Trombotička mikroangiopatija: uzroci i patogeneza

Uzroci trombotičke mikroangiopatije su različiti. Izdvojiti zarazne oblika hemolitički uremički sindrom-a nije povezana s infekcijom, sporadičnom. Većina slučajeva infektivnog sindrom hemolitičke-uremijski (90% djece i 50% kod odraslih) je crijevna Prodromou - tipično povezane s proljevom ili postdiareyny hemolitički uremijski sindrom. Najčešći uzročnik u ovom obliku hemolitička-uremijski sindrom je E. coli, za proizvodnju verotoxin (poznat kao još i toksina nalik na Shiga za njegove strukturne i funkcionalne sličnosti toksina Shigella dizenterije I tipa također uzrokuje hemolitički uremični sindrom). Gotovo 90% pacijenata s proljevom + hemolitički uremični sindrom kod ekonomski razvijenim zemljama izoliran iz E. Coli serotipa 0157: H, no ipak su poznate najmanje 10 serotipova patogena koji je povezan s razvojem trombotskog mikroangiopatija. U zemljama u razvoju, uz coli E. patogena je često od Shigella dizenterije I. Vrste.

Post-dijarealni hemolitički-uremski sindrom najčešći je uzrok akutnog zatajenja bubrega kod djece. Učestalost proljeva + hemolitički-uremijske sindrom je u prosjeku 1,5-2,1 slučaja na 100 000 djece godišnje uz maksimalnu frekvenciju u djece ispod 5 godina starosti (6/100 000 godišnje). U odraslih osoba u dobi od 20 do 49 godina, incidencija se smanjuje na 1 / 100.000, dosežući najmanje 0.5 / 100.000 osoba u dobi iznad 50 godina. Postdijalni hemolitički-uremski sindrom je raširen po cijelom svijetu, ponekad je epidemija epidemije, najčešće se prijavljuje u dječjim ustanovama i domovima za njegu. Morbidnost karakterizira sezonske fluktuacije, a vrhunac pada na ljetne mjesece. Prirodni rezervoar patogena proljeva + hemolitički-uremski sindrom je stoka. Bakterijska kontaminacija hrane, posebice mesa i mlijeka, kao i voda može dovesti do hemoragijskog kolitisa, što komplicira sindrom hemolitičke uremijske u 10,5% slučajeva. Najčešći slučajevi su djeca u dobi od 9 mjeseci do 4 godine, s jednakim vjerojatnostima dječaci i djevojčice.

10% sindrom hemolitičke-uremijski djece i više od 50% odraslih javlja bez proljeva prodrom (tzv atipične, koja nije povezana s proljevom, D-HUS). Iako to može biti zarazna prirode (razvoj nakon što prolazi kroz virusnih infekcija, infekcija uzrokovanih pneumokoka, proizvodnju neuraminidaze, AIDS), obično ovaj oblik hemolitičke-uremički sindrom nije povezan s infekcijom, u nekim slučajevima. Većina slučajeva D-HUS su idiopatske, neke su nasljedne.

Trombocitička trombocitopenična purpura je mnogo rjeđi hemolitički-uremički sindrom (0,1-0,37 100 000), uglavnom u odraslih žena. Najveća incidencija pada na 3-4. Životni vijek. Trombozom trombocitopenijska purpura može razviti de novo, bez prethodnih faktora (klasični ili idiopatska trombocitopenijska purpura trombozom), ali je obiteljska oblik bolesti. U većini bolesnika s ovim oblikom, bolest se oporavlja kronično, s čestim pogoršanjem.

Uz hemolitička-uremijski sindrom i tromboznog purpura trombocitopenijom emitiraju sekundarne oblike trombotskog mikroangiopatija. Simptom, slična morfologiji i kliničke slike s HUS / TTP, mogu razviti u žena tijekom trudnoće, a nakon poroda, maligna hipertenzija i sistemskih bolesti - sistemski eritemski lupus i sistemske skleroze, AIDS-a. Na kraju XX stoljeća njezina pojava je postao povezan s antifosfolipidnim sindromom. Razvoj može trombotične mikroangiopatije kod pacijenata sa zloćudnim tumorima (u 50% slučajeva, naznačen time otkrivaju metastatskog adenokarcinom želuca, barem - rak debelog crijeva, rak dojke, rak velikih stanica pluća), u primatelja transplantata koštane srži, srca, jetre i bubrega. U posljednje vrijeme, sve češće opisuju trombocitne mikroangiopatije u primjeni lijekova, lista se stalno širi. Najčešće razvoj HUS / TTP rezultat oralne kontraceptive, lijekove protiv raka (mitomicin, bleomicin, cisplatin), kalcineurina inhibitore (ciklosporin, takrolimus), tiklopidina, klopidogrela, interferon alfa, kinin.

