Primarna imunodeficijencija

Primarni imunodeficijencije - kongenitalne bolesti imunološkog sustava povezanih s genetskim oštećenjima u jednom ili više komponenata imunog sustava, to jest, stanični i humoralni imunitet, fagocitoze, komplement sustava. Primarna stanja imunodeficijencije (IDS) samo su slučajevi trajnog poremećaja funkcije krajnjeg efektora ozlijeđene veze, karakterizirana stabilnošću i ponovljivim laboratorijskim karakteristikama.

Što je primarna imunodeficijencija?

Klinička slika primarnih stanja imunodeficijencije karakterizirana je ponovljenim i kroničnim zaraznim bolestima, au nekim oblicima povećava se učestalost alergije, autoimune bolesti i razvoj malignih tumora. Ponekad primarna imunodeficijent može dugo biti asimptomatska.

Epidemiologija

Genetske defekte imunološkog sustava rijetke su, prema najčešćim procjenama, oko 1 po 10.000 rođenih. Međutim, prevalencija različitih oblika PIDS-a nije ista. Zastupljenost učestalosti različitih oblika PID mogu upoznati s brojnim knjigama primarnih imunodeficijencija, što dovodi do različitih zemalja, pa čak i regijama. Najčešći primarni humoralni imunodeficijencije, koji je povezan s dijagnozom lako, a sa boljim opstanak tih bolesnika. Nasuprot tome, u skupini teška kombinirana imuno.deficijencija, većina bolesnika umire unutar prvih mjeseci života, često bez vivo dijagnostiku. Primarni imunodeficijencije s drugim većih defekata često svijetle vneimmunnye kliničke i laboratorijske markera koji olakšavaju dijagnoza, u kombinaciji s imuno nedostatka ataksija-telangiektazija Wiskott-Aldrich sindrom, kronični mukokutane kandidijaze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Uzroci primarne imunodeficijencije

Trenutno je dešifrirano više od 140 preciznih molekularno-genetskih defekata koji dovode do trajnih imunoloških poremećaja. Pokvareni su defektni geni, uspostavljeni abnormalni produkti i pogođene stanice različitih oblika primarne imunodeficijencije.

U vezi s ograničenom dostupnošću molekularne genetske dijagnoze primarne imunodeficijencije, u svakodnevnoj kliničkoj praksi prevladava fenotipski pristup, temeljen na vanjskim imunološkim i kliničkim parametrima različitih oblika IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Simptomi primarne imunodeficijencije

Unatoč izraženoj heterogenosti kliničkih i imunoloških manifestacija, moguće je izdvojiti zajedničke značajke karakteristične za sve oblike primarne imunodeficijencije.

Primarna imunodeficijencija ima osnovnu značajku - neadekvatnu osjetljivost na infekcije, dok druge manifestacije imunološkog nedostatka; Povećana učestalost alergija i autoimunih manifestacija, kao i sklonost neoplazije, relativno su male i izrazito neujednačene.

Alergijske lezije su potrebni za Wiskott-Aldrich sindrom i hiper-IgE sindrom i učenja s nedostatkom selektivnih (atopijski dermatitis, astma) - javljaju u 40%, s normalnom uzorak protoka. U prosjeku, alergijske manifestacije javljaju u 17% bolesnika. Vrlo značajna za razumijevanje alergijskih reakcija promatranja da su alergijske lezije u mnogim od najtežih oblika primarnog manjka imuniteta (ID) odsutan, zajedno s gubitkom sposobnosti za proizvodnju IgE i razvoj kasniti reakcijama preosjetljivosti tipa pseudoallergy (parallergicheskie) reakciju (toksikodermiya, osip na netolerancije na lijekove i hrane ) moguće su uz bilo koji oblik, uključujući ID najdublje.

Autoimuna destrukcija je otkrivena u 6% bolesnika, što je znatno više nego u normalnom pedijatrijskoj populaciji često, ali je njihova učestalost je vrlo neujednačena. Reumatoidni artritis, sindrom sklerodermopodobny, hemolitička anemija, autoimuna endocrinopathies javljaju s povećanom učestalošću u nekim primarnim imunodeficijencijama kao što je kronična mukokutane kandidijaza, zajednički varijabilnog imunodeficijencije, selektivna nedostatka IgA. Psevdoautoimmunnye lezija (reaktivni artritis, infektivni citopeniju, virusni hepatitis) može se provesti u bilo kojem obliku primarne imunodeficijencije.

