Uzroci i patogeneza sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje

Geneza patološke hiperprolaktinemije je heterogena. Pretpostavlja se da se sindrom perzistentne galaktoreje-amenoreje, uzrokovan primarnim oštećenjem hipotalamičko-hipofiznog sustava, temelji na kršenju toničke dopaminergičke inhibitorne kontrole lučenja prolaktina.

Koncept primarne hipotalamičke geneze sugerira da smanjenje ili odsutnost inhibitornog učinka hipotalamusa na lučenje prolaktina prvo dovodi do hiperplazije prolaktotrofa, a zatim do stvaranja prolaktinoma hipofize. Dopuštena je mogućnost perzistencije hiperplazije ili mikroprolaktinoma koji se ne transformira u sljedeći stadij bolesti (tj. u makroprolaktinom - tumor koji se proteže izvan sella turcica). Trenutno je dominantna hipoteza primarna organska lezija hipofize (adenom), koja se ne otkriva u ranim fazama konvencionalnim metodama. Ovaj adenom je monoklonski i rezultat je spontane ili inducirane mutacije; oslobađajući hormoni, brojni faktori rasta (transformirajući faktor rasta-alfa, faktor rasta fibroblasta itd.) i neravnoteža između regulatornih utjecaja mogu djelovati kao promotori rasta tumora. U ovom slučaju, višak prolaktina dovodi do proizvodnje viška dopamina od strane neurona tuberoinfundibularnog sustava.

Budući da se sindrom perzistentne galaktoreje-amenoreje često razvija na pozadini kronične intrakranijalne hipertenzije, a mnogi pacijenti imaju znakove endokranioze, ne može se isključiti uloga neuroinfekcije ili kranijalne traume, uključujući i perinatalno razdoblje, kao uzroka inferiornosti hipotalamičkih struktura.

Proučava se uloga emocionalnih čimbenika u nastanku sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje. Moguće je da negativne emocije, posebno tijekom puberteta, mogu uzrokovati stresnu hiperprolaktinemiju i anovulaciju.

Iako su opisani izolirani slučajevi galaktoreje kod sestara, ne postoje uvjerljivi dokazi koji bi poduprli postojanje nasljedne predispozicije,

Osim sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje kao samostalne bolesti, hiperprolaktinemija se može razviti sekundarno kod različitih endokrinih i neendokrinih bolesti, a hipogonadizam je u ovom slučaju miješane prirode i uzrokovan je ne samo hiperprolaktinemijom, već i popratnom bolešću. Organske lezije hipotalamusa (ksantomatoza, sarkoidoza, histiocitoza X, hormonski neaktivni tumori itd.) mogu biti uzrok poremećene sinteze ili oslobađanja dopamina iz tuberoinfundibularnih neurona. Svaki proces koji remeti transport dopamina duž aksona do portalnih žila ili prekida njegov transport duž kapilara dovodi do hiperprolaktinemije. Kompresija stabljike hipofize tumorom, upalni proces u ovom području, njezina transekcija itd. etiološki su čimbenici u razvoju hiperprolaktinemije.

Neki pacijenti imaju sindrom prazne sele ili cistu u njegovom području. Moguća je koegzistencija sindroma prazne sele i mikroadenoma hipofize.

Sekundarni simptomatski oblici hiperprolaktinemije opažaju se u stanjima praćenim prekomjernom proizvodnjom spolnih steroida (Stein-Leventhalov sindrom, kongenitalna disfunkcija kore nadbubrežne žlijezde), primarnim hipotireoidizmom, uzimanjem različitih lijekova, refleksnim utjecajima (prisutnost intrauterinog kontraceptiva, opekline i ozljede prsnog koša), kroničnom bubrežnom i jetrenom insuficijencijom. Do nedavno se pretpostavljalo da se prolaktin sintetizira isključivo u hipofizi. Međutim, imunohistokemijske metode istraživanja otkrile su prisutnost prolaktina u tkivima malignih tumora, crijevne sluznice, endometrija, decidue, granulosa stanica, proksimalnih bubrežnih tubula, prostate i nadbubrežnih žlijezda. Vjerojatno ekstrahipofizni prolaktin može djelovati kao citokin, a njegovo parakrino i autokrino djelovanje nije manje važno za osiguravanje vitalnih funkcija organizma od dobro proučenih endokrinih učinaka.

Utvrđeno je da decidualne stanice endometrija proizvode prolaktin, koji je po svojim kemijskim, imunološkim i biološkim svojstvima identičan hipofizi. Takva lokalna sinteza prolaktina određena je od početka procesa decidualizacije, povećava se nakon implantacije oplođene jajne stanice, doseže vrhunac do 20-25 tjedana trudnoće i smanjuje se neposredno prije poroda. Glavni stimulirajući faktor decidualne sekrecije je progesteron, klasični regulatori prolaktina hipofize - dopamin, VIP, tireoliberin - u ovom slučaju nemaju pravi učinak.

Gotovo svi molekularni oblici prolaktina nalaze se u amnionskoj tekućini, izvor njegove sinteze je decidualno tkivo. Hipotetski, decidualni prolaktin sprječava odbacivanje blastociste tijekom implantacije, potiskuje kontraktilnost maternice tijekom trudnoće, potiče razvoj imunološkog sustava i stvaranje surfaktanta u fetusu te sudjeluje u osmoregulaciji.

