Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Trombotička mikroangiopatija - uzroci i patogeneza
Posljednji pregledao: 04.07.2025

Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Uzroci trombotičke mikroangiopatije su raznoliki. Postoje infektivni oblici hemolitičko-uremijskog sindroma i oni koji nisu povezani s infekcijom, sporadični. Većina slučajeva infektivnog hemolitičko-uremijskog sindroma (90% kod djece i oko 50% kod odraslih) ima crijevni prodrom - tipičan, povezan s proljevom ili postdiarhealnim hemolitičko-uremijskim sindromom. Najčešći uzročnik u ovom obliku hemolitičko-uremijskog sindroma je E. coli, koja proizvodi verotoksin (također poznat kao shiga-sličan toksin zbog svoje strukturne i funkcionalne sličnosti s toksinom Shigella dysenteriae tipa I, koji također uzrokuje hemolitičko-uremijski sindrom). Gotovo 90% pacijenata s proljevom + hemolitičko-uremijskim sindromom u ekonomski razvijenim zemljama zaraženo je E. coli serotipom 0157:H, ali poznato je još najmanje 10 serotipova ovog uzročnika povezanih s razvojem trombotičke mikroangiopatije. U zemljama u razvoju, uz E. coli, uzročnik je često Shigella dysenteriae tip I.
Postdijarealni hemolitičko-uremijski sindrom najčešći je uzrok akutnog zatajenja bubrega u djece. Incidencija proljeva + hemolitičko-uremijskog sindroma u prosjeku iznosi 1,5-2,1 slučaja na 100 000 djece godišnje s najvećom incidencijom kod djece mlađe od 5 godina (6/100 000 godišnje). Kod odraslih u dobi od 20-49 godina incidencija se smanjuje na 1/100 000, a kod osoba starijih od 50 godina doseže minimalno 0,5/100 000. Postdijarealni hemolitičko-uremijski sindrom raširen je diljem svijeta, s izbijanjima koja se ponekad javljaju u epidemijskim razmjerima, najčešće u dječjim ustanovama i staračkim domovima. Incidenciju karakteriziraju sezonske fluktuacije, a vrhunac se javlja u ljetnim mjesecima. Stoka je prirodni rezervoar uzročnika proljeva + hemolitičko-uremijskog sindroma. Bakterijska kontaminacija prehrambenih proizvoda, posebno mesa i mliječnih proizvoda, kao i vode, može dovesti do razvoja hemoragijskog kolitisa, koji je u 5-10% slučajeva kompliciran hemolitičkim uremijskim sindromom. Najčešće su pogođena djeca u dobi od 9 mjeseci do 4 godine, s jednakom vjerojatnošću za dječake i djevojčice.
10% hemolitičko-uremijskog sindroma kod djece i više od 50% kod odraslih javlja se bez proljevnog prodroma (tzv. atipični, koji nije povezan s proljevom, D-HUS). Iako u nekim slučajevima može biti infektivne prirode (razvija se nakon virusne infekcije, infekcije uzrokovane pneumokokom koji proizvodi neuraminidazu, AIDS), obično ovaj oblik hemolitičko-uremijskog sindroma nije povezan s infekcijom. Većina slučajeva D-HUS-a je idiopatska, neki su nasljedni.
Trombotička trombocitopenična purpura je mnogo rjeđa od hemolitičko-uremijskog sindroma (0,1-0,37 slučajeva na 100 000), uglavnom kod odraslih žena. Vrhunac incidencije javlja se u 3. i 4. desetljeću života. Trombotička trombocitopenična purpura može se razviti de novo, bez prethodnih čimbenika (idiopatska ili klasična trombotička trombocitopenična purpura), ali postoji i obiteljski oblik bolesti. U većine pacijenata s ovim oblikom bolest postaje kronična i recidivna s čestim egzacerbacijama.
Uz hemolitički uremijski sindrom i trombotičku trombocitopeničnu purpuru, razlikuju se sekundarni oblici trombotičke mikroangiopatije. Simptomatski kompleks sličan morfološkim i kliničkim znakovima HUS/TTP-u može se razviti kod žena tijekom trudnoće i nakon poroda, s malignom arterijskom hipertenzijom i sistemskim bolestima - sistemskim eritemskim lupusom i sistemskom sklerodermom, AIDS-om. Krajem 20. stoljeća njegova pojava povezana je i s antifosfolipidnim sindromom. Razvoj trombotičke mikroangiopatije moguć je kod pacijenata s malignim neoplazmama (u 50% slučajeva otkriva se metastatski adenokarcinom želuca, rjeđe - rak debelog crijeva, rak dojke, mikrocelularni rak pluća), kod primatelja transplantata koštane srži, srca, jetre, bubrega. U posljednje vrijeme trombotička mikroangiopatija se sve češće opisuje uz primjenu lijekova, čiji se popis stalno širi. Najčešći uzročnici HUS-a/TTP-a su oralni kontraceptivi, antitumorski lijekovi (mitomicin, bleomicin, cisplatin), inhibitori kalcineurina (ciklosporin, takrolimus), tiklopidin, klopidogrel, interferon alfa i kinin.
