Uzroci i patogeneza feokromocitoma (kromafinoma)

Oko 10% svih slučajeva neoplazmi iz kromafinog tkiva povezano je s obiteljskim oblikom bolesti. Nasljeđivanje se odvija prema autosomno dominantnom tipu s visokom varijabilnosti fenotipa. Kao rezultat proučavanja kromosomskog aparata u obiteljskom obliku, nisu otkrivena odstupanja.

Etiologija tumora kromafinog tkiva, kao i većine neoplazmi, trenutno nije poznata.

Patogeneza feokromocitoma temelji se na učinku kateholamina koje tumor luči na tijelo. S jedne strane, određena je količinom, omjerom i ritmom lučenja kateholamina, a s druge strane stanjem alfa- i beta-adrenergičkih receptora miokarda i vaskularne stijenke (od aorte i koronarnih arterija do arteriola skeletnih mišića i unutarnjih organa). Osim toga, od značajne su važnosti metabolički poremećaji, posebno ugljikohidrata i proteina, kao i funkcionalno stanje gušterače i štitnjače te jukstaglomerularnog kompleksa. Kromafine stanice pripadaju APUD sustavu, stoga su u uvjetima tumorske degeneracije sposobne lučiti, osim kateholamina, i druge amine i peptide, poput serotonina, VIP-a i aktivnosti slične ACTH-u. To, očito, objašnjava raznolikost kliničke slike bolesti, koja je poznata više od 100 godina, ali još uvijek uzrokuje poteškoće u dijagnozi.

Patološka anatomija feokromocitoma

Mikroskopski se razlikuju zreli i nezreli (maligni) feokromocitomi, ali čak i zrele varijante karakteriziraju bizarne strukture zbog većeg polimorfizma stanica i osobitosti njihove orijentacije. Unutar jednog tumora, jezgre i citoplazma susjednih stanica uvelike se razlikuju po veličini i morfološkim značajkama. Ovisno o prevlasti jedne ili druge strukture, razlikuju se najmanje tri tipa strukture feokromocitoma: I - trabekularni, II - alveolarni i III - diskompleksirani. Postoji i tip IV - solidni. Tumori tipa I nastaju uglavnom od trabekula poligonalnih stanica odvojenih sinusoidnim krvnim žilama; boja citoplazme stanica varira od sivkastoplave do ružičaste, često s velikim brojem smeđe-eozinofilnih granula; jezgre su često polimorfne, smještene ekscentrično. Feokromocitomi tipa II nastaju uglavnom od alveolarnih struktura velikih okruglo-poligonalnih stanica, u većini slučajeva s citoplazmom vakuoliziranom u različitom stupnju; sekretorne granule nalaze se u vakuolama. III diskompleksirana varijanta strukture karakterizirana je kaotičnim rasporedom tumorskih stanica, odvojenih slojevima vezivnog tkiva i kapilarama. Stanice su vrlo velike, polimorfne. Većina feokromocitoma, u pravilu, ima miješanu strukturu, u njima su zastupljene sve opisane strukture; osim toga, mogu se susresti i područja pericitne, sarkomske strukture.

Elektronska mikroskopija razlikuje dvije vrste tumorskih stanica: sa i bez izrazitih neurosekretornih granula. Stanice prve vrste sadrže raznolik broj granula, različitih veličina, oblika i gustoće elektrona. Njihov promjer kreće se od 100 do 500 nm; polimorfizam granula odražava i stadij razvoja feokromocitoma i raznolikost sekretornih produkata koje oni proizvode. Većina tumora pregledanih elektronskom mikroskopijom su noradrenalinske.

Benigni feokromocitomi su male veličine. Njihov promjer ne prelazi 5 cm, a težina im je 90-100 g. Karakterizira ih spor rast, tumorski elementi ne rastu kroz kapsulu i nemaju angioinvazivni rast. Obično su jednostrani. Maligni feokromocitomi (feokromoblastomi) su mnogo veći, promjera od 8 do 30 cm i težine do 2 kg ili više. Međutim, male veličine ne isključuju malignu prirodu rasta tumora. Ovi feokromocitomi su obično čvrsto srasli s okolnim organima i masnim tkivom. Kapsula je neravnomjerne debljine, mjestimično odsutna. Površina reza je išarana; područja lokalne degeneracije i nekroze izmjenjuju se s područjima normalnog izgleda, sa svježim i starim krvarenjima i cističnim šupljinama. U središtu tumora često se nalazi ožiljak. Feokromocitomi zadržavaju svoju organoidnu strukturu, a samo kod izražene kataplazije ona se gubi. U pogledu histostrukture nalikuju zrelim varijantama, ali prevladavajući tip je diskompleksiran. U slučaju izražene kataplazije, tumor stječe sličnost s epiteloidnim staničnim ili vretenasto-staničnim sarkomom.