Patogeneza trombotičke mikroangiopatije

Trombotska mikroangiopatija je stanje koje je zajedničko brojnim bolestima s različitim patogenetskim mehanizmima. Međutim, bez obzira na to je li razvoj tromboembolijskih mikroangopatije primarna ili sekundarna, u središtu je patogenezi vaskularnog endotelnog oštećenja ciljnih organa, uglavnom u bubrezima. Kada ovaj okidač mehanizam aktivacije endotelnih stanica su različite: bakterijske egzo- i endotoksine pod tipičnim oblika hemolitička-uremički sindrom, izloženosti antitijela ili imunih kompleksa u sistemske bolesti, lijekova.

Najpoznatija patogeneza post-dijarealnog hemolitičko-uremskog sindroma. U ovom obliku bolesti, uzročnika koje u većini slučajeva je E. Coli serotip 0157: H7, oštećenja endotela mikropora u bubrezima inducira verotoxin. Verotoxin sastoji od podjedinica A koja ima citotoksični efekt, i 5 podjedinica B, koji se vežu na specifične receptore glikolipid stanične membrane, čime prodiranje u stanice A. Nakon podjedinice podjedinicu internalizacija inhibira sintezu proteina, što dovodi do smrti stanica. Receptori za verotoxin određuje mikrovaskularne endotelne membrana, uključujući glomerularnim kapilarama, uglavnom u djetinjstvu. S dobi, broj njih se smanjuje, što objašnjava primarnu učestalost hemolitički-uremski sindrom kod djece. Kada se proguta s kontaminirane hrane ili vode verotoksinprodutsiruyuschie sojeva E. Coli vežu na specifične receptore na sluznici debelog crijeva, proizvode egzo- i endotoksina, umnožiti i uzrokovati oštećenja i smrt stanica, što dovodi do razvoja kolitisa, često hemoragijski. Uzimajući u sistemsku cirkulaciju, verotoxin uzrokuje oštećenja organa, što se očituje u većini slučajeva kliničke simptome hemolitičke-uremički sindrom, barem - trombom, purpura trombocitopenijom.

Bakterijski lipopolisaharid (endotoksin) može djelovati sinergistički s verotoxin, pogoršava se oštećenje endotelnih stanica od indukcije lokalne sinteze proupalnih citokina - faktor nekroze tumora (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). S druge strane, povećanje proizvodnje TNF-alfa potiče oštećenje endotela, potičući aktivaciju neutrofila u oštećenog dijela posude, nakon čega slijedi oslobađanje otrovnih medijatora vaskularnog zida. Sinergistički učinak verotoxin i bakterijski endotoksin od bubrežnih lokalne sinteze TNF dobiti, kao što je pokazano u eksperimentu djelomično objašnjava ozbiljnost bolesti bubrega u tipičnom sindrom hemolitičke-uremijski.

Ključni element patogeneze tromboembolijskih purpura trombocitopenijom sada razmotriti prisutnost u krvi super multimeri Willebrandov faktor (f. V.), koji je masivan izdanje iz endotelnih stanica u tromboembolijskih mikroangiopatije se smatra kao važan mehanizam za povećanu agregacije trombocita, kao što su ovi ekstra velikim multimeri učinkovitije od konvencionalnih vežu receptore na membrani trombocita, što dovodi do brzog stvaranja tromba u mikrovaskulaturi. Posebno velike multimeri f. B. Određuje u cirkulaciji bolesnika s tromboembolijskih purpura trombocitopenijom i nestaju nakon oporavka je vjerojatno zbog činjenice da je njihova prekomjerna količina tijekom akutne bolesti prelazi kapacitet proteolize. Postojanost mega multimeri f. B. Na tromboembolijskih purpura trombocitopenijom povezana s nedostatkom proteaza ih cijepaju. Porodično slučajevima ova bolest je nasljedna mana i trajno, sa stečenim trombocita purpura trombocitopenijom oblika - prolazno zbog prisutnosti inhibitornih protutijela.