Patogeneza trombotičke mikroangiopatije
Trombotička mikroangiopatija je stanje zajedničko brojnim bolestima s različitim patogenetskim mehanizmima. Međutim, bez obzira na to razvija li se trombotička mikroangiopatija primarno ili sekundarno, središnja karika u patogenezi je oštećenje vaskularnog endotela u ciljnim organima, uglavnom u bubrezima. Istodobno, okidački mehanizmi za aktivaciju endotelnih stanica su različiti: bakterijski egzo- i endotoksini u tipičnim oblicima hemolitičko-uremijskog sindroma, učinak antitijela ili imunoloških kompleksa u sistemskim bolestima, lijekovi.
Patogeneza postdijarealnog hemolitičko-uremijskog sindroma najtemeljitije je proučena. Kod ovog oblika bolesti, čiji je uzročnik Escherichia coli serotip 0157:H7 u većini slučajeva, oštećenje endotela mikrožila u bubregu inducira verotoksin. Verotoksin se sastoji od podjedinice A, koja ima citotoksični učinak, i 5 podjedinica B, koje se vežu za specifične glikolipidne receptore stanične membrane, omogućujući podjedinici A da prodre u stanicu. Nakon internalizacije, podjedinica A inhibira sintezu proteina, što dovodi do stanične smrti. Receptori za verotoksin određuju se na membranama endotela mikrožila, uključujući glomerularne kapilare, uglavnom u djetinjstvu. S godinama se njihov broj smanjuje, što objašnjava pretežno učestalost hemolitičko-uremijskog sindroma kod djece. Prilikom ulaska u tijelo kontaminiranom hranom ili vodom, sojevi E. coli koji proizvode verotoksin vežu se za specifične receptore na sluznici debelog crijeva, proizvode egzo- i endotoksine, množe se i uzrokuju oštećenje i smrt stanica, što dovodi do razvoja kolitisa, često hemoragijskog. Prilikom ulaska u sistemski krvotok, verotoksin uzrokuje oštećenje ciljnih organa, što se u velikoj većini slučajeva manifestira kliničkim simptomima hemolitičko-uremijskog sindroma, rjeđe - trombotičke trombocitopenične purpure.
Bakterijski lipopolisaharid (endotoksin) može djelovati sinergistički s verotoksinom, pogoršavajući oštećenje endotelnih stanica inducirajući lokalnu sintezu proinflamatornih citokina - faktora tumorske nekroze α (TNF-α), interleukina 1β (IL-1p). Povećanje proizvodnje TNF-α doprinosi povećanom oštećenju endotela stimulirajući aktivaciju neutrofila u oštećenom području krvne žile s naknadnim oslobađanjem medijatora toksičnih za vaskularnu stijenku. Sinergijski učinak verotoksina i bakterijskog endotoksina na lokalno bubrežno pojačanje sinteze TNF-α, demonstriran u eksperimentu, djelomično objašnjava težinu oštećenja bubrega kod tipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma.
Ključnom karikom u patogenezi trombotične trombocitopenične purpure trenutno se smatra prisutnost super velikih multimera von Willebrandovog faktora (v. W.) u krvi, čije se masovno oslobađanje iz endotelnih stanica tijekom trombotičke mikroangiopatije smatra važnim mehanizmom povećane agregacije trombocita, budući da se ti super veliki multimeri učinkovitije vežu za receptore na membrani trombocita od normalnih, što dovodi do brzog stvaranja tromba u mikrocirkulacijskom koritu. Super veliki v. W. multimeri otkrivaju se u krvotoku pacijenata s trombotičkom trombocitopeničnom purpurom i nestaju nakon oporavka, vjerojatno kao rezultat činjenice da njihova prekomjerna količina tijekom akutnog razdoblja bolesti premašuje mogućnosti proteolize. Perzistencija super velikih v. W. multimera u trombotičkoj trombocitopeničnoj purpuri povezana je s nedostatkom proteaze koja ih razgrađuje. U obiteljskim slučajevima bolesti ovaj je defekt nasljedan i trajan; u stečenim oblicima trombotične trombocitopenične purpure prolazan je, uzrokovan prisutnošću inhibitornih antitijela.
