Sepsa kod djece

Do danas, sepsa u djece ostaje vodeći uzrok smrtnosti u bolnicama među pedijatrijskim pacijentima.

Tijekom proteklih 10 godina, definicija sepse u djece koristila se kao i u odraslih, s različitim kritičnim graničnim vrijednostima SIRS-a. U međuvremenu, poznato je da je udio djece s istodobnim bolestima (uključujući imunološke poremećaje) među bolesnom djecom s teškom sepsom veći od onog u odraslih.

Trenutno se sepsa shvaća kao sistemska upalna reakcija sa sumnjom na infekciju ili dokazanom infekcijom (bakterijskog, virusnog, gljivičnog ili rikeccijskog podrijetla).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Teška sepsa četvrti je vodeći uzrok smrti djece mlađe od 1 godine i drugi vodeći uzrok smrti djece u dobi od 1 do 14 godina. Godine 1995. u Sjedinjenim Državama zabilježeno je više od 42 000 slučajeva bakterijske ili gljivične sepse kod djece, sa stopom smrtnosti od 10,3% (tj. oko 4300 pacijenata, što je 7% ukupne smrtnosti djece). Troškovi liječenja sepse kod djece u Sjedinjenim Državama iznose 1,97 milijardi dolara godišnje.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klasifikacija sepse

Sindrom sistemskog upalnog odgovora - prisutnost najmanje dva od sljedeća četiri kriterija, od kojih jedan mora biti abnormalna temperatura ili broj bijelih krvnih stanica.

1. centralna temperatura >38,5 °C ili <36,0 °C,
2. tahikardija, definirana kao prosječna frekvencija srca veća od dva kvadratna odstupanja od dobne norme (u odsutnosti vanjskih i bolnih podražaja, dugotrajne upotrebe lijekova) dulje od 30 minuta, za djecu mlađu od 1 godine - bradikardija, definirana kao prosječna frekvencija srca manja od 10. dobnog percentila (u odsutnosti vanjskog vagalnog podražaja, upotrebe beta-blokatora ili kongenitalnih srčanih mana) koja traje dulje od 30 minuta,
3. srednja frekvencija disanja veća od dva kvadratna odstupanja od dobne norme ili potreba za mehaničkom ventilacijom kod akutne bolesti koja nije povezana s općom anestezijom ili neuromuskularnim bolestima,
4. broj leukocita je veći ili manji od dobne norme (ne sekundarna leukopenija uzrokovana kemoterapijom) ili više od 10% nezrelih neutrofila.

Infekcija - pretpostavljena ili dokazana (bakterijska kultura, histološka potvrda infekcije ili pozitivan PCR) uzrokovana bilo kojim patogenim mikroorganizmom ili kliničkim sindromima povezanim s visokom vjerojatnošću infekcije. Dokazi o infekciji uključuju pozitivne nalaze ili kliničko objašnjenje na slikovnim ili laboratorijskim pretragama (leukociti u sterilnim tjelesnim tekućinama i šupljinama, petehijalni ili purpurni osip ili akutna purpura, plućni infiltrati na rendgenskim snimkama, perforacija crijeva).

Sepsa - SIRS u prisutnosti ili kao posljedica sumnje na infekciju ili dokazane infekcije.

Teška sepsa je sepsa plus jedan od sljedećih simptoma: disfunkcija kardiovaskularnih organa ili ARDS, ili dvije ili više disfunkcija drugih organa i sustava (respiratornog, bubrežnog, neurološkog, hematološkog, hepatobilijarnog).

Septički šok - sepsa i disfunkcija kardiovaskularnih organa.

Definicija i klasifikacija pedijatrijske sepse temeljile su se na kriterijima SIRS-a korištenim u kliničkom ispitivanju ENHANCE rekombinantnog humanog aktiviranog proteina C kod teške sepse u djece. Stručnjaci su uzeli u obzir da su kod djece tahikardija i tahipneja nespecifični simptomi mnogih patoloških procesa. U tom smislu, glavne razlike u definiciji SIRS-a između odraslih i djece su da su za dijagnosticiranje SIRS-a u djece potrebne ili promjene tjelesne temperature ili promjene u broju bijelih krvnih stanica (SIRS u djeteta ne može se dijagnosticirati samo na temelju dispneje i tahikardije). Osim toga, neke kriterije treba modificirati uzimajući u obzir djetetovu dob. Konkretno, bradikardija može biti znak SIRS-a u novorođenčadi i dojenčadi, dok je kod starije djece rijedak srčani ritam znak preterminalnog stanja. Hipotermija (tjelesna temperatura ispod 36 °C) također može ukazivati na ozbiljnu infekciju, posebno kod dojenčadi.

Tjelesna temperatura iznad 38,5 °C povećava specifičnost i utječe na prirodu intenzivne njege. Temperatura izmjerena na prstu stopala temporalnim ili aksilarnim pristupom ne može se smatrati dovoljno točnom. Centralnu temperaturu treba mjeriti rektalnim, mokraćnim ili centralnim kateterom (u plućnoj arteriji).