Isto vrijedi i za zloćudne bolesti koje se javljaju s povećanom učestalošću samo s nekim oblicima primarne imunodeficijencije. Gotovo svi slučajevi maligne neoplazije obuhvaćaju ataksija-telangiectasiju, Wiskott-Aldrichov sindrom i opću promjenjivu imunosnu manjkavost.

Infekcije koje prate primarnu imunodeficijenci imaju niz osobitosti. Karakteriziraju ih:

• kronični ili ponavljajući tečaj, sklonost napretku;
• polytopik (višestruke lezije različitih organa i tkiva);
• polyethiologic (osjetljivost na mnoge patogene u isto vrijeme);
• nepotpunost pročišćavanja organizma od patogena ili nepotpuni učinak liječenja (nedostatak normalne cikličnosti zdravstvenog stanja zdravlja).

Obrasci

Fenotipska klasifikacija primarne imunodeficijencije:

• sindroma insuficijencije protutijela (humoralna primarna imunodeficijencija):
• uglavnom stanični (limfoidni) defekti imunosti;
• sindroma teškog kombiniranog imunološkog nedostatka (SCID),
• nedostatci fagocitoze;
• komplement deficita;
• primarna imunodeficijencija (PIDC) povezana s drugim većim defektima (ostali jasno određeni PIDC).

[14],

Dijagnostika primarne imunodeficijencije

Primarna imunodeficijencija ima karakterističan skup kliničkih i anamnestičkih znakova koji omogućuju sumnju na neki oblik primarnog imunološkog nedostatka.

Prevladava primarna imunodeficijent T-stanice

• Rani nastupi, zaostaju za fizičkim razvojem.
• Kandidijaza usta.
• Osip kože, rijetka kosa.
• Produljeno proljev.
• Oportunističke infekcije: Pneurnocystis carinii, CMV infekcija uzrokovana Epstein-Barr virus (limfoproliferativna sindrom), nakon cijepljenja sistemska infekcija BCG, izražena kandidijaze.
• Reakcije graft-versus-host (GVHD).
• Abnormalnosti kostiju: nedostatak adenozin deaminaze, dwarfizam zbog kratkih ekstremiteta.
• Hepatosplenomegalia (sindrom masti)
• Maligne novotvorine

Prevladava primarna imunodeficijent B stanica

• Pojava bolesti nakon nestanka iz cirkulacije majčinih protutijela.
• Ponovljene respiratorne infekcije: uzrokovane gram-pozitivnim ili gram-negativnim bakterijama, mycoplasma; upala srednjeg uha, mastoiditis, kroničnog sinusitisa, pneumonia i lobarna pneumonije, bronhiektazija, plućne infiltrate, granulom (uobičajeni varijabilnu imuniteta); pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii (X-vezani hiper-IgM sindrom).
• Poremećaja probavnog sustava: malapsorpcijom sindromi, bolesti uzrokovane Giardia kriptosporidije (X-vezani hiper-IgM sindrom), Campylobacter; kolangitis (X-vezani hiper-IgM sindrom slezene (CVID, X-vezani hiper-IgM sindrom), nodularna limfoidna hiperplazija, ileitis, kolitis (CVID).
• Muskuloskeletalne lezije: artritis (bakterijske, središnjeg živčanog, neinfektivni) ili fascitis dermatomiozitis uzrokovane Enterovirus (X-vezana). Agammaglobulinemia
• CNS lezije: moningoencefalitis uzrokovan enterovirusima.
• Drugi znakovi: limfadenopatija koja utječe na trbušne, prsne limfne čvorove (OVIN); neutropenija.

Poremećaji fagocitoze

• Rana pojava bolesti.
• Bolesti uzrokovane gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama, katalaza-pozitivnim organizmima (kronična granulomatozna bolest).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lezije kože (seborrheični dermatitis, impetigo) upala rastresitog vlakna bez gnoja (nedostatak adhezije leukocita).
• Kasnije, prolaps pupčane vrpce (defekt adhezije leukocita).
• Limfni čvorovi (purulentni limfadenitis) (hiper-IgE-sitzcr)
• Bolesti dišnog sustava: upala pluća, apscesi, pneumatologija (hiper-IgE-sindrom).
• Oštećenje usne šupljine (parodontitis, čirevi, apscesi)
• Bolesti gastrointestinalnog trakta: Crohnova bolest, opstrukcija antralnog dijela trbuha, apsces jetre.
• Inhibicija kostiju: osteomijelitis.
• Bolesti mokraćnog sustava: opstrukcija mjehura.