Posljedica oštećenja endotela, bez obzira na uzrok, jest gubitak njegove prirodne tromborezistencije, koju održava niz biološki aktivnih tvari koje proizvode intaktne endotelne stanice (trombomodulin, aktivator tkivnog plazminogena, prostaciklin, dušikov oksid). Njihovo djelovanje sprječava agregaciju trombocita i stvaranje fibrinskih ugrušaka. Aktivirani endotel, naprotiv, proizvodi medijatore koji imaju izražen prokoagulacijski i proagregacijski učinak: von Willebrandov faktor, inhibitor aktivatora plazminogena, tkivni faktor. Kao odgovor na oštećenje vaskularnog endotela kod trombotičke mikroangiopatije, osim prekomjernog oslobađanja f. V., dolazi do smanjenja proizvodnje prostaciklina i dušikovog oksida, koji su snažni antiagreganti, što također doprinosi stvaranju tromba. Osim pojačanja funkcije trombocita, na patogenezu trombotičke mikroangiopatije uvelike utječe poremećaj plazma veze koagulacije i fibrinolize. To je uzrokovano povećanom ekspresijom tkivnog faktora na površini endotelnih stanica, nakon čega slijedi lokalna aktivacija koagulacije u područjima oštećenja endotela s povećanim stvaranjem i taloženjem fibrina. Procese stvaranja fibrina također olakšava smanjena proizvodnja inhibitora tkivnog faktora, endogenog antikoagulantnog proteina koji pripada obitelji serin proteaza. Osim toga, trombotičku mikroangiopatiju karakterizira lokalna supresija fibrinolize u područjima mikrovaskularnog oštećenja zbog povećane proizvodnje inhibitora aktivatora plazminogena. Dakle, oštećenje vaskularnog endotela kod trombotičke mikroangiopatije dovodi do izražene neravnoteže između anti- i prokoagulantnih mehanizama s prevlasti potonjih, što rezultira povećanim stvaranjem tromba u mikrocirkulacijskom koritu različitih organa, ali uglavnom bubrega i središnjeg živčanog sustava.
Patogeneza D-HUS-a je manje shvaćena. Većina slučajeva povezana je s učincima lijekova ili drugih čimbenika koji oštećuju endotel ili pojačavaju mikrovaskularnu trombozu. U obiteljskim oblicima bolesti, u krvnoj plazmi nalaze se niske razine komponente komplementa C3, što je posljedica nedostatka faktora H, proteina koji regulira alternativni put aktivacije komplementa. Ovaj defekt uzrokovan je višestrukim mutacijama u genu faktora H. Kao rezultat gubitka regulatornog utjecaja faktora H, dolazi do stalne aktivacije komplementa, što dovodi do oštećenja endotela i mikrotromboze.
Glavni simptomi HUS/TTP: trombocitopenija, hemolitička anemija, zatajenje bubrega - izravno su povezani s intravaskularnim stvaranjem tromba. Trombocitopenija je posljedica aktivacije s naknadnom potrošnjom trombocita u područjima oštećenog vaskularnog endotela, hemolitička anemija je oštećenje eritrocita pri kontaktu s trombima koji ispunjavaju mikrocirkulacijsko korito. Oštećena bubrežna funkcija povezana je s njihovim ishemijskim oštećenjem uzrokovanim smanjenjem perfuzije zbog trombotičke okluzije intrarenalnih žila.
Patomorfologija trombotičke mikroangiopatije
Bez obzira na uzrok i glavne patogenetske mehanizme, morfološka slika je ista za sve oblike trombotičke mikroangiopatije. Vaskularna bubrežna patologija, karakteristična za trombotičku mikroangiopatiju, karakterizirana je oštećenjem endotela i trombozom krvnih žila malog kalibra, pretežno oštećenjem arteriola i glomerularnom ishemijom. Glavni morfološki znakovi trombotičke mikroangiopatije su edem endotelnih stanica s njihovim odvajanjem od bazalne membrane, širenje subendotelnog prostora s nakupljanjem novostvorenog membranolikog materijala u njemu. Trombotička mikroangiopatija je posebna vrsta oštećenja krvnih žila, kod koje tromboza i nekroza bubrežnih arterija i arteriola nisu popraćene staničnom infiltracijom vaskularne stijenke.