Posljedica endotelnih lezija, bez obzira na uzrok, da je gubitak prirodne thromboresistance, koji podržava mnoštvo biološki aktivnih tvari koje proizvode intaktne stanice endotela (trombomodulin, aktivatora tkivnog plazminogena, prostaciklinske, dušikovog oksida). Njihovo djelovanje sprječava agregaciju trombocita i stvaranje ugrušaka fibrina. Aktiviran endotel, naprotiv, proizvodi neurotransmitere koji su obilježili prokoagulantni učinak i proagregantnym: Willebrandov faktor, inhibitor aktivatora plazminogena, faktor tkiva. Kao odgovor na oštećenje vaskularnog endotela s tromboznom mikroangiopatijom, uz prekomjerno oslobađanje f. B. Javlja smanjenje proizvoda dušikovog oksida i prostaciklin je antitrombocitni, što također doprinosi nastajanje tromba. Daljnje povećanje funkcije trombocita u patogenezi trombocitne mikroangiopatije važna karika ima koagulacija kršenje plazma i fibrinolize. Za to rezultira u povećanju u izražavanju površine faktora endotelne stanice tkiva, nakon čega slijedi lokalne aktivacije koagulacije javlja na mjestima endotelnog oštećenja s poboljšanom formiranje i taloženje fibrina. Obrađuje fibrin također omogućava smanjenu inhibitor faktor tkiva proizvodnja endogenog - antikoagulans proteina koji pripada porodici serin proteaza. Osim toga, tromboza mikroangiopatija karakterizira lokalno inhibicije fibrinolize u područjima mikrovaskularne oštećenja uslijed amplifikacijskih produkata inhibitora aktivatora plazminogena. Tako, vaskularnog endotela lezija s tromboznom mikroangiopatije dovodi do izrazitog neravnoteže između anti-koagulant i pro mehanizama s pojavnosti potonjeg, da je ojačana završava tromba u mikrovaskulaturi različitih organa, ali uglavnom bubrega i CNS.

Patogeneza D-HUS-a je manje dobro poznata. Većina slučajeva povezana je s izloženosti drogama ili drugim čimbenicima koji dovode do oštećenja endotela ili povećane microvaskularne tromboze. U obiteljskim oblicima bolesti, krvna plazma otkriva nisku razinu komplementarne C3 komponente što je posljedica manjka H-proteinskog faktora koji regulira alternativni način aktivacije komplementa. Uzrok ovog defekta su brojne mutacije u genu faktora H. Zbog gubitka regulatornog učinka faktora H, dolazi do konstantne aktivacije komplementa, što dovodi do oštećenja endotela i mikrotitrombogeneze.

Glavni simptomi HUS / TTP: trombocitopenija, hemolitička anemija, zatajenje bubrega - izravno su povezani s introzofaringealnom trombozom. Trombocitopenija je posljedica aktivacije s naknadnim uništavanje trombocita u endotelu krvnih žila oštećenih dijelova, hemolitička anemija - eritrocita oštećenja u dodiru s trombi punjenje mikrovaskularnu. Oštećena funkcija bubrega povezana je s ishemijskom lezijom, zbog smanjenja perfuzije zbog trombozne okluzije intrarenalnih žila.

Pathomorphology of thrombotic microangiopathy

Bez obzira na uzrok i temeljne patogenetskih mehanizama, morfološki model za sve oblike trombozne mikroangiopatije je isti. Vaskularnih patologija bubrežni karakteristika trombocitne mikroangiopatije, naznačen time, oštećenje endotela i vaskularna tromboza malokalibarskim arteriola primarna lezija i glomerular ishemijom. Glavne morfološke značajke su trombocitne mikroangiopatije oticanje stanica endotela s njihovim odmak od bazalne membrane, širi subendotelni prostor je iz akumulacije novoformirane materijala nalik membrani. Trombotične mikroangiopatije je posebna vrsta vaskularnih lezija, naznačen time, tromboza i nekroza bubrežne arterije i arteriole nisu popraćeni staničnom infiltracijom krvožilne stijenke.