Značaj proizvodnje prolaktina od strane miometrija ostaje nejasan. Posebno je zanimljiva činjenica da progesteron ima inhibitorni učinak na aktivnost izlučivanja prolaktina u stanicama mišićnog sloja.

Prolaktin se nalazi u majčinom mlijeku ljudi i brojnih sisavaca. Nakupljanje hormona u sekretu mliječnih žlijezda posljedica je i njegovog transporta iz kapilara koje okružuju alveolarne stanice i lokalne sinteze. Trenutno nije pronađena uvjerljiva korelacija između razine prolaktina u cirkulaciji i incidencije raka dojke, ali prisutnost lokalne proizvodnje hormona ne dopušta nam da potpuno isključimo njegovu ulogu u razvoju ili, obrnuto, inhibiciji razvoja ovih tumora.

Prisutnost prolaktina utvrđena je u cerebrospinalnoj tekućini čak i nakon hipofizektomije, što ukazuje na mogućnost proizvodnje prolaktina od strane neurona mozga. Pretpostavlja se da u mozgu hormon može obavljati mnoge funkcije, uključujući osiguravanje konstantnosti sastava cerebrospinalne tekućine, mitogeni učinak na astrocite, kontrolu nad proizvodnjom različitih oslobađajućih i inhibitornih faktora, regulaciju promjene ciklusa spavanja i budnosti, te modifikaciju prehrambenih navika.

Prolaktin proizvode koža i pridružene egzokrine žlijezde; fibroblasti vezivnog tkiva potencijalni su izvor lokalne sinteze. U ovom slučaju, istraživači vjeruju da prolaktin može regulirati koncentraciju soli u znoju i suzama, stimulirati proliferaciju epitelnih stanica i poboljšati rast kose.

Utvrđeno je da ljudski timociti i limfociti sintetiziraju i luče prolaktin. Gotovo sve imunokompetentne stanice eksprimiraju receptore za prolaktin. Hiperprolaktinemija često prati autoimune bolesti poput sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, autoimunog tireoiditisa, difuzne toksične strume, multiple skleroze. Razina hormona također prelazi normu kod većine pacijenata s akutnom mijeloleukemijom. Ovi podaci upućuju na to da prolaktin igra ulogu imunomodulatora.

Hiperprolaktinemija, vjerojatno ekstrahipofiznog podrijetla, često je prisutna kod brojnih onkoloških bolesti, uključujući rak rektuma, jezika, vrata maternice i pluća.

Kronična hiperprolaktinemija remeti cikličko oslobađanje gonadotropina, smanjuje učestalost i amplitudu "vrhova" lučenja LH, inhibira djelovanje gonadotropina na spolne žlijezde, što dovodi do stvaranja sindroma hipogonadizma. Galaktoreja je čest, ali ne i obavezan simptom.

Patološka anatomija. Unatoč brojnim podacima koji ukazuju na raširenu pojavu mikroadenoma u radiološki intaktnim ili minimalnim, dvosmisleno interpretiranim, promjenama u sella turcica, brojni istraživači priznaju mogućnost postojanja tzv. idiopatskih, funkcionalnih oblika hiperprolaktinemije uzrokovane hiperplazijom prolaktotrofa zbog stimulacije hipotalamusa. Hiperplazija prolaktotrofa bez stvaranja mikroadenoma često je uočena u uklonjenoj adenohipofizi pacijenata s perzistentnim sindromom galaktoreje-amenoreje. Poznati su slučajevi postpartalne limfocitne infiltracije adenohipofize, što dovodi do razvoja sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje. Vjerojatno su moguće različite varijante razvoja ovog sindroma s obzirom na mehanizam.

Prema svjetlosnoj mikroskopiji, većina prolaktinoma sastoji se od ujednačenih ovalnih ili poligonalnih stanica s velikom ovalnom jezgrom i konveksnom nukleolusom. Konvencionalnim metodama bojenja, uključujući hematoksilin i eozin, prolaktinomi često izgledaju kromofobno. Imunohistokemijski pregled otkriva pozitivnu reakciju na prisutnost prolaktina. U nekim slučajevima, tumorske stanice su pozitivne na STH, ACTH i LH antiserume (s normalnim razinama ovih hormona u krvnom serumu). Na temelju elektronsko-mikroskopskih studija razlikuju se dva podtipa prolaktinoma: najkarakterističniji su rijetko granularni s promjerom granula od 100 do 300 nm i gusto granularni, koji sadrže granule veličine do 600 nm. Endoplazmatski retikulum i Golgijev kompleks su dobro razvijeni. Prisutnost kalcijevih inkluzija - mikrokalciferita - često pomaže u razjašnjavanju dijagnoze, budući da su ove komponente izuzetno rijetke kod drugih vrsta adenoma.

Pravi kromofobni adenomi (hormonski neaktivni tumori hipofize) mogu biti popraćeni sindromom perzistentne galaktoreje-amenoreje zbog hipersekrecije prolaktina prolaktotrofima koji okružuju adenom. Ponekad se hiperprolaktinemija opaža kod bolesti hipotalamusa i hipofize, posebno kod akromegalije, Itsenko-Cushingove bolesti. U ovom slučaju se otkrivaju ili adenomi koji se sastoje od dvije vrste stanica ili pluripotentni adenomi sposobni lučiti nekoliko hormona. Rjeđe se otkriva koegzistencija dva ili više adenoma iz različitih vrsta stanica ili je izvor prekomjerne sekrecije prolaktina tkivo koje okružuje adenohipofizu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]