Trofoblastična bolest

Trofoblastična (gestacijska) bolest je opći naziv za spektar proliferativnih anomalija povezanih s trudnoćom koje potječu od trofoblasta. Važna značajka trofoblastične bolesti je stvaranje lutealnih cista jajnika, što se opaža u 50% slučajeva. Većina pacijenata ima bilateralne lutealne ciste, koje mogu doseći velike veličine i ispuniti cijelu trbušnu šupljinu.

Epidemiologija

Učestalost trofoblastne bolesti ima određeni geografski obrazac - varira od 0,36% u azijskim do 0,008% u europskim zemljama (u odnosu na broj trudnoća). Takva epidemiologija povezana je s kršenjem imunološkog statusa žena s velikim brojem trudnoća i kratkim razmakom između njih. Međutim, točno objašnjenje za tu činjenicu još nije pronađeno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi trofoblastična bolest

Vodeći simptom trofoblastne bolesti je da nakon amenoreje dolazi do krvarenja iz maternice, ponekad popraćenog oslobađanjem više mjehurića s prozirnim sadržajem.

Ostali simptomi trofoblastne bolesti:

• teška rana gestoza (mučnina, povraćanje), preeklampsija;
• veličina maternice prelazi očekivanu gestacijsku dob;
• tijekom vaginalnog pregleda - maternica je tvrde elastične konzistencije, dulja od očekivanog razdoblja trudnoće;
• palpacija maternice (ako je velika - nema znakova fetusa);
• odsutnost fetalnog otkucaja srca i pokreta;
• odsutnost znakova fetusa u materničnoj šupljini (prema ultrazvučnim podacima);
• kvalitativno i kvantitativno otkrivanje humanog korionskog gonadotropina u urinu i krvi (u slučaju hidatidiformne madeža, razina humanog korionskog gonadotropina premašuje razinu u normalnoj trudnoći za 50-100 puta).
• bol u donjem dijelu trbuha s razvojem koriokarcinoma;
• simptomi uzrokovani pretežnom lokalizacijom tumorskih metastaza (hemoptiza, neurološki simptomi itd.).

Faze

Klinička klasifikacija koriokarcinoma (FIGO, 1992):

• Stadij I - lezija je ograničena na maternicu, nema metastaza.
• Stadij II - lezija se proteže izvan maternice, ali je i dalje ograničena na genitalije.
• Treći stadij - metastaze u plućima.
• Stadij IV - metastatske lezije drugih organa.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Obrasci

Trofoblastična bolest uključuje:

• hidatiformna krtica,
• invazivni (maligni) madež,
• koriokarcinom,
• trofoblastni tumor posteljice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hidatiformna krtica

Hidatidiformni mol karakterizira edem i povećanje placentnih resica s hiperplazijom oba sloja trofoblasta. Ima dvije varijante - potpunu i djelomičnu; potonju karakterizira prisutnost fetusa ili njegovih dijelova zajedno s netaknutim resicama.

Invazivni madež je hidatidiformni madež s invazijom miometrija, hiperplazijom trofoblasta i očuvanjem strukture placentnih resica.

U slučaju hidatiformne madeža, lutealne ciste mogu se pojaviti tijekom prva 2 tjedna. Njihova prisutnost služi kao nepovoljan prognostički znak. Regresija lutealnih cista opaža se unutar 3 mjeseca nakon uklanjanja hidatiformnog madeža.

Trofoblastni tumor placente

Placentni trofoblastni tumor nastaje iz trofoblasta posteljice i sastoji se uglavnom od stanica citotrofoblasta; može biti niskog ili visokog stupnja maligniteta.

[ 16 ]

Korionski karcinom

Koriokarcinom povezan s trudnoćom nastaje iz cito- i sinciciotrofoblasta, tj. iz oba sloja trofoblasta, najčešće je lokaliziran u maternici, a može se pojaviti i tijekom i nakon završetka normalne ili patološke trudnoće (pobačaj, spontani pobačaj, porod, hidatidiformna mola, izvanmaternična trudnoća). U slučaju izvanmaternične trudnoće lokaliziran je u jajovodu ili jajniku, što je izuzetno rijetko. Koriokarcinom jajnika može se razviti iz zametnih stanica, nije povezan s trudnoćom i klasificira se kao tumor zametnih stanica (tj. nije trofoblastičan).

Makroskopski, koriokarcinom može biti nodularni tumor smješten na unutarnjoj površini šupljine maternice, intermuskularno, ispod seroznog omotača ili u obliku difuznih izraslina. Tumor je tamnoljubičaste boje, mekane konzistencije, ne sadrži krvne žile i veličine je od 0,5 do 12 centimetara ili više. U većini slučajeva nalazi se submukozalno.

