Uzroci i patogeneza poremećaja spolnog razvoja

Prema etiologiji i patogenezi, kongenitalni oblici poremećaja spolnog razvoja mogu se podijeliti na gonadalne, ekstragonadalne i ekstrafetalne, među prva dva, veliki udio otpada na genetsku patologiju. Glavni genetski čimbenici etiologije oblika kongenitalne patologije spolnog razvoja su odsutnost spolnih kromosoma, njihov prekomjeran broj ili njihovi morfološki defekti, koji mogu nastati kao posljedica poremećaja u mejotičkoj diobi kromosoma (oogeneza i spermiogeneza) u tijelu roditelja ili u slučaju defekta u diobi oplođene jajne stanice (zigote) u prvim fazama cijepanja. U potonjem slučaju javljaju se "mozaične" varijante kromosomske patologije. Kod nekih pacijenata genetski defekti se manifestiraju u obliku autosomnih genskih mutacija i ne prepoznaju se svjetlosnom mikroskopijom kromosoma. Kod gonadnih oblika poremećena je morfogeneza gonada, što je popraćeno i patologijom anti-Müllerove aktivnosti testisa i hormonskom (androgenom ili estrogenom) funkcijom gonada. Ekstragonadalni čimbenici poremećaja spolnog razvoja uključuju smanjenu osjetljivost tkiva na androgene, što može biti povezano s odsutnošću ili nedovoljnim brojem receptora za njih, smanjenom aktivnošću i defektima enzima (posebno 5-reduktaze) koji pretvaraju manje aktivne oblike androgena u visoko aktivne, kao i prekomjernom proizvodnjom androgena od strane kore nadbubrežne žlijezde. Patogenetski, svi ovi oblici patologije povezani su s prisutnošću genske neravnoteže koja se javlja kod kromosomske patologije.

Ekstrafetalni štetni čimbenici mogu uključivati: upotrebu bilo kojih lijekova od strane majke u ranoj fazi trudnoće, posebno hormonskih koji remete morfogenezu reproduktivnog sustava, zračenje, razne infekcije i intoksikacije.

Patološka anatomija poremećaja spolnog razvoja. Ageneza gonada uključuje dvije varijante - Shereshevsky-Turnerov sindrom i sindrom "čiste" ageneze gonada.

Kod pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom postoje 3 vrste strukture gonada, što odgovara stupnju razvoja vanjskog genitalija.

Tip I: osobe s infantilnim vanjskim spolovilom, niti vezivnog tkiva nalaze se na mjestu uobičajenog položaja jajnika. Maternica je rudimentarna. Jajovodi su tanki, nitasti, s hipoplastičnom sluznicom.

Tip II: pacijenti sa znakovima maskulinizacije vanjskog spolovila. Gonade se također nalaze na uobičajenom mjestu jajnika. Izvana nalikuju vrpcama, ali histološki se sastoje od kortikalne zone koja nalikuje kori jajnika i medularne zone u kojoj se mogu naći nakupine epitelnih stanica - analozi Leydigovih stanica. Elementi mezonefrosa često su sačuvani u meduli. Strukture koje nalikuju tubulima epididimisa ponekad se nalaze u blizini cijevi, tj. postoje nerazvijeni derivati i Wolffovog i Müllerovog kanala.

Gonade tipa III strukture također su lokalizirane na mjestu jajnika, ali su veće od gonadnih vrpci, s jasno prepoznatljivim kortikalnim i medularnim zonama. U prvim se u nekim slučajevima nalaze primordijalni folikuli, u drugima - nerazvijeni sjemenski kanalići bez lumena, obloženi nediferenciranim Sertolijevim stanicama i, izuzetno rijetko, jednospolnim stanicama. U drugom sloju mogu se naći elementi gonadalne mreže i nakupine Leydigovih stanica. Postoje derivati Wolfovog i Müllerovog kanala, potonji prevladavaju: maternica

Leydigove stanice pojavljuju se na vrijeme ili nešto ranije, ali već od trenutka njihove diferencijacije opaža se difuzna ili nodularna hiperplazija. Morfološki se ne razlikuju od Leydigovih stanica zdravih ljudi, ali se u njima ne nalaze Reinkeovi kristali, a lipofuscin se rano nakuplja.

Gonadalne vrpce u bolesnika s miješanom disgenezom testisa raznolike su strukture: u nekim slučajevima formirane su od grubog vlaknastog vezivnog tkiva, u drugima nalikuju intersticijskom tkivu kore jajnika bez germinativnih struktura. U malom udjelu bolesnika, gonadna vrpca slična je intersticijskom tkivu kore testisa, sadrži ili spolne vrpce ili pojedinačne sjemenske tubule bez gonocita.

Žljezdane stanice disgenetičkih testisa karakterizira visoka aktivnost enzima steroidogeneze (NADP i NAD-tetrazolij reduktaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, 3P-oksisteroid dehidrogenaza, alkohol dehidrogenaza). Kolesterol i njegovi esteri nalaze se u citoplazmi Leydigovih stanica. Kao i u svim stanicama koje proizvode steroide, postoji obrnut odnos između aktivnosti enzima uključenih u procese steroidogeneze i sadržaja lipida.

Otprilike 1/3 pacijenata bilo koje dobi razvija tumore u testisima i gonadnim vrpcama, posebno one lokalizirane intraperitonealno, čiji su izvor zametne stanice. Rjeđe se formiraju kod osoba s izraženom maskulinizacijom vanjskog spolovila i otkrivaju se slučajno kao intraoperativni ili histološki nalaz. Veliki tumori su izuzetno rijetki. U više od 60% pacijenata mikroskopske su veličine. U ovoj patologiji susreću se dvije vrste tumora iz zametnih stanica: gonadoblastomi i disgerminomi.

