Trombotička mikroangiopatija i oštećenje bubrega

Hemolitički uremijski sindrom (HUS) i trombotička trombocitopenična purpura (TTP) su bolesti sa sličnim kliničkim slikama, koje se temelje na trombotičkoj mikroangiopatiji. Pojam "trombotička mikroangiopatija" definira klinički i morfološki sindrom koji se manifestira mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom i trombocitopenijom, a razvija se kao posljedica okluzije krvnih žila mikrocirkulacijskog korita (arteriola, kapilara) različitih organa, uključujući bubrege, trombima koji sadrže agregirane trombocite i fibrin.

Uzroci trombotička mikroangiopatija

Trombotička trombocitopenična purpura prvi je put opisana 1925. godine od strane E. Moschowitza kod 16-godišnje djevojke s vrućicom, hemolitičkom anemijom, petehijalnim osipom, hemiparezom i oštećenjem bubrega uzrokovanim "hijalinim trombima terminalnih arteriola i kapilara". Godine 1955. S. Gasser i sur. objavili su svoja zapažanja trombocitopenije, Coombs-negativne hemolitičke anemije i zatajenja bubrega kod 5 djece, nazivajući ovaj kompleks simptoma "hemolitički uremijski sindrom". Termin trombotička mikroangiopatija uveo je WS Symmers 1952. godine kako bi zamijenio termin "trombotička trombocitopenična purpura". Međutim, danas se ne koristi kao naziv za bolest, već za definiranje posebne vrste oštećenja mikrožila (uglavnom arteriola i kapilara), koje predstavlja edem i/ili odvajanje endotelnih stanica od bazalne membrane, širenje subendotelnog prostora s nakupljanjem rastresitog membranolikog materijala u njemu, stvaranje intravaskularnih trombocitnih tromba u odsutnosti znakova upale vaskularne stijenke.

Hemolitički uremijski sindrom i trombotička trombocitopenična purpura najčešći su oblici trombotičke mikroangiopatije. Njihova razlika temelji se na razlikama u pretežnoj lokalizaciji mikroangiopatskog procesa i dobi pacijenata. Hemolitički uremijski sindrom smatra se zaraznom bolešću djece, koja se manifestira uglavnom oštećenjem bubrega, trombotička trombocitopenična purpura jedinstven je sistemski oblik trombotičke mikroangiopatije, razvija se kod odraslih i javlja se s pretežno oštećenjem središnjeg živčanog sustava.

Međutim, jasno razlikovanje ovih bolesti otežano je činjenicom da se hemolitičko-uremijski sindrom može razviti kod odraslih bolesnika (s neurološkim manifestacijama), a teško akutno zatajenje bubrega opisano je kod bolesnika s trombotičkom trombocitopeničnom purpurom. U slučajevima kada je teško razlikovati hemolitičko-uremijski sindrom i trombotičku trombocitopeničnom purpurom, može se koristiti termin HUS/THP.

Uzroci trombotičke mikroangiopatije su raznoliki. Postoje infektivni oblici hemolitičko-uremijskog sindroma i oni koji nisu povezani s infekcijom, sporadični. Većina slučajeva infektivnog hemolitičko-uremijskog sindroma (90% kod djece i oko 50% kod odraslih) ima crijevni prodrom - tipičan, povezan s proljevom ili postdiarhealnim hemolitičko-uremijskim sindromom. Najčešći uzročnik u ovom obliku hemolitičko-uremijskog sindroma je E. coli, koja proizvodi verotoksin (također poznat kao shiga-sličan toksin zbog svoje strukturne i funkcionalne sličnosti s toksinom Shigella dysenteriae tipa I, koji također uzrokuje hemolitičko-uremijski sindrom). Gotovo 90% pacijenata s proljevom + hemolitičko-uremijskim sindromom u ekonomski razvijenim zemljama zaraženo je E. coli serotipom 0157:H, ali poznato je još najmanje 10 serotipova ovog uzročnika povezanih s razvojem trombotičke mikroangiopatije. U zemljama u razvoju, uz E. coli, uzročnik je često Shigella dysenteriae tip I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Simptomi trombotička mikroangiopatija

Tipičnom postdijarealnom hemolitičko-uremijskom sindromu prethodi prodrom, koji se kod većine pacijenata manifestira kao krvavi proljev koji traje od 1 do 14 dana (u prosjeku 7 dana). Do prijema u bolnicu, 50% pacijenata već je prestalo imati proljev. Većina djece povraća, ima umjerenu vrućicu i može imati intenzivne bolove u trbuhu, simulirajući sliku "akutnog abdomena". Nakon prodroma s proljevom može se pojaviti asimptomatsko razdoblje različitog trajanja.

Hemolitički uremijski sindrom očituje se jakom blijedoćom, slabošću, letargijom, oligoanurijom, iako se u nekim slučajevima diureza ne mijenja. Može se razviti žutica ili purpura kože.

Većina pacijenata razvija oligurično akutno zatajenje bubrega, što u 50% slučajeva zahtijeva liječenje glomerulonefritisa. Međutim, opisani su slučajevi s malim ili bez oštećenja bubrega.

Dijagnostika trombotička mikroangiopatija

Hemolitička anemija i trombocitopenija glavni su laboratorijski markeri trombotičke mikroangiopatije.