U odraslih i male djece dijagnostički kriteriji za septički šok značajno se razlikuju. U pedijatrijskoj praksi šok se definira kao tahikardija (može biti odsutna kod hipotermije) sa simptomima smanjene perfuzije (slabljenje perifernog pulsa u usporedbi s centralnim, promjene u njegovom punjenju, povećanje vremena punjenja kapilara na 2 s ili više, mramorirani i hladni ekstremiteti, smanjena diureza). Treba imati na umu da je u djece arterijska hipotenzija kasni znak šoka, manifestacija dekompenzacije krvožilnog sustava, tj. šok u djeteta može se pojaviti mnogo prije početka arterijske hipotenzije.

Treba napomenuti da ne postoji dokazna baza za gore navedene točke, stoga se pružene informacije temelje na mišljenjima stručnjaka i podacima iz medicinske literature.

Potrebno je uzeti u obzir dobne karakteristike pacijenata, budući da kliničke razlike između SIRS-a i zatajenja organa uvelike ovise o fiziološkim promjenama koje se događaju u djetetovom tijelu kako ono odrasta. Iz tog razloga, definicija sepse kod djeteta ovisi i o biološkoj i stvarnoj dobi te laboratorijskim podacima. Uzimajući u obzir karakteristike tijeka sepse, predlaže se 6 klinički i fiziološki značajnih dobnih skupina, kao i granične dijagnostičke vrijednosti znakova SIRS-a.

Dobne skupine djece u odnosu na definiciju teške sepse

Novorođenčad	0-7 dana života
Novorođenčad	1 tjedan - 1 mjesec
Bebe	1 mjesec - 1 godina
Predškolci	2-5 godina
Školska djeca	6-12 godina
Tinejdžeri	13-18 godina

Ove dobne skupine određene su uzimajući u obzir značajke mogućeg rizika od invazivnih infekcija, specifičnost dobi, antibiotsku terapiju i kardiorespiratorne fiziološke promjene povezane sa starenjem. Važna značajka dobne gradacije je podjela novorođenčadi u dvije skupine do 7 dana i od 7 dana do 1 mjeseca.

[ 12 ]

Dijagnostički kriteriji za disfunkciju organa u djece s teškom sepsom

Kardiovaskularna disfunkcija - arterijska hipotenzija unatoč intravenskoj primjeni tekućine od 40 ml/kg tijekom 2 sata (sistolički krvni tlak smanjen za dva kvadratna odstupanja od dobno specifične normalne vrijednosti), ili potreba za vazopresorima za održavanje krvnog tlaka unutar normalnog raspona (dopamin ili dobutamin više od 5 mcg/kg u minuti ili bilo koja doza adrenalina ili noradrenalina), ili dva od sljedećih pet simptoma:

1. metabolička acidoza (bazni deficit veći od 5 mmol/l),
2. laktacidemija iznad 4 mmol/l,
3. oligurija (diureza <0,5 ml/kg na sat, u novorođenčadi <1 ml/kg na sat),
4. produljenje vremena punjenja kapilara za više od 5 s,
5. gradijent temperature kože i rektuma veći od 3°C.

Respiratorna disfunkcija paO2/FiO2 <300 u odsutnosti cijanotične kongenitalne srčane mane ili pridružene plućne patologije, ili paCO2 >60 mmHg, ili 20 mmHg iznad normalnog paCO2, ili potreba za FiO2 >0,5 za održavanje SaO2 >92%, ili potreba za mehaničkom ventilacijom.

Neurološka disfunkcija Rezultat na Glasgowskoj skali kome <11 bodova ili akutna promjena mentalnog stanja sa smanjenjem rezultata na Glasgowskoj skali kome za 3 boda.

Hematološka disfunkcija - broj trombocita <80x10 ⁹ /l ili smanjenje od 50% najvišeg broja tijekom posljednja 3 dana (za kronične onkohematološke bolesnike).

Bubrežna disfunkcija - kreatinin u plazmi je 2 puta veći od dobne norme ili se povećao 2 puta od početne vrijednosti.

Disfunkcija jetre:

• ukupna koncentracija bilirubina >68,4 μmol/l (osim novorođenčadi),
• Aktivnost ALT-a je 2 puta veća od dobne norme

Mikrobiološka dijagnostika sepse uključuje pregled vjerojatnog izvora infekcije i periferne krvi. Kada se isti patogeni mikroorganizam izolira iz oba lokusa, njegova etiološka uloga smatra se dokazanom. Kada se iz izvora infekcije i periferne krvi izoliraju različiti patogeni, mora se procijeniti etiološki značaj svakog od njih. Treba imati na umu da bakterijemija (prisutnost mikroorganizma u sistemskom krvotoku) nije patognomoničan znak sepse. Detekcija mikroorganizama bez kliničke i laboratorijske potvrde SIRS-a ne treba smatrati sepsom, već prolaznom bakterijemijom.

