesi postignuti u liječenju, a u nekim slučajevima i drugi individualni čimbenici, dovode do činjenice da sve veći broj pacijenata, čak i s teškim oblicima primarne imunodeficijencije, preživi do odrasle dobi.

Primarna imunodeficijencija liječi se metodama izolacije (odvajanja) pacijenata od izvora infekcije. Potreban stupanj odvajanja varira od abakterijskog (gnotobiološkog) bloka do odjela općeg režima, ovisno o obliku primarne imunodeficijencije. Tijekom razdoblja kompenzacije imunološkog defekta i izvan pogoršanja infektivnih manifestacija, stroge restriktivne mjere nisu potrebne za većinu oblika primarne imunodeficijencije: djeca bi trebala ići u školu i sudjelovati u igrama sa svojim vršnjacima, uključujući sport. Istovremeno, vrlo je važno odgajati ih kao nepušače i ne izlagati ih pasivnom pušenju, a posebno ne korištenju droga. Higijena kože i sluznice te široka primjena fizikalnih metoda suzbijanja infekcije izuzetno su važni.

Pacijenti s primarnom imunodeficijencijom sa svim oblicima teškog ukupnog nedostatka antitijela i dubokom staničnom imunodeficijencijom ne mogu se cijepiti živim cjepivima protiv poliomijelitisa, ospica, zaušnjaka, rubeole, vodenih kozica, tuberkuloze zbog rizika od razvoja infekcija izazvanih cijepljenjem. Paralitički poliomijelitis, kronični encefalitis, produljeno izlučivanje poliovirusa više puta su opisani uz slučajnu primjenu živih cjepiva kod takvih pacijenata. U kućnom okruženju takvih pacijenata treba koristiti i samo inaktivirano cjepivo protiv poliomijelitisa. Promatranja HIV-om zaražene djece pokazala su da je pri razini CD4 stanica iznad 200 po µl primjena živih cjepiva sigurna. Međutim, djeca s primarnom imunodeficijencijom nisu sposobna za odgovor antitijelima, pa su pokušaji cijepljenja neučinkoviti. Primjena živih cjepiva sigurna je u slučaju selektivnog nedostatka IgA, mukokutane kandidijaze u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom s očuvanim staničnim imunitetom na druge antigene, s defektima fagocitoze (osim BCG cjepiva) i komplementa. Pacijentima s dovoljnim odgovorom antitijela (na primjer, s nedostatkom IgG podklasa, ataksija-telangiektazija) mogu se propisati inaktivirana cjepiva.

Opći principi antimikrobne terapije pacijenata s primarnom imunodeficijencijom su sljedeći: rano propisivanje antibiotika širokog spektra ili kombiniranih sulfonamida ako postoji rizik od infekcije; rana promjena lijeka ako je neučinkovit, ali dugotrajna (do 3-4 tjedna ili više) primjena ako određeni lijek ima pozitivan učinak; široka parenteralna, intravenska i intralezijska primjena lijekova; istovremeno propisivanje antifungalnih i, ako je indicirano, antimikobakterijskih, antivirusnih i antiprotozoalnih sredstava. Trajanje antimikrobne terapije pacijenata s primarnom imunodeficijencijom, ovisno o kliničkim manifestacijama i podnošljivosti liječenja, može biti dugotrajno, doživotno; periodično antirecidivno ili epizodno. Antivirusna terapija uspješno se koristi za mnoge imunodeficijencije. Za gripu se koriste amantadin, rimantadin ili inhibitori neuraminidaze, zanamivir i oseltamivir. Kod teških epizoda Herpes simpleksa, vodenih kozica i herpes zostera propisuje se aciklovir; kod parainfluence i respiratorne sincicijalne infekcije propisuje se ribavirin. Lokalna primjena cidofovira može se koristiti za liječenje teške epizode infekcije molluscum contagiosum. Preventivna primjena antibiotika također se preporučuje prije stomatoloških i kirurških intervencija. Dugotrajna profilaktička primjena antibiotika koristi se kod sindroma imunodeficijencije s brzim razvojem infektivnih komplikacija kod nedostataka komplementa, kod splenektomiranih pacijenata s Wiskott-Aldrich sindromom, teškim fagocitnim defektima i kod pacijenata s nedostatkom antitijela na infekcije koje se razvijaju unatoč nadomjesnoj terapiji imunoglobulinima. Najčešće propisivani režim je amoksicilin ili dikloksacilin u dozi od 0,5–1,0 g dnevno: drugi prilično učinkovit režim temelji se na uzimanju azitromicina u dnevnoj dozi od 5 mg/kg, ali ne više od 250 mg, dano u jednoj dozi, prva tri uzastopna dana svaka 2 tjedna. Kod teških primarnih ili sekundarnih imunodeficijencija T-stanica, preporučuje se profilaksa pneumocystis pneumonije (uzrokovane Pneumocystis carinii ili jiraveci) ako razina CD4 limfocita padne ispod 200 stanica/μl kod djece starije od 5 godina, manje od 500 stanica/μl od 2 do 5 godina, manje od 750 stanica/μl od 1 godine do 2 godine i manje od 1500 stanica/μl za djecu mlađu od 1 godine. Prevencija se provodi trimetoprimsulfametoksazolom u dozi od 160 mg/m2 tjelesne površine za trimetoprim ili 750 mg/m2 za sulfametoksazol dnevno. Dnevna doza se dijeli u 2 doze i daje prva tri dana svakog tjedna.