Nedostaci komplementa

• Početak bolesti u bilo kojoj dobi.
• Povećana osjetljivost na infekcije zbog nedostatka C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokna, neisserija infektivnih bolesti); C5-C9 (neisserijalne zarazne bolesti), faktor D (ponovljene zarazne bolesti); faktor B, faktor I, properdine (neisserijalne zarazne bolesti).
• Reumatoidni poremećaji (najčešće s nedostatkom rane komponente.
• Sistemski lupus eritematosus, diskoidni lupus eritematosus, dermatomiozitis, skleroderma, vaskulitis, membranoproliferativni glomerulonefritis vezana mana: C1q, C1r / C1S, C4, C2; C6 i C7 (rijetko) (sistemski eritematozni lupus); C3, Faktor F (glomerulonefritis).
• Nedostatak inhibitora C1-esteraze (angioedem, sistemski lupus erythematosus).

Laboratorijsko istraživanje

Laboratorijska dijagnoza primarne imunodeficijencije zahtijeva kombiniranu uporabu široko korištenih metoda za procjenu imuniteta, kao i složenih skupe studije, obično dostupne samo specijaliziranim istraživačkim centrima.

Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća, L.V. Kovalchuk i A.N. Cheredeev je izdvojio testove probira za procjenu imunološkog sustava i predložio ih da ih nazovu testovima razine 1. To uključuje:

• klinički krvni test:
• proučavanje serumske koncentracije imunoglobulina M, G, A; test za HIV infekciju (dodano kasnije zbog razvoja pandemije HIV-a).

Overemphasized određivanje uloga seruma koncentracije IgM, IgG, IgA (ukupno) u dijagnostici stanja, kao što je primarni imunodeficijencije. Zajedno, ove studije i do 70% kada su vodeći za dijagnozu. U isto vrijeme, relativno nizak sadržaj informacije određivanju podrazreda IgG. Potpuni gubitak pojedinačne podvrste gotovo ne dogodi, ali relativno smanjenje njihovog udjela naći na različitim kliničkim uvjetima, uključujući i udaljene od simptoma imunodeficijentnih država. Dublje procjena imunitet B-stanica može zahtijevati određivanje odgovora protutijela na cjepivo (difterija-tetanus ili pneumokokalni vakcine) određivanje IgG in vitro sintezu u kulturama perifernih limfocita nakon stimulacije mitogenima i prisutnost anti-CD40 i limfokina studija proliferacijski odgovor in vitro B stanice za anti-CD40 i IL-4.

Sada prošireni program procjene imuniteta uključuje citofluorometrijsko određivanje CD-antigena perifernih krvnih limfocita kod bolesnika s primarnom imunodeficijencijom:

• T stanice (CD3)
• T-pomoćnik (CD4)
• T-ubojice (CD8)
• NK stanice (CD16 / CD56)
• B-limfociti (CD19.20);
• T-stanična memorija (CD45RO).

[15], [16], [17]

Liječenje primarne imunodeficijencije

Primarna imunodeficijencija najčešće je otkrivena kod djece, obično već u ranom djetinjstvu. Neki oblici primarne imunodeficijencije (na primjer selektivne IgA nedostatichnost) znatan dio pacijenata je dobro uz naknadu, tako da su se prvi put može se otkriti u odraslih kao pozadinska kliničkim manifestacijama, te u obliku slučajnih nalaza. Nažalost, primarna imunodeficijencija vrlo opasno slabo na terapiju i stoga značajna, au nekim nauke o bolestima pretežni dio tih bolesnika ne prežive do odrasle dobi i ostaje poznat prije svega pedijatri (teška kombinirana imuno.deficijencija, ataksija-teleangiektazijom, Wiskott-Aldrich sindrom, sindrom hiper-IgE, itd.). Ipak, napredak u liječenju te u nekim slučajevima ostali pojedinačni faktori dovode do činjenice da sve veći broj pacijenata, čak i sa teškim primarne imunodeficijencije prežive do odrasle dobi.