Prilikom izolacije tipičnih patogenih mikroorganizama (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, gljive), jedan pozitivan rezultat je dovoljan za postavljanje dijagnoze. Prilikom izolacije kožnih saprofita, potrebne su dvije hemokulture za potvrdu prave bakterijemije.

Neki stručnjaci preporučuju rano agresivno liječenje pedijatrijskih bolesnika s teškom sepsom i septičkim šokom kako bi se smanjila smrtnost za 25% tijekom sljedećih 5 godina. Sveobuhvatna intenzivna skrb za pedijatrijsku sepsu trebala bi uključivati kontrolu izvora (u suradnji s kirurzima), adekvatnu antibakterijsku terapiju, višekomponentnu istodobnu intenzivnu skrb i prevenciju pridružene disfunkcije organa.

[ 13 ]

Liječenje sepse kod djece

Antibakterijska terapija

Najvažnija komponenta intenzivne njege za sepsu su antibiotici, budući da rana adekvatna empirijska antibakterijska terapija za sepsu pomaže u smanjenju smrtnosti i učestalosti njezinih komplikacija. Sukladno tome, antibiotike za sepsu treba propisati odmah nakon postavljanja nozološke dijagnoze i prije dobivanja rezultata bakteriološke pretrage. Nakon dobivanja rezultata bakteriološke pretrage, režim antibiotske terapije može se promijeniti uzimajući u obzir osjetljivost izolirane mikroflore.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Doze antibiotika (jednokratne) za liječenje sepse kod djece

Penicilini

Amoksicilin/klavulanat	30 mg/kg amoksicilina 2 puta/dan	30-40 mg/kg amoksicilina 3 puta/dan
Ampicilin	50 mg/kg 3 puta/dan	50 mg/kg 4 puta/dan
Oksacilin	50 mg/kg 3 puta/dan	50 mg/kg 4 puta/dan
Tikarcilin/klavulanat	80 mg/kg 2 puta/dan	80 mg/kg 3 puta/dan

Cefazolini I-III generacije bez antipseudomonasne aktivnosti

Cefazalin	20 mg/kg 2-3 puta/dan	30 mg/kg 3 puta/dan
Cefotaksim	50 mg/kg 3 puta/dan	30-50 mg/kg 3 puta/dan
Ceftriakson	50 mg/kg 1 put/dan	50-75 mg/kg 1 put/dan
Cefuroksim	50 mg/kg 3 puta/dan	50 mg/kg 3 puta/dan
Cefazolini I-III generacije s antipseudomonasnim djelovanjem
Cefepim	30 mg/kg 3 puta/dan	30 mg/kg 3 puta/dan
Cefoperazon	30 mg/kg 2 puta/dan	30 mg/kg 3 puta/dan
Ceftazidim	50 mg/kg 2-3 puta/dan	50 mg/kg 3 puta/dan
Cefoperazon/sulbaktam	20 mg/kg cefoperazona 2 puta/dan	20 mg/kg cefoperazona 2 puta/dan

Karbapenemi

Meropenem	20 mg/kg 3 puta/dan	20 mg/kg 3 puta/dan
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4 puta/dan |	15 mg/kg 4 puta/dan

Aminoglikozidi

Amikacin	7,5-10 mg/kg 1 put/dan	10-15 mg/kg 1 put/dan
Gentamicin	2-4 mg/kg 2 puta/dan	4 mg/kg 2 puta/dan
Netilmicin	4-6 mg/kg 1 put/dan	5-7 mg/kg 1 put/dan

Fluorokinoloni

Ciprofloksacin

Nije primjenjivo

5-10 mg/kg 2 puta/dan

Lijekovi s antianaerobnim djelovanjem

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 puta/dan

7,5 mg/kg 2 puta/dan

Lijekovi s antistafilokoknim djelovanjem

Vankomicin	20 mg/kg 2 puta/dan	20-30 mg/kg 2 puta/dan
Linezolid	10 mg/kg 2 puta/dan	10 mg/kg 2 puta/dan
Rifampicin	5 mg/kg 2 puta/dan	5 mg/kg 2 puta/dan
Fusidin	20 mg/kg 3 puta/dan	20 mg/kg 3 puta/dan

Lijekovi s antifungalnim djelovanjem

Amfotericin B	0,25-1 mg/kg 1 put dnevno	0,25-1 mg/kg 1 put dnevno
Vorikonazol	Nema podataka	8 mg/kg 2 puta/prvi dan, zatim 4 mcg 2 puta/dan
Kaspofungin	50 mg/m2 1 put/dan	50 mg/m2 1 put/dan
Flukonazol	10-15 mg/kg 1 put/dan	10-15 mg/kg 1 put/dan

Za provođenje odgovarajuće mikrobiološke analize krvi potrebno je pridržavati se sljedećih pravila:

• Krv za testiranje treba uzeti prije propisivanja antibiotika. Ako se antibakterijska terapija već primjenjuje, krv treba uzeti prije primjene lijeka. Uzimanje krvi na vrhuncu temperature ne povećava osjetljivost metode.
• Krv za testiranje mora se uzeti iz periferne vene.
• Krv treba uzeti iz venskog katetera za mikrobiološko testiranje samo ako se sumnja na sepsu povezanu s kateterom. U tom slučaju treba provesti istodobnu kvantitativnu bakteriološku studiju krvi dobivene iz intaktne periferne vene i iz sumnjivog katetera. Ako je isti mikroorganizam izoliran iz oba uzorka i kvantitativni omjer broja bakterija u uzorcima katetera i vene jednak je ili veći od 5, kateter je najvjerojatnije izvor sepse i treba ga ukloniti.