Histološka slika hemolitičko-uremijskog sindroma ovisi o njegovom obliku i dobi pacijenata. Postoje 2 glavna tipa patologije koja se mogu preklapati. D + HUS kod djece mlađe od 2 godine karakterizira uglavnom oštećenje glomerula. U ranoj fazi bolesti prevladavaju trombi u glomerularnim kapilarama bez ili s minimalnim oštećenjem arteriola. Nakon nekoliko mjeseci promjene praktički nestaju u većini glomerula, ali neki glomeruli postaju sklerotični. U klinički najtežim slučajevima opaža se fokalna kortikalna nekroza. Difuzna kortikalna nekroza, koju je 1955. godine opisao S. Gasser, trenutno je izuzetno rijetka.
U starije djece, odraslih i kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma razvija se pretežno arteriolarni tip oštećenja s najčešćom lokalizacijom mikroangiopatskog procesa u aferentnim arteriolama. Kod akutnog oštećenja arteriola opaža se edem i proliferacija miointimalnih stanica, što dovodi do sužavanja ili obliteracije lumena žile. Moguća je segmentalna nekroza vaskularne stijenke ili tromboza arteriola s taloženjem fibrina na mjestima oštećenja. Kronični tijek procesa karakterizira nakupljanje kolagenih vlakana u vaskularnoj stijenci, istezanje i hiperplazija miointimalnih stanica, koje poprimaju osebujan koncentrični raspored koji nalikuje "ljusci luka", što uzrokuje fibrozno začepljenje lumena žile. Ove promjene dovode do sekundarne glomerularne ishemije s glomerularnim kolapsom, što se očituje povlačenjem kapilarnih petlji, zadebljanjem i nabiranjem kapilarne stijenke. Potpunom obliteracijom lumena arteriola razvija se glomerularna nekroza. Teško ishemijsko oštećenje glomerula može dovesti do fokalne kortikalne nekroze. Morfološki znakovi glomerularne ishemije obično su kombinirani kod pacijenata s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom s trombozom glomerularnih kapilara. Kod arteriolarnog tipa oštećenja, promjene se razvijaju i u arkuatnim i interlobarnim arterijama.
Trombotička trombocitopenična purpura karakterizirana je oštećenjem mikrocirkulacijskog korita ne samo bubrega, već i mozga, srca, gušterače i nadbubrežnih žlijezda. Morfološke promjene u bubrezima kod trombotičke trombocitopenične purpure slične su onima kod arteriolarnog tipa oštećenja unutar hemolitičko-uremijskog sindroma.
U svim oblicima trombotičke mikroangiopatije, glomerularne lezije su fokalne i, u pravilu, zahvaćeni su samo pojedinačni glomerularni segmenti. Važni znakovi trombotičke mikroangiopatije su zadebljanje i dvostruka kontura glomerularnih bazalnih membrana, što može oponašati sliku mezangiokapilarnog glomerulonefritisa. Mezangioliza i aneurizmatska dilatacija glomerularnih kapilara i arteriola uočavaju se u biopsijama bubrega kod malog broja pacijenata s trombotičkom mikroangiopatijom. Imunohistokemijski pregled u svim vrstama trombotičke mikroangiopatije otkriva naslage fibrina u glomerularnim kapilarama i arteriolama; kod trombotičke trombocitopenične purpure mogu se otkriti naslage IgG, a kod hemolitičko-uremijskog sindroma IgM i C3 duž stijenke kapilare. Nakon akutne trombotičke mikroangiopatije može se razviti fokalna segmentalna glomeruloskleroza, koja se obično otkriva u bolesnika s dugotrajnom arterijskom hipertenzijom.
Klasifikacija trombotičkih mikroangiopatija
I. Primarni oblici:
- Hemolitički uremijski sindrom
- Tipično
- Atipično
- Nasljedni
- Trombotička trombocitopenična purpura
- Akutni
- Kronični recidiv
- Nasljedni
II. Sekundarni oblici povezani s: trudnoćom i porodom (preeklampsija-eklampsija, HELLP sindrom)
- maligna arterijska hipertenzija
- sistemske bolesti (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma)
- antifosfolipidni sindrom
- maligni tumori
- transplantacija organa i tkiva
- HIV infekcija
- terapija lijekovima
- druge bolesti i stanja (pankreatitis, glomerulonefritis,
- premosnica koronarne arterije, umjetni srčani zalisci)