Primarna imunodeficijencija se liječi u pozadini primjene metoda izolacije bolesnika s izvorima infekcije (disocijacija). Potreban stupanj disocijacije varira od abaktičkog (gnotobiološkog) bloka do općeg modnog odjeljka, ovisno o obliku primarne imunodeficijencije. Tijekom naknade su potrebne imuni mana i ne-akutne zarazne manifestacije u većini oblika primarne imunodeficijencije stroge restriktivne mjere: djeca moraju ići u školu i sudjelovati u peer igre, uključujući sport. Istodobno, vrlo je važno educirati ih nepušače i ne podvrgnuti ih pasivnom pušenju, a manje upotrebi droga. Izuzetno je važno imati kožu i sluznicu WC-om, široku primjenu fizičkih metoda suzbijanja infekcije.

Primarni imuniteta bolesnika sa svim oblicima teškog nedostatka ukupnih antitijela i teškog nedostatkom staničnog imuniteta ne može cijepiti živim cjepivima protiv dječje paralize, ospica, zaušnjaka, rubeole, boginja, tuberkuloze, zbog rizika od razvoja infekcija cjepiva. Paralitički poliomijelitis kronični encefalitis, s produženim djelovanjem poliovirus opisano mnogo puta za slučajne imenovanja živih cjepiva takvih pacijenata. U kućnom okruženju ovih bolesnika također je potrebno koristiti samo inaktivirani polio cjepivo. Promatranja zaraženih HIV-om djece su pokazala da kada se razina CD4 stanica u 200 ul naprijed navedeni zahtjev je sigurno živa cjepiva. Međutim, djeca s primarnom imunodeficijencije nisu sposobni za odgovor antitijela, dakle, pokušava ih cijepiti nedjelotvornim. Upotreba živih vakcina sigurno deficit u selektivnim IgA mukokutane kandidijazu u pacijenata s primarno imunodeficijencije imunost netaknute stanice na drugih antigena, ako se defekti fagocitozu (osim BCG cjepivo) i komplementa. Pacijenti s dovoljnom reakcije antitijela (npr IgG podrazreda nedostatak, ataksija telangiektazija-) mogu se primijeniti inaktivirani cjepivo.

Opći principi antimikrobnu terapiju kod pacijenata s primarnom imunodeficijencije su: Rano primjena antibiotika širokog spektra i sulfonamida u kombinaciji s opasnošću od infekcije; rano promjena lijeka sa svojim neučinkovitosti, ali dugoročno (do 3-4 tjedna ili više) koji se koriste u pozitivnom učinku određenog lijeka; širok parenteralna, intravenozna i intramuskularna primjena lijekova; i istovremeno antifungalni, prema uputama, antimikobakterijska, antivirusno i antiprotozojska srednjeg trajanja antimikrobna terapija za pacijente s primarnim imunodeficijencije u ovisno o kliničkim pojavnostima i podnošljivost dugotrajnog liječenja može biti, života; periodično ili anti-rekurentno ili epizodno. Antivirusna terapija uspješno se koristi u mnogim imunodeficijencijama. U influence koristi amantadin, inhibitori neuraminidaze, rimantadin i zanamivir i oseltamivir. Kada epizode ozbiljne bolesti herpes simplex, varicella zoster propisati aciklovir, a parainfluence i infekcije respiratornim sincicijskim virusom - ribavirin. Lokalno davanje cidofovir se može koristiti za liječenje teške epizode infekcije molluscum contagiosum. Preventivno liječenje antibiotika preporučuje se prije zubnih i kirurških zahvata. Dugoročne profilaktičko antibiotika koji se koriste u sindroma imunodeficijencije s brzim razvojem infektivnih komplikacija u komplement nedostatke, u splenectomized bolesnika s Wiskott-Aldrich sindrom, teške fagocitne nedostataka, kao i kod pacijenata sa deficijencijom antitijela na razvoj infekcije, iako imunoglobulina zamjenske terapije. Najčešće propisane amoksicilin ili dikloksacilinom 0,5 do 1,0 g po danu: drugog prilično učinkovito shemi na osnovi prijema azitromicina u dnevnoj dozi od 5 mg / kg, ali ne više od 250 mg, što je dano u jednom koraku, u prva tri uzastopna dana svaka 2 tjedan. Preporuča profilaksu Pneumocystis pneumonije (patogena Pneumocystis carinii ili jiraveci) kada je dugotrajno primarne ili sekundarne imunodeficijencije T stanica, ako je razina CD4 limfocita padne ispod 200 stanica / ml u djece ispod 5 godina, najmanje 500 stanica / ml od 2 do 5 godine, manje od 750 stanica / ul 1 godine do 2 godine i manje od 1500 stanica / mm za djecu do 1 godine. Profilaksa trimetoprimsulfometaksozolom stopu 160 mg / m2 površine tijela trimetoprima ili 750 mg / m2 i za sulfometaksozolu dan. Dnevna doza je podijeljena u dvije doze i dana prva tri dana svakog tjedna.