U većine pacijenata, gonadoblastome tvore i gonociti i Sertolijeve stanice. Maligne varijante su izuzetno rijetke. Svi gonadoblastomi sadrže ili visoko diferencirane Leydigove stanice ili njihove prekursore. Neki tumori su disgerminomi; u polovici slučajeva kombiniraju se s gonadoblastomima različitih struktura. Limfoidna infiltracija strome je patognomonična za njih. Maligne varijante su izuzetno rijetke.

Klinefelterov sindrom. Testisi su oštro smanjeni, ponekad čine 10% volumena testisa zdravih muškaraca odgovarajuće dobi: gusti na dodir. Histološke promjene su specifične i svode se na atrofičnu degeneraciju tubularnog aparata. Sjemenski tubuli su mali, s nezrelim Sertolijevim stanicama, bez zametnih stanica. Samo u nekima od njih može se uočiti spermatogeneza, a rijetko - spermiogeneza. Njihova karakteristična značajka je zadebljanje i skleroza bazalne membrane s postupnim obliteriranjem šupljine, kao i hiperplazija Leydigovih stanica, što je relativno zbog male veličine gonada. Broj ovih stanica u gonadama je zapravo smanjen, a istovremeno se njihov ukupni volumen malo razlikuje od onog u testisu zdravog muškarca; to se objašnjava hipertrofijom stanica i njihovih jezgri. Elektronska mikroskopija razlikuje četiri vrste Leydigovih stanica:

• Tip I - nepromijenjen, često s Reinkeovim kristalima.
• Tip II - atipično diferencirane male stanice s polimorfnim jezgrama i oskudnom citoplazmom s parakristalnim inkluzijama; lipidne kapljice su rijetke.
• Tip III - obilno vakuolizirane stanice koje sadrže veliki broj lipidnih kapljica, ali siromašne staničnim organelama.
• Tip IV - nezrele, sa slabo razvijenim staničnim organelama. Više od 50% su Leydigove stanice tipa II, najmanje su uobičajene stanice tipa IV.

Njihove morfološke značajke potvrđuju postojeće ideje o poremećaju funkcionalne aktivnosti, iako postoje dokazi da su neke stanice hiperfunkcionalne. S godinama je njihova fokalna hiperplazija toliko izražena da se ponekad čini kao da su prisutni adenomi. U završnoj fazi bolesti testisi degeneriraju i postaju hijalinizirani.

Sindrom nepotpune maskulinizacije. Gonade se nalaze ekstraabdominalno. Sjemenski kanalići su veliki, a u njima se često nalaze spermatogenetički elementi sposobni za reprodukciju i diferencijaciju, iako spermatogeneza nikada ne završava spermiogenezom. U androidnom obliku rijetko se opaža hiperplazija Leydigovih stanica, koje su, kao i kod sindroma testikularne feminizacije (TFS), karakterizirane defektom 3beta-oksisteroid dehidrogenaze. Očito, dovoljan broj Leydigovih stanica i njihova visoka funkcionalna aktivnost, unatoč poremećaju prirode biosinteze, i dalje osiguravaju dovoljnu androgenu aktivnost testisa. Prema našim podacima, tumori se ne formiraju u gonadama ovih pacijenata.

Sindrom feminizacije testisa. Histološki, testisi pokazuju zadebljanje tunice albuginee, prisutnost velikog broja prilično velikih sjemenskih tubula sa zadebljanom i hijaliniziranom bazalnom membranom. Njihov epitel predstavljen je Sertolijevim stanicama i spolnim stanicama. Stupanj razvoja prvih ovisi o broju i stanju germinativnih elemenata: u prisutnosti relativno velikog broja spermatogonija, Sertolijeve stanice su pretežno visoko diferencirane; u odsutnosti gonocita, spermatide se vrlo rijetko formiraju. Žljezdana komponenta gonada predstavljena je tipičnim Leydigovim stanicama, često značajno hiperplastičnim. Citoplazma ovih stanica često sadrži lipofuscin. U nepotpunom obliku sindroma, hiperplazija Leydigovih stanica prisutna je u više od polovice pacijenata. Stanice obje varijante sindroma karakterizira visoka aktivnost enzima koji osiguravaju procese steroidogeneze: alkohol dehidrogenaza, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, NADP i NAD-tetrazolij reduktaze, međutim, aktivnost najspecifičnijeg enzima za steroidogenezu - 3beta-oksisteroid dehidrogenaze - je oštro smanjena, što očito ukazuje na kršenje jedne od ranih faza biosinteze androgena. Može se uočiti defekt 17-ketosteroid reduktaze, čija odsutnost dovodi do kršenja stvaranja testosterona. Elektronski mikroskopski, Leydigove stanice karakteriziraju se kao aktivno funkcionirajući proizvođači steroida.

Tumori u testisima javljaju se samo u potpunom obliku STF-a. Njihov izvor je tubularni aparat. Početni stadij razvoja tumora je nodularna hiperplazija sjemenovodnih tubula, koja je često multifokalna. U takvim gonadama nastaju adenomi tipa sertolioma s vlastitom kapsulom (tubularni adenomi). Leydigove stanice često su lokalizirane u žarištima hiperplazije i u adenomima. U nekim slučajevima nastaju arrenoblastomi trabekularne ili miješane strukture. Tumori su obično benigni, iako su opisani i maligni sertoliomi i gonadoblastomi. Međutim, postoji mišljenje da bi tumore u STF-u trebalo klasificirati kao hamartome.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]