Pažljiva priprema kože na mjestu uboda periferne vene, čepa bočice s medijem i korištenje komercijalnih sustava za prikupljanje krvi s adapterom mogu smanjiti stupanj kontaminacije uzoraka na 3% ili manje.

Empirijski izbor antibakterijskih lijekova već u prvoj fazi liječenja određuje upotrebu antibiotika s dovoljno širokim spektrom djelovanja, ponekad u kombinaciji, s obzirom na opsežan popis potencijalnih patogena s različitom osjetljivošću. Kada je primarna lezija lokalizirana u trbušnoj šupljini i orofarinksu, treba posumnjati i na sudjelovanje anaerobnih mikroorganizama u infektivnom procesu. Drugi parametar koji određuje početni empirijski terapijski program za sepsu je težina bolesti. Teška sepsa s MOF-om ima veću stopu smrtnosti i terminalni septički šok, stoga primjenu maksimalnog režima antibakterijske terapije kod djeteta s teškom sepsom treba provesti u najranijoj fazi liječenja. S obzirom na to da rana primjena adekvatne antibakterijske terapije smanjuje rizik od smrti, faktor učinkovitosti antibiotika trebao bi dominirati nad njegovim troškovima.

Osim toga, racionalan izbor početnog režima antibakterijske terapije za sepsu ne ovisi samo o lokalizaciji izvora (žarišta) infekcije, već i o uvjetima nastanka infekcije (izvanbolnička ili nozokomijalna). Također je potrebno planirati ne samo pokrivenost svih potencijalnih patogena, već i mogućnost sudjelovanja u infektivnom procesu multirezistentnih bolničkih sojeva mikroorganizama (tzv. problematični mikroorganizmi). To uključuje mnoge gram-pozitivne (meticilin-rezistentni stafilokoki, penicilin-rezistentni pneumokoki, multirezistentni enterokoki) i gram-negativne (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterije. U tom smislu, optimalni režim empirijske terapije za tešku nozokomijalnu sepsu je primjena karbapenema (meropenem, imipenem) kao lijekova s najširim spektrom djelovanja i najnižom razinom rezistencije među "problematičnim" sojevima gram-negativnih bakterija. Prilikom propisivanja imipenema djetetu treba imati na umu da se pripremljena otopina mora upotrijebiti unutar 1 sata, inače postaje neupotrebljiva (tj. neprihvatljivo je davati lijek iz jedne bočice pacijentu unutar 24 sata). Osim toga, meropenem bolje prodire u moždano tkivo i stoga služi kao lijek izbora za sepsu na pozadini meningitisa, dok imipenem, s oštećenom propusnošću BBB-a, može uzrokovati napadaje kao rezultat djelovanja cilastatinske komponente.

Antibakterijska terapija za sepsu s nepoznatim primarnim fokusom

Uvjeti nastanka	Lijekovi prve linije	Alternativni lijekovi
Sepsa se razvila u zajednici	Amoksicilin/klavulanat (sulbaktam) ± aminoglikozid	Ciprofloksacin + metronidazol
	Ampicilin/sulbaktam + aminoglikozid
	Ceftriakson ± metronidazol
	Cefotaksim ± metronidazol
Bolnička sepsa bez MODS-a	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbaktam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloksacin + metronidazol
Sepsa razvijena u bolničkom okruženju, prisutnost MODS-a	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbaktam
		Ciprofloksacin ± metronidazol

Ako su naznačeni režimi liječenja neučinkoviti, treba procijeniti preporučljivost dodatne primjene vankomicina ili linezolida, kao i sistemskih antifungalnih lijekova (flukonazol, kaspofungin, vorikonazol).

Kada se iz krvi ili primarnog izvora infekcije otkrije etiološki značajan mikroorganizam, moguće je provesti etiotropnu terapiju uzimajući u obzir osjetljivost, što značajno povećava učinkovitost liječenja.