Anemija se razvija unutar 1 do 3 tjedna od početka bolesti, značajno je izražena kod većine pacijenata i zahtijeva transfuzije krvi u 75% slučajeva. Kod pacijenata s hemolitičko-uremijskim sindromom prosječna razina hemoglobina je 70-90 g/l, iako se može brzo smanjiti na 30 g/l. Težina anemije ne korelira sa stupnjem akutnog zatajenja bubrega. Visoka retikulocitoza, porast razine nekonjugiranog bilirubina i smanjenje haptoglobina u krvi ukazuju na prisutnost hemolize. Najosjetljiviji marker hemolize, koji izravno korelira s njezinom težinom, je porast razine LDH. Međutim, kod trombotičke mikroangiopatije, porast aktivnosti LDH posljedica je ne samo oslobađanja enzima iz eritrocita, već i ishemijskog oštećenja organa. Mikroangiopatska priroda hemolize kod HUS/TTP potvrđuje se negativnom Coombsovom reakcijom i detekcijom deformiranih, promijenjenih eritrocita (šistocita) u perifernom krvnom razmazu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Liječenje trombotička mikroangiopatija

Liječenje trombotičke mikroangiopatije uključuje upotrebu svježe smrznute plazme, čija je svrha spriječiti ili ograničiti intravaskularno stvaranje tromba i oštećenje tkiva, te potpornu terapiju usmjerenu na uklanjanje ili ograničavanje težine glavnih kliničkih manifestacija. Međutim, omjer ovih vrsta liječenja kod hemolitičko-uremijskog sindroma i trombotičke trombocitopenične purpure je različit.

Osnova liječenja post-dijarealnog hemolitičko-uremijskog sindroma je potporna terapija: korekcija poremećaja vode i elektrolita, anemije, zatajenja bubrega. U slučaju teških manifestacija hemoragijskog kolitisa u djece, potrebna je parenteralna prehrana.

Prognoza

Rizik od razvoja tipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma nakon infekcije E. coli višestruko se povećava primjenom antidijarejskih i antibakterijskih lijekova, krvavim proljevom, vrućicom, povraćanjem i visokom leukocitozom, posebno kod male djece (mlađe od 2 godine) i starijih osoba.

Postdijarealni hemolitičko-uremijski sindrom ima povoljnu prognozu: potpuni oporavak javlja se u 90% slučajeva. Mortalitet tijekom akutne epizode iznosi 3-5% (naglo smanjenje mortaliteta, koje je iznosilo 50% u 1960-ima, dogodilo se kao rezultat značajnog napretka u liječenju akutnog zatajenja bubrega, anemije, arterijske hipertenzije, elektrolitskih poremećaja postignutog tijekom proteklih 40 godina). Gotovo 5% pacijenata koji prežive akutni stadij bolesti razvija kronično zatajenje bubrega ili teške ekstrarenalne manifestacije, a 40% ima dugoročno smanjenje SCF-a.

Anurija koja traje dulje od 10 dana, potreba za hemodijalizom tijekom akutne faze bolesti, proteinurija koja perzistira godinu dana nakon što je akutna epizoda zaustavljena povezana je s rizikom razvoja kroničnog zatajenja bubrega u budućnosti. Morfološki čimbenici rizika za nepovoljnu prognozu bubrežne funkcije su fokalna kortikalna nekroza, oštećenje više od 50% glomerula i arteriolarni tip oštećenja.

Postoje 2 varijante tijeka atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma.

Prvi je karakteriziran izraženim gastrointestinalnim prodromom, anuričnim akutnim zatajenjem bubrega i malignom arterijskom hipertenzijom. U akutnom razdoblju opaža se visoka smrtnost kao posljedica teškog oštećenja gastrointestinalnog trakta i središnjeg živčanog sustava. Oporavak bubrežne funkcije moguć je u manje od 50% pacijenata. Drugu varijantu karakterizira progresivno pogoršanje bubrežne funkcije i neurološki simptomi koji nalikuju trombotičnoj trombocitopeničkoj purpuri. Ovaj oblik može biti nasljedan, obično se ponavlja, postupno dovodeći do kroničnog zatajenja bubrega ili smrti.

Akutna trombotička trombocitopenična purpura početkom 60-ih bila je praktički smrtonosna bolest sa stopom smrtnosti od 90%. Međutim, danas je, zahvaljujući ranoj dijagnozi, razvoju novih terapijskih pristupa (liječenje svježe smrznutom plazmom) i modernim metodama intenzivne njege, smrtnost smanjena na 15-30%.

Ponavljajuće epizode trombotičke trombocitopenične purpure javljaju se u intervalima od 4 tjedna ili više nakon potpunog oporavka. Moraju se razlikovati od nastavka akutne epizode nakon prebrzog prestanka uzimanja svježe smrznute plazme, što uzrokuje novi val trombocitopenije i hemolize. Stopa recidiva sada je porasla na 30%, što je povezano sa smanjenjem smrtnosti tijekom prve akutne epizode kao rezultat poboljšanog liječenja. Recidivi se mogu pojaviti mjesecima ili čak godinama nakon početka. Iako egzacerbacije reagiraju na liječenje jednako dobro kao i prva epizoda, dugoročna prognoza za rekurentnu trombotičku trombocitopeničnu purpuru općenito je loša.

Kod akutne trombotične trombocitopenične purpure, pravovremeno liječenje svježe smrznutom plazmom pomaže u sprječavanju razvoja terminalnog zatajenja bubrega u budućnosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]