Mikroskopski, koriokarcinom ima 3 histotipa: sincicijski, citotrofoblastični i miješani. Karakteristične značajke uključuju invaziju korionskog epitela, opsežna područja nekroze i krvarenja te izolirane nakupine Langhansovih stanica.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Komplikacije i posljedice

Uzimanje etopozida povećava rizik od razvoja leukemije. Treba ga koristiti samo kod pacijenata s teškom bolešću.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Dijagnostika trofoblastična bolest

Dijagnoza trofoblastne bolesti temelji se na sljedećim podacima:

• anamneza;
• klinički pregled;
• zračenje, histološke i hormonske metode istraživanja.

Klinički važno: detaljna anamneza, ginekološki pregled s otkrivanjem cijanoze sluznice vagine i vrata maternice, povećanje i bolnost maternice, moguće metastaze.

Radiološka dijagnostika uključuje ultrazvuk, Doppler ultrazvuk, angiografiju, magnetsku rezonancu (MRI) i kompjuteriziranu tomografiju (CT).

Ultrazvuk i doplerografija su informativni, jednostavni, pouzdani i mogu se koristiti za dijagnosticiranje hidatiformnih i invazivnih madeža i koriokarcinoma, kao i metastaza u jetri, bubrezima i jajnicima. Budući da su neinvazivni i bezopasni, neophodni su za praćenje učinkovitosti kemoterapije. Kontrastna angiografija omogućuje precizniju dijagnozu koriokarcinoma, posebno s negativnim histološkim podacima iz struganja endometrija i trofoblastnih hormona.

[ 26 ], [ 27 ]

Liječenje trofoblastična bolest

Trofoblastična bolest je jedan od rijetkih oblika malignih bolesti, karakteriziran visokom stopom izlječenja kemoterapijom čak i u prisutnosti udaljenih metastaza.

Glavna metoda liječenja trofoblastne bolesti je kemoterapija, koja se koristi i samostalno i u kompleksnoj terapiji. U kompleksnom liječenju određenih oblika trofoblastne bolesti koristi se kirurška i radioterapija.

Principi liječenja hidatiformne madeže

1. Vakuumska aspiracija ili uklanjanje hidatiformnog madeža kiretažom maternice uz primjenu sredstava za kontrakciju maternice (intravenski oksitocin itd.).
2. Histerektomija kod velikih hidatidiformnih madeža, značajnog krvarenja, nedostatka uvjeta za pražnjenje maternice; nespremnost žene na daljnje trudnoće. Jajnici s tekolutealnim cistama se ne uklanjaju.
3. Nakon uklanjanja madeža, promatranje se provodi dvije godine (praćenje sadržaja humanog korionskog gonadotropina u urinu jednom mjesečno).
4. Preventivna kemoterapija (metotreksat) nakon evakuacije hidatiformne madeža vakuumskom aspiracijom provodi se u sljedećim slučajevima: dob iznad 40 godina, nesklad između veličine maternice i očekivanog razdoblja trudnoće, prisutnost lutealnih cista tijekom razdoblja hidatiformne madeža, povišene razine humanog korionskog gonadotropina preko 20 000 IU/ml nakon 2-3 evakuacije ili nakon kirurškog liječenja invazivnog madeža, nedostatak dinamičkog praćenja razine humanog korionskog gonadotropina.

Principi liječenja koriokarcinoma

1. Kemoterapija prve linije (metotreksat, aktinomicin D, klorambucil, 6-merkaptopurin, adriamicin, lijekovi platine i alkaloidi).
2. Kirurško liječenje. Indikacije: obilno krvarenje iz maternice, sklonost tumora perforaciji, velika maternica, otpornost tumora na kemoterapiju. Volumen operacije: kod mladih žena s tumorom bez metastaza - ekstirpacija maternice bez dodataka, nakon 40 godina - ekstirpacija maternice s dodacima.
3. Otpust se vrši nakon 3 negativna testa na humani korionski gonadotropin, provedena u razmacima od 1 tjedna.
4. Promatranje. Određivanje titra humanog korionskog gonadotropina (jednom svaka 2 tjedna) tijekom 3 mjeseca, zatim jednom svakih 6 mjeseci tijekom 2 godine. RTG prsnog koša jednom svaka 3 mjeseca (tijekom godine dana). Preporučuje se kontracepcija (COC) tijekom godine dana.

Izbor režima liječenja trenutno se provodi uzimajući u obzir stupanj rizika od razvoja otpornosti tumora na kemoterapiju prema WHO ljestvici.

Prema WHO ljestvici, postoje 3 stupnja rizika od razvoja rezistencije: nizak (zbroj bodova manji od 5), umjereni (5-7 bodova) i visok (8 bodova ili više).