Preporuke za etiotropnu terapiju sepse

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Gram-pozitivni organizmi
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oksacilin	Amoksicilin/klavulanat
	Cefazolin	Cefuroksim
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomicin	Rifampicin + kotrimoksazol (ciprofloksacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + kotrimoksazol (ciprofloksacin)
Ampicilin	Vankomicin
Benzilpenicilin	Cefotaksim
	Ceftriakson
Cefotaksim	Ampicilin
Ceftriakson	Benzilpenicilin
Cefepim	Vankomicin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilin + gentamicin	Vankomicin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomicin + gentamicin
Gram-negativni organizmi
E. coli,	Amoksicilin/klavulanat	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaksim	Imipenem
	Ceftriakson	Cefepim
		Ciprofloksacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P. vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbaktam
		Cefotaksim
		Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaksim
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriakson
		Ciprofloksacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicilin/sulbaktam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbaktam	Ciprofloksacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbaktam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloksacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloksacin	Cefoperazon
	Ko-trimoksazol
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoksazol	Tikarcilin/klavulanat
Candida spp.	Flukonazol	Vorikonazol
	Kaspofungin	Amfotericin B

Anaerobni mikroorganizmi nisu klinički značajni u svim oblicima sepse, već uglavnom kada je primarno žarište lokalizirano u trbušnoj šupljini (obično Bacteroides spp.) ili mekim tkivima (Clostridium spp., itd.). U tim slučajevima preporučljivo je propisati antibakterijske terapijske režime s antianaerobnim djelovanjem. Zaštićeni ß-laktami i karbapenemi pokazuju visoku aktivnost protiv anaerobnih mikroorganizama i mogu se koristiti u monoterapiji. Cefalosporini, aminoglikozidi i fluorokinoloni (osim moksifloksacina) nemaju klinički značajnu aktivnost protiv anaeroba, pa ih treba kombinirati s metronidazolom.

Gljivična sepsa smatra se najtežim oblikom bolesti sa stopom smrtnosti većom od 50%. U praksi intenzivnog liječenja, gljivična sepsa najčešće se odnosi na kandidemiju i akutnu diseminiranu kandidijazu. Kandidemija je jednokratna izolacija Candida spp. tijekom hemokulture, uzete tijekom razdoblja porasta tjelesne temperature iznad 38 °C ili u prisutnosti drugih znakova SIRS-a. Akutna diseminirana kandidijaza shvaća se kao kombinacija kandidemije s mikološkim ili histološkim znakovima oštećenja dubokog tkiva ili izolacija Candida spp. iz dva ili više normalno sterilnih lokusa tijela.

Nažalost, mogućnosti liječenja gljivične sepse trenutno su ograničene na četiri lijeka: amfotericin B, kaspofungin, flukonazol i vorikonazol. Prilikom odabira antifungalnog lijeka važno je poznavati rod Candide, budući da su neki od njih (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) najčešće otporni na azole, ali ostaju osjetljivi na amfotericin B i kaspofungin, koji je mnogo manje toksičan za makroorganizam. Osim toga, treba imati na umu da neopravdano česta primjena flukonazola za prevenciju gljivične superinfekcije dovodi do selekcije sojeva C. albicans koji su također otporni na azole, ali su obično osjetljivi na kaspofungin.

Treba imati na umu da primjena antibakterijske terapije ne znači potrebu za istodobnom primjenom antifungalnih lijekova kako bi se spriječila gljivična superinfekcija. Primjena antifungalnih lijekova za primarnu prevenciju invazivne kandidijaze preporučuje se samo pacijentima s visokim rizikom od razvoja ove komplikacije (prijevremeno rođenje, imunosupresija, ponovljena perforacija crijeva).

Pri odabiru antibakterijskog terapijskog režima treba uzeti u obzir i funkciju jetre i bubrega. Kod akutnog zatajenja bubrega aminoglikozidi i vankomicin su kontraindicirani, potrebna je prilagodba doze flukonazola, a kod akutnog zatajenja bubrega i hiperbilirubinemije novorođenčadi ne koriste se ceftriakson, metronidazol i amfotericin B.

Kriteriji za adekvatnost antibakterijske terapije za sepsu:

• Pozitivna dinamika glavnih organskih simptoma infekcije.
• Nema znakova SIRS-a.
• Normalizacija gastrointestinalne funkcije.
• Normalizacija broja leukocita u krvi i leukocitne formule.
• Negativna krvna kultura.

Perzistencija samo jednog znaka bakterijske infekcije (vrućica ili leukocitoza) ne smatra se apsolutnom indikacijom za nastavak antibakterijske terapije. Izolirana subfebrilna vrućica (maksimalna dnevna temperatura unutar 37,9 °C) bez zimice i promjena u krvnoj slici obično nije indikacija za nastavak antibiotske terapije, kao ni perzistencija umjerene leukocitoze (9-12x10 ⁹ /l) u odsutnosti pomaka ulijevo i drugih znakova bakterijske infekcije.

U nedostatku stabilnog kliničkog i laboratorijskog odgovora na adekvatnu antibakterijsku terapiju unutar 5-7 dana, potreban je dodatni pregled (ultrazvuk, CT, MRI itd.) kako bi se tražile komplikacije ili infektivno žarište druge lokalizacije. Osim toga, treba imati na umu da je kod sepse na pozadini osteomijelitisa, endokarditisa, gnojnog meningitisa potrebno dulje trajanje antibakterijske terapije zbog teškoće postizanja učinkovitih koncentracija lijekova u gore navedenim organima. Za infekcije uzrokovane S. aureusom obično se preporučuju dulji ciklusi antibiotske terapije (2-3 tjedna).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infuzijsko-transfuzijska terapija sepse

Intenzivna infuzijska terapija smatra se početnim liječenjem sepse. Njezini su ciljevi nadoknaditi deficit volumena cirkulirajuće krvi i vratiti adekvatnu perfuziju tkiva, smanjiti koncentraciju toksičnih metabolita i proinflamatornih citokina u plazmi te normalizirati homeostatske poremećaje.