Histološka slika hemolitičko-uremskog sindroma ovisi o njegovu obliku i dobi pacijenata. Postoje dva glavna tipa patologije koja se može preći. D + HUS kod djece mlađe od dvije godine karakterizira uglavnom glomerularna oštećenja. U ranoj fazi bolesti, trombi prevladavaju u glomerularnim kapilarnama bez ili s minimalnim oštećenjem arteriola. Nakon nekoliko mjeseci, u većini glomerula, promjene praktički nestaju, ali neki od glomerula su sklerozirani. U većini klinički teških slučajeva, primijećena je fokalna kortikalna nekroza. Difuznu kortikalnu nekrozu, koju je 1955. Opisao S. Gasser, sada je izuzetno rijedak.

U starije djece, odraslih i atipičnim sindrom hemolitičke-uremički uglavnom razvija tip arteriola lezija s najčešćim mjestu mikroangiopatski procesa u aferentnih arteriola. Kod akutnih ozljeda Arteriole označen oticanje i proliferacija stanica miointimalnyh, što dovodi do sužavanja ili brisanja lumena. Moguće segmentne vaskularni zid nekroze ili tromboza arterija sa odlaganjem fibrina u oštećenja na terenu. Kronični proces karakterizira akumulacijom u vaskularnom zidu kolagenih vlakana i istezanje miointimalnyh hiperplaziju stanica dobivanja izvornog koncentrično sklop nalik „luk kore”, što uzrokuje fibrozni začepljavajući lumen žile. Ove promjene dovode do sekundarne glomerularna ishemije raspada glomerularnim kapilarne petlje manifestira povlačenju, zadebljanje i bora od kapilarne zidove. Uz potpuno uništavanje arterijalnog lumena razvija se glomerularna nekroza. Teška ishemička oštećenja glomerula mogu dovesti do fokalne kortikalne nekroze. Morfološke znakovi glomerularne ishemije, obično u kombinaciji u bolesnika s atipičnim uremički sindrom hemolitičke s trombozom glomerularnih kapilara. U arteriolarnom tipu lezije također se razvijaju i arterijske i interlobarne arterije.

Trombotsku trombocitopeničku purpuru karakterizira poraz mikrokrižavajućeg ležišta ne samo bubrega, već i mozga, srca, gušterače, adrenalgije. Morfološke promjene bubrega s tromboznim trombocitopeničnim purpurama slične su onima u arteriolarnom tipu lezija unutar hemolitičko-uremskog sindroma.

U svim oblicima tromboembolijskih mikroangiopatije, glomerularna lezija žarišna u prirodi, stoga općenito utječe samo na određene segmente glomerula. Važne značajke tromboembolijskih mikroangiopatije su potiska zadebljanje i glomerularne bazalne membrane koja se može simulirati slikanje mesangiocapillary glomerulonefritis. Mezangiolizis i aneurizme dilatacija kapilara i arteriola glomerula što je navedeno u bubrezima biopsija od malog broja bolesnika s tromboembolijskih mikroangiopatije. Imunohistokemijska ispitivanja za sve vrste trombotične mikroangiopatije identificira fibrinskih depozita u kapilare i arteriola glomerula, s trombozom trombocitopenijska purpura IgG depozita može se detektirati, kada hemolitičko-uremički sindrom - IgM i C3 duž kapilara zid. Nakon podvrgavanja akutne oblike trombotične mikroangiopatije mogu razviti fokalna segmentalna glomeruloskleroza, što je obično kod pacijenata s dugim perzistentnom hipertenzije.

Razvrstavanje tromboznih mikroangiopatija

I. Primarni oblici:

• Hemolitički-uremski sindrom
  • tipičan
  • Atipichnыy
  • nasljedan
• Trombotička trombocitopenična purpura
  • akutan
  • Kronično ponavljajuće
  • nasljedan

II. Sekundarni oblici povezani s: trudnoćom i porođajem (pre-eklampsija-eklampsija, HELLP-sindrom)

• zloćudna hipertenzija
• sustavne bolesti (sustavni lupus erythematosus, sistemska skleroderma)
• antifosfolipidni sindrom
• malignih tumora
• transplantacije organa i tkiva
• HIV infekcija
• terapija lijekovima
• druge bolesti i stanja (pankreatitis, glomerulonefritis,
• aortokoronarni zaobići, umjetni srčani ventili)

[1], [2], [3], [4]