U slučaju niskog rizika od rezistencije tumora na kemoterapiju (odsutnost metastaza, mala, do 3 cm, veličina tumora maternice, niska razina hCG-a u krvnom serumu i trajanje bolesti kraće od 4 mjeseca) provodi se monokemoterapija prve linije metotreksatom ili daktinomicinom. Učinkovitost monokemoterapije kreće se od 68,7 do 100%.

Najraniji znak otpornosti tumora na kemoterapiju je odsutnost smanjenja ili povećanja serumskog hCG-a u dva ponovljena testa u razmaku od 1 tjedna.

Sljednica WHO-a za određivanje otpornosti koriokarcinoma na kemoterapiju

Faktor rizika	Broj bodova
	0	1	2	3
Dob, godine	Do 39	Preko 39 godina
Ishod prethodne trudnoće	Hidatiformna krtica	Abortus	Porođaj
Interval*, mjesec	Manje od 4	4-6	7-12	Više od 12
Razina HCG-a, IU/L	Manje od 10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	Više od 10 5
Krvna grupa		0 ili A	B ili AB
Najveći tumor, uključujući tumor maternice	Manje od 3 cm	3-5 cm	Više od 5 cm
Lokalizacija metastaza		Slezena, bubreg	Gastrointestinalni trakt, jetra	Mozak
Broj metastaza		1-3	4-8	Više od 8
Prethodna kemoterapija			1 lijek	2 ili više citostatika

• * Interval između završetka prethodne trudnoće i početka kemoterapije.
• **Niske razine humanog korionskog gonadotropina mogu se pojaviti kod trofoblastnih tumora na mjestu posteljice.

Za liječenje pacijenata s rezistentnim oblicima tumora koriste se različiti kemoterapijski režimi (2. linija) s povećanjem doze primijenjenih lijekova i učestalosti tečajeva.

U slučaju umjerenog i visokog rizika od razvoja rezistencije tumora (prisutnost metastaza, veličina tumora veća od 3 cm, visoka razina humanog korionskog gonadotropina, trajanje simptoma dulje od 4 mjeseca, početak bolesti odmah nakon poroda), koristi se kombinirana polikemoterapija prema različitim režimima: MAC (metotreksat, daktinomicin, klorambucin); EMA-CO (etopozid, daktinomicin, metotreksat, vinkristin, ciklofosfamid, leukovorin), SNAMOSA (hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, leukovorin, vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin); PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EHMMAC (etopozid, hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, vinkristin). Najučinkovitija i manje toksična kombinacija lijekova druge linije je režim EMA-CO.

Za liječenje rezistentnih tumorskih žarišta, od velike je važnosti kombinacija njihovog kirurškog uklanjanja i kemoterapije druge linije. U slučaju udaljenih metastaza u mozgu, provodi se kombinirana polikemoterapija u kombinaciji s radioterapijom cijelog mozga; radioterapija je moguća u slučaju metastaza u parametrij.

Dakle, kirurgija i radioterapija su dodatne metode liječenja.

Prevencija

Praćenje pacijentica nakon hidatiformne madeža provodi se tijekom 4 godine. Cilj je rane dijagnoze mogućeg koriokarcinoma i uključuje sljedeće: praćenje menstrualnog ciklusa, kontracepciju tijekom 2 godine, opći pregled i ginekološki pregled, određivanje razine hCG-a u krvnom serumu jednom svaka 2 tjedna dok se pokazatelji ne normaliziraju, a zatim svakih 6 tjedana u prvih šest mjeseci, a zatim svakih 8 tjedana u sljedećih 6 mjeseci.

Jednom svaka 4 mjeseca - u drugoj godini i jednom godišnje tijekom treće i četvrte godine; ultrazvuk zdjeličnih organa i rendgenska snimka prsnog koša 2 tjedna nakon evakuacije hidatiformne madeža, a zatim jednom godišnje tijekom prve dvije godine. Za pacijente koji su primili preventivnu kemoterapiju nakon hidatiformne madeža preporučuju se sljedeća razdoblja promatranja: prva 3 mjeseca - jednom svaka 2 tjedna, zatim mjesečno tijekom 3 mjeseca, a zatim prema navedenoj shemi.

Praćenje pacijentica s koriokarcinomom provodi se 5 godina i uključuje menogram, kontracepciju 2 godine, opći pregled s pregledom mliječnih žlijezda, ginekološki pregled, određivanje razine hCG-a u krvnom serumu mjesečno u prvoj godini, jednom svaka 3 mjeseca u drugoj godini, jednom svaka 4 mjeseca u trećoj godini te dva puta godišnje u četvrtoj i petoj godini, zatim jednom godišnje. Ultrazvuk zdjeličnih organa i radiografija ili CT pluća jednom svaka 2 mjeseca u prvoj godini, a zatim jednom godišnje tijekom praćenja.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]