Ispravljanje imunološkog nedostatka (imunokoregacija) može se postići samo pomoću posebnih metoda liječenja. Metode imunokorekcije mogu se podijeliti u 3 skupine:

1. Imunorekonstruktsiya - tj. Obnavljanje imuniteta, obično transplantacijom živih polutentnih hematopoetskih matičnih stanica
2. Terapija zamjenom - zamjena nestalih čimbenika imuniteta.
3. Imunomodulacijski terapija - djelovanje na poremećaje imunološkog statusa organizma putem regulatornih mehanizama pomoću imunološko lijekova koji mogu potaknuti ili inhibirati imunološki sustav i cjelinu ili pojedine njegove veze.

Metode imunorefekcije temelje se uglavnom na transplantaciji koštane srži ili matičnim stanicama izvedenim iz krvi pupkovine.

Svrha transplantacije koštane srži u bolesnika s primarnom imunodemekcijom je pružiti primatelju normalne hematopoetske stanice koje mogu ispraviti genetsku defektu imunološkog sustava.

Od prvih transplantata koštane srži u bolesnika s primarnim imunodeficijencije u svijetu u 1968. Su više od 800 takvih transplantacija samo SCID pacijenata preživjelo oko 80% primatelja HLA-identičnog nefraktsinirovannogo koštane srži i 55% primatelja haploidentical koštane srži iscrpljenim T stanicama. Osim SCID transplantacija koštane srži primila 45 pacijenata sa sindromom Omeina preživjele 75% bolesnika koji su primali HLA identičan koštane srži-sibs i 41% bolesnika koji su primali HLA-identičnog koštane srži. Su preživjeli 40 od 56 pacijenata primilo je BMT X-vezani hiper-IgM sindromom (manjak od CD40 liganda).

Najčešća varijanta zamjenske terapije kod bolesnika s primarnom imunodeficijencijom je uporaba alogenog imunoglobulina. U početku, imunoglobulini su stvoreni za intramuskularnu injekciju, a posljednjih godina uporaba imunoglobulina za intravensku primjenu postala je dominantna. Ovi preparati ne sadrže balastne proteine, visoke koncentracije, čime se lako i brzo doći do potrebne razine IgG kod pacijenta relativno bezbolan, siguran u hemoragične sindroma, imaju normalan poluživot IgG, rijetko uzrokuje nuspojave. Značajni nedostatak je visoka cijena i složena tehnologija pripreme tih lijekova. U inozemstvu su naširoko upotrebljavane metode sporih hipodermičnih infuzija od 10-16% imunoglobulina, izvorno razvijene za intramuskularnu injekciju; slični pripravci ne smiju sadržavati merziolat. Primarna imunodeficijencija, u kojoj je naznačena terapija imunoglobulinom, je niže navedena.

Primarne imunodeficijencije, u kojima je indicirana terapija imunoglobulinom

• Sindromi nedostatka antitijela
• X-vezana i autosomna recesivna atamaglobulinaemija.
• OVIN, koji uključuje nedostatak ICOS, Baff receptora, CD19, TACI.
• Hyper IgM sindrom (X-povezani i autosomni recesivni oblici).
• Prijelazno dojenčad hipogammaglobulinaemija.
• Nedostatak IgG podklasa sa ili bez IgA nedostatka.
• Nedostatak protutijela na normalnim razinama imunoglobulina
• Kombinacija primarne imunodeficijencije