Feokromoblastome karakterizira izražen infiltrativni rast. Karakterizira ih limfogeno-hematogeno metastaziranje. Njegova prava učestalost još uvijek nije poznata, budući da se metastaze feokromoblastoma mogu ne manifestirati dugi niz godina. Maligni feokromocitomi često su bilateralni i multipli. Uz maligne tumore, postoji skupina graničnih malignih tumora, koji zauzimaju međupoložaj između benignih i malignih varijanti u smislu makro- i mikroskopskih značajki. Najvažnija diferencijalno-dijagnostička značajka za tumore ove skupine je infiltracija kapsule do različitih dubina tumorskim kompleksima, fokalni, iako oštro izražen, stanični i nuklearni polimorfizam, pretežno miješani tip strukture i prevlast amiotičke diobe tumorskih stanica nad mitotičkom. Ova varijanta je predominantna među feokromocitomima.

Većina tumora nadbubrežne žlijezde kombinirana je s masivnim razvojem smeđeg masnog tkiva. U nekim slučajevima uočili smo stvaranje hibernoma u njemu.

Veličina tumora iz kromafinih paraganglija uvelike varira i nije uvijek povezana s prirodom rasta feokromocitoma. Najveći se najčešće nalaze u retroperitonealnom prostoru. Obično su to dobro inkapsulirane formacije. Na presjeku je njihova tvar ujednačene strukture, s područjima krvarenja, od bijele do smeđe boje. Mikroskopski, benigni paragangliomi karakteriziraju se organoidnom strukturom i obilnom vaskularizacijom. Razlikuju se solidne, trabekularne i angiomima slične varijante strukture, kao i miješani tip. Maligne varijante ovih tumora karakteriziraju infiltrativni rast, gubitak stanično-vaskularnih kompleksa, skrućivanje, izraženi fenomeni staničnog i nuklearnog polimorfizma i atipija.

Elektronska mikroskopija također otkriva dvije vrste stanica u paraganglijima: svijetle i tamne. Svijetle stanice su uglavnom poligonalne; međusobno su povezane desmosomima; često se spajaju s endotelom kapilara. Sadrže mnogo mitohondrija, lamelarni kompleks je različito razvijen u različitim stanicama. Postoji obilje neurosekretornih granula različitih oblika, promjera od 40 do 120 nm. Tamne stanice su manje veličine, smještene pojedinačno, sekretorne granule su u njima rijetke.

Razvoj kliničke slike feokromocitoma može biti uzrokovan i hiperplazijom nadbubrežne medule, što dovodi do povećanja njezine mase, ponekad i dvostruko. Hiperplazija je difuzna, rjeđe - difuzno-nodularna. Takvu medulu tvore velike okruglo-poligonalne stanice s hipertrofiranim vezikularnim jezgrama i obilnom granularnom citoplazmom.

Pacijenti s feokromocitomom ponekad imaju lokalnu hiperkoagulaciju, na primjer, u području bubrežnih glomerula, što može uzrokovati razvoj fokalne segmentalne glomeruloskleroze (s taloženjem IgM, C3 i fibrinogena) i nefrotoksičnog sindroma. Ove pojave su reverzibilne. Osim toga, opisano je preko 30 pacijenata s feokromocitomom u kombinaciji sa stenozom bubrežne arterije. U nekim slučajevima uzrokovana je fibromuskularnom displazijom vaskularne stijenke. Većina pacijenata s feokromocitomom ima kapilarnu i arteriolosklerozu s dezolacijom glomerula, kao i intersticijski nefritis. Veliki tumori koji komprimiraju bubreg uzrokuju tireoidizaciju u njemu. U drugim unutarnjim organima uočavaju se promjene karakteristične za hipertenziju.