U slučaju sistemske hipotenzije potrebno je davati intravensku tekućinu u volumenu od 40 ml/kg tijekom 2 sata. Nakon toga, dijete treba primiti maksimalnu dnevnu količinu tekućine dopuštenu za njegovu dob, ako je potrebno - uz pozadinu diuretičke terapije.

Trenutno ne postoje jasne preporuke o odabiru vrste infuzijskog medija za sepsu u djece. Mogu se koristiti i kristaloidi (uravnotežene otopine soli, izotonična otopina natrijevog klorida, 5%-tna otopina glukoze) i koloidi (albumin, otopine hidroksietil škroba). Kristaloidne otopine ne utječu negativno na hemostazu, ne uzrokuju anafilaktoidne reakcije, dok koloidi dulje cirkuliraju u krvnom žilama na pozadini sindroma kružnog curenja i u većoj mjeri povećavaju CCP. Općenito, iskustvo korištenja sintetskih koloida u djece (osobito novorođenčadi) znatno je manje nego u odraslih bolesnika. U tom smislu, kod novorođenčadi i djece prve godine života s hipovolemijom, kristaloidi u kombinaciji s otopinama albumina (10-20 ml/kg) smatraju se lijekovima izbora. Kod starije djece sastav programa infuzijske terapije ne razlikuje se od onog u odraslih i ovisi o stupnju hipovolemije, prisutnosti i fazi DIC-a, prisutnosti perifernog edema i koncentraciji albumina u krvi. Otopine sode ili trometamola (trisamina) ne smiju se davati pri pH vrijednostima > 7,25.

Treba imati na umu da kod teškog ARDS-a intravenski primijenjeni albumin prodire u plućni intersticij i može pogoršati izmjenu plinova. Iz tog razloga, kod teškog ARF-a potrebno je primijeniti testnu dozu albumina od 5 ml/kg i prekinuti infuziju kako bi se procijenila izmjena plinova; ako ne dođe do pogoršanja oksigenacije unutar 30 minuta, može se primijeniti preostala količina albumina. Transfuzija FFP-a i krioprecipitata indicirana je samo u prisutnosti kliničkih znakova DIC-a. Što se tiče transfuzije eritrocita, ne postoje nedvosmislene preporuke za njihovu upotrebu kod dječje sepse. Većina stručnjaka preporučuje održavanje hemoglobina na 100 g/l kod sepse. Obvezni uvjet za transfuziju FFP-a i donorskih eritrocita je upotreba leukocitnih filtera, budući da donorski leukociti igraju vodeću ulogu u pogoršanju manifestacija SIRS-a i ARDS-a.

Inotropna i vazoaktivna terapija sepse

Ako nakon intravenske primjene 40 ml/kg tekućine tijekom 2 sata ili postizanja centralnog venskog tlaka od 10-12 mm Hg, krvni tlak ostane ispod dobne norme, potrebno je započeti infuziju kateholamina (dopamin, dobutamin, epinefrin, norepinefrin). Zbog nemogućnosti korištenja Swan-Ganzovog katetera i termodilucijske metode za mjerenje CO kod djece, pri odabiru kateholamina potrebno se voditi podacima ehokardiografije. Ako dođe do smanjenja LVEF-a na 40% ili manje, potrebno je započeti infuziju dopamina ili dobutamina u dozi od 5-10 mcg/(kg × min). Kombinacija infuzije dopamina i dobutamina moguća je ako monoterapija jednim od njih u dozi od 10 mcg/(kg × min) ne dovodi do hemodinamske stabilizacije. Ako se uoči sistemska hipotenzija na pozadini normalnog LVEF-a (više od 40%), lijekovi izbora su norepinefrin ili epinefrin (u dozi od 0,02 mcg/kg u minuti i više - dok se ne postigne prihvatljiva vrijednost krvnog tlaka). Infuzija epinefrina je također indicirana kada se LVEF smanji, ako primjena kombinacije dopamina i dobutamina [u dozi od najmanje 10 mcg/(kg × min) svakog] nije dovoljna za održavanje stabilne cirkulacije krvi.

Važno je zapamtiti da Frank-Starlingov zakon ne funkcionira kod male djece, a jedini način kompenzacije smanjenog srčanog minutnog volumena je visok broj otkucaja srca. U tom smislu, nemoguće je boriti se protiv tahikardije kod djeteta, a bilo koji antiaritmici su kontraindicirani u uvjetima niskog srčanog minutnog volumena.