Korekcija imunološke nedostatnosti (imunokorekcija) može se postići samo primjenom posebnih metoda liječenja. Metode imunokorekcije mogu se podijeliti u 3 skupine:

1. Imunorekonstrukcija - to jest, obnova imuniteta, obično transplantacijom živih pluripotentnih hematopoetskih matičnih stanica
2. Nadomjesna terapija - nadoknada nedostajućih imunoloških faktora.
3. Imunomodulatorna terapija je utjecaj na narušeni imunološki status tijela putem regulatornih mehanizama korištenjem imunomodulatora, lijekova koji mogu stimulirati ili suzbiti imunološki sustav u cjelini ili njegove pojedinačne komponente.

Metode imunorekonstrukcije temelje se uglavnom na transplantaciji koštane srži ili matičnih stanica dobivenih iz krvi pupkovine.

Cilj transplantacije koštane srži u bolesnika s primarnim imunodeficijencijama je osigurati primatelju normalne hematopoetske stanice sposobne ispraviti genetski defekt imunološkog sustava.

Od prvih transplantacija koštane srži u bolesnika s primarnom imunodeficijencijom 1968. godine, diljem svijeta je provedeno više od 800 takvih transplantacija samo u bolesnika sa SCID-om; preživjelo je otprilike 80% primatelja HLA-identične nefrakcionirane koštane srži i 55% primatelja haploidentične koštane srži s osiromašenim T-stanicama. Osim SCID-a, 45 pacijenata s Omein sindromom primilo je transplantaciju koštane srži; preživjelo je 75% pacijenata koji su primili HLA-identičnu koštanu srž od braće i sestara donora, a preživjelo je 41% pacijenata koji su primili HLA-identičnu koštanu srž. Preživjelo je i četrdeset od 56 pacijenata sa X-vezanim hiper-IgM sindromom (nedostatak CD40 liganda) koji su primili BMT.

Najčešća opcija nadomjesne terapije za pacijente s primarnom imunodeficijencijom je primjena alogenih imunoglobulina. U početku su imunoglobulini stvoreni za intramuskularnu primjenu, a posljednjih godina dominantna je postala primjena imunoglobulina za intravensku primjenu. Ovi lijekovi ne sadrže balastne proteine, visoko su koncentrirani, što omogućuje lako i brzo postizanje željene razine IgG kod pacijenta, relativno su bezbolni, sigurni za hemoragijski sindrom, imaju normalan poluživot IgG i rijetko uzrokuju nuspojave. Značajan nedostatak je visoka cijena i složena tehnologija pripreme ovih lijekova. U inozemstvu su se raširile metode sporih potkožnih infuzija 10-16% imunoglobulina, izvorno razvijenih za intramuskularnu primjenu; takvi lijekovi ne bi smjeli sadržavati timerosal. Primarna imunodeficijencija, za koju je indicirana terapija imunoglobulinima, navedena je u nastavku.

Primarne imunodeficijencije za koje je indicirana terapija imunoglobulinima

• Sindromi nedostatka antitijela
• X-vezana i autosomno recesivna atamaglobulinemija.
• CVID, uključujući nedostatak ICOS, Baff receptora, CD19, TACI.
• Sindrom hiper IgM (X-vezani i autosomno recesivni oblici).
• Prolazna infantilna hipogamaglobulinemija.
• Nedostatak IgG podklasa sa ili bez nedostatka IgA.
• Nedostatak antitijela s normalnim razinama imunoglobulina
• Kombinirana primarna imunodeficijencija