Adrenostimulansi i adrenergički agonisti

Svi adrenostimulyatorov imaju strukturne sličnosti s prirodnim adrenalina. Neki od njih mogu imati izraženu pozitivno inotropno svojstva (kardiotonik), drugi - ili pretežno vazokonstriktor vazokonstrikcijske učinci (fenilefrin, norepinefrin, metoksamina efedrin) i kombinirane zove vasopressors.

[1]

Adrenostimulatori i adrenomimetici: mjesto u terapiji

U praksi anesteziologije i intenzivne njege dominantna metoda kardiotoničkog i vazopresornog umetanja je IV. Štoviše, adrenomimetici mogu se primijeniti bolus i primijenjena infuzija. U kliničkoj anesteziologiji, adrenomimetici s pretežno pozitivnim inotropnim i kronotropnim učincima koriste se uglavnom u sljedećim sindromima:

• niski SV sindrom uzrokovan lijevim ili desnim ventrikulskim zatajivanjem (LV ili RV) (epinefrin, dopamin, dobutamin, izoproterenol);
• hipotenzivni sindrom (fenilefrin, norepinefrin, metoksamin);
• bradikardija, s poremećajima provođenja (izoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronhospastični sindrom (epinefrin, ephedrin, izoproterenol);
• anafilaktoidna reakcija praćena hemodinamskim poremećajima (epinefrin);
• Uvjeti uz smanjenje diureze (dopamin, dopexamin, fenol dopa).

Kliničke situacije u kojima se trebaju koristiti vazopresori su sljedeći:

• smanjena OPS uzrokovana prekomjernom dozom vazodilatora ili endotoksemije (endotoksički šok);
• upotreba inhibitora fosfodiesteraze da bi se održao potrebni perfuzijski tlak;
• liječenje zatajenja srca u srcu na pozadini arterijske hipotenzije;
• anafilaktički šok;
• intrakardijski šum s desna na lijevo;
• hitna korekcija hemodinamike protiv hipovolemije;
• održavanje neophodnog perfuzijskog tlaka u liječenju bolesnika s disfunkcijom miokarda, koji je vatren u inotropnoj i volumetrijskoj terapiji.

Postoje mnogi protokoli koji reguliraju upotrebu kardiotonskih ili vazopresornih lijekova u određenoj kliničkoj situaciji.

Gore navedeni su najčešći indikatori za uporabu lijekova ove klase, ali treba naglasiti da svaki lijek također ima svoje pojedinačne indikacije. Dakle, epinefrin je lijek izbora u slučaju akutnog srčanog udara - lijekovi u ovom slučaju, osim intravenske infuzije, primjenjuju se intrakardijalno. Neophodna epinefrina u anafilaktičkom šoku, alergijski edem grkljana, olakšanje akutnih napada bronhijalne astme, alergijske reakcije razvijene uz uporabu lijekova. Ali još uvijek glavna indikacija za njegovu uporabu je akutno zatajenje srca. Adrenomimetici u jednom ili drugom stupnju djeluju na sve adrenergičke receptore. Epinefrin se često koristi nakon srčanožilnih operacija s IR-om kako bi se ispravila disfunkcija miokarda uzrokovana