Nutritivna podrška

Razvoj multiple skleroze kod sepse obično prati hipermetabolizam. Autokanibalizam (pokrivanje energetskih potreba na štetu materijala vlastitih stanica) dovodi do pogoršanja manifestacija multiple skleroze. U tom smislu, adekvatna nutritivna potpora igra jednako važnu ulogu kod sepse kao i terapija antibioticima. Izbor metode nutritivne potpore ovisi o stupnju nutritivnog deficita i gastrointestinalne disfunkcije - oralna enteralna prehrana, prehrana putem sonde, parenteralna prehrana, miješana prehrana.

Enteralnu prehranu treba započeti što je ranije moguće, ako je moguće - unutar prvih 24-36 sati nakon prijema djeteta na jedinicu intenzivnog liječenja. Kao početnu smjesu za enteralnu prehranu potrebno je koristiti poluelementarne dječje enteralne formule, nakon čega slijedi (uz normalizaciju funkcije gastrointestinalnog trakta) prijelaz na standardne prilagođene mliječne formule. Početni volumen jednog hranjenja je 3-4 ml/kg, nakon čega slijedi postupno povećanje do dobne norme unutar 2-3 dana.

Parenteralna prehrana kod sepse je indicirana kada je nemoguće provesti enteralnu prehranu u cijelosti, ne razlikuje se od one u drugim stanjima. Jedino što treba zapamtiti jest da je u akutnoj fazi potrebno uvesti minimalnu količinu energije za određenu dob, a u fazi stabilnog hipermetabolizma uvodi se maksimalna količina energije. Postoje dokazi da obogaćivanje i enteralne i parenteralne prehrane glutaminom (dipeptivonom) kod sepse pomaže u smanjenju smrtnosti i morbiditeta u bolnicama.

Kontraindikacije za bilo koju nutritivnu potporu:

• Refraktorni šok (hipotenzija zbog infuzije adrenalina ili noradrenalina u dozi većoj od 0,1 mcg/kg u minuti).
• Nekontrolirana arterijska hipoksemija.
• Dekompenzirana metabolička acidoza.
• Nekorigirana hipovolemija.

Aktivirani protein C

Pojava aktiviranog proteina C (Zigris), temeljena na podacima dobivenim u multicentričnim studijama (PROWESS, ENHANCE), postala je značajan proboj u liječenju teške sepse kod odraslih. U međuvremenu, studija o učinkovitosti aktiviranog proteina C kod djece (RESOLVE) nije završena u vrijeme pisanja ovih smjernica. Ipak, dobiveni preliminarni podaci omogućuju nam da preporučimo njegovu primjenu kod teške sepse s MOF-om i kod djece.

Indikacije za primjenu aktiviranog proteina C u djece uključuju prisutnost akutnog respiratornog zatajenja ili akutnog respiratornog zatajenja na pozadini sepse. Kardiovaskularna disfunkcija, primijenjena na primjenu aktiviranog proteina C, shvaća se kao potreba za infuzijom >5 mcg/kg u minuti dopamina ili dobutamina, ili adrenalina / norepinefrina / fenilefrina u bilo kojoj dozi, unatoč primjeni 40 ml/kg tekućine tijekom 2 sata. Respiratorna disfunkcija shvaća se kao potreba za invazivnom mehaničkom ventilacijom na pozadini sepse. Posebnost primjene aktiviranog proteina C je njegova primjena u prvih 24 sata od početka gore navedenih indikacija. Prema studiji ENHANCE, smrtnost u skupini pacijenata koji su započeli infuziju aktiviranog proteina C u prvih 24 sata nakon početka disfunkcije organa bila je niža nego u skupini s kasnijim početkom infuzije. Lijek se primjenjuje intravenski kap po kap tijekom 24 sata u dozi od 24 mcg/kg na sat.

Tijekom dijagnostičkih i terapijskih invazivnih intervencija potreban je prekid infuzije lijekova. Praćenje parametara koagulacije može pomoći u identificiranju pacijenata s većim rizikom od krvarenja, ali njegovi rezultati ne služe kao osnova za prilagodbu doze lijeka. OPN i HD se ne smatraju kontraindikacijom za liječenje aktiviranim proteinom C, dok prilagodba doze u kontekstu ekstrakorporalnih metoda detoksikacije uz sistemsku heparinaciju nije indicirana.

Prekidi infuzije aktiviranog proteina C tijekom invazivnih postupaka - preporučene radnje

"Mali" postupci
Kateterizacija radijalne ili femoralne arterije	Prekinite infuziju 2 sata prije postupka i nastavite je odmah nakon postupka ako nema krvarenja.
Kateterizacija femoralne vene
Intubacija ili promjena traheostomske cijevi (ako nije hitno)
Više invazivnih postupaka
Umetanje centralnog venskog katetera ili Swan-Ganzovog katetera (u subklavijsku ili jugularnu venu)	Prekinite infuziju 2 sata prije postupka i nastavite je 2 sata nakon postupka ako nema krvarenja.
Lumbalna punkcija
Drenaža prsnog koša ili torakocenteza Paracenteza Perkutana drenaža Nefrostomija Gastroskopija (moguća je biopsija) Kirurško liječenje rane (dekubitalni ulkus, inficirana rana, promjena zavoja na otvorenoj trbušnoj šupljini itd.)
"Veliki" postupci
Operacija (laparotomija, torakotomija, proširena kirurška obrada rane itd.)	Prekinite infuziju 2 sata prije postupka i nastavite 12 sati nakon njegovog završetka.
Epiduralni kateter	Ne koristite drotrekogin alfa (aktivirani) tijekom epiduralne kateterizacije ili započnite infuziju lijeka 12 sati nakon uklanjanja katetera.

Kontraindikacije i mjere opreza pri korištenju aRS-a

Kontraindikacije

Mjere predostrožnosti

Aktivno unutarnje krvarenje Nedavni (unutar 3 mjeseca) hemoragijski moždani udar Nedavna (unutar 2 mjeseca) operacija mozga ili leđne moždine ili teška ozljeda glave koja zahtijeva hospitalizaciju Trauma s povećanim rizikom od po život opasnog krvarenja (npr. ozljeda jetre, ozljeda slezene ili komplicirani prijelom zdjelice) Pacijenti s epiduralnim kateterom Pacijenti s intrakranijalnim tumorom ili destrukcijom mozga potvrđenom cerebralnom hernijacijom

Heparin u dozi >15 U/kg na sat Međunarodni normalizirani omjer (INR) >3 Broj trombocita <30 000/ mm3 čak i ako se broj poveća nakon transfuzija trombocita (SAD) Ovo je kontraindikacija prema kriterijima Europske agencije za evaluaciju lijekova Nedavno gastrointestinalno krvarenje (unutar 6 tjedana) Nedavna (unutar 3 dana) primjena trombolitičke terapije Nedavna (<7 dana) primjena oralnih antikoagulansa ili inhibitora glikoproteina IIb/IIIa Nedavna (<7 dana) upotreba aspirina >650 mg/dan ili drugih inhibitora trombocita Nedavni (<3 mjeseca) ishemijski moždani udar Intrakranijalna arteriovenska malformacija Povijest hemoragijske dijateze Kronično teško zatajenje jetre Bilo koje drugo stanje kod kojeg krvarenje predstavlja značajan rizik ili krvarenje koje bi bilo posebno teško liječiti zbog svoje lokacije

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoidi

Trenutni podaci pokazuju da primjena visokih doza glukokortikoida (posebno metilprednizolona, betametazona) kod septičkog šoka ne smanjuje smrtnost, već je popraćena povećanjem učestalosti gnojno-septičkih komplikacija. Jedini glukokortikoid koji se danas preporučuje za uključivanje u kompleksnu terapiju sepse je hidrokortizon u dozi od 3 mg/kg dnevno (u 3-4 injekcije). Indikacije za njega su prilično uske:

• septički šok refraktoran na kateholamine,
• teška sepsa zbog adrenalne insuficijencije (koncentracija kortizola u plazmi manja od 55 nmol/l u novorođenčadi i manja od 83 nmol/l u starije djece).

Imunoglobulini

Primjena intravenskih imunoglobulina u kontekstu imunonadomjesne terapije za tešku sepsu trenutno je jedina dokazana metoda imunokorekcije. Najbolji rezultati postignuti su uvođenjem kombinacije i (pentaglobina). Lijek se primjenjuje u dozi od 5 ml/kg tijekom 3 dana. Kod septičkog šoka dopušteno je primijeniti 10 ml/kg prvog dana i 5 ml/kg sljedećeg dana.

Antikoagulansi

Kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije kod pacijenata sa sepsom, potrebno je primijeniti natrijev heparin (200 U/kg dnevno). U prisutnosti trombocitopenije, prednost treba dati niskomolekularnim heparinima. Sprječavanje nastanka stresnih ulkusa gastrointestinalnog trakta.

Kao i kod odraslih pacijenata, kod starije djece (starije od 1 godine) potrebno je spriječiti stvaranje stresnih ulkusa u gastroduodenalnoj zoni. Lijek izbora je inhibitor protonske pumpe omeprazol. Kod teške sepse ili septičkog šoka primjenjuje se intravenski u dozi od 1 mg/kg (ne više od 40 mg) jednom dnevno.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glikemijska kontrola

Podaci dobiveni u kohorti odraslih pacijenata da se smrtnost od sepse smanjuje kontrolom glikemije inzulinom (održavanjem koncentracije glukoze u plazmi na razini od 4,4-6,1 mmol/l) ne mogu se ekstrapolirati na malu djecu (i, sukladno tome, na onu s niskom tjelesnom težinom). Razlog tome su tehničke poteškoće u točnom doziranju i primjeni inzulina kod djece težine manje od 10 kg. Kod tih pacijenata rizik od prelaska hiperglikemije u hipoglikemiju izuzetno je visok.

Na temelju navedenog, glikemijska kontrola (održavanje koncentracije glukoze u plazmi inzulinom unutar 4,5–6,1 mmol/L) vjerojatno bi trebala biti provođena kod djece tjelesne težine 15 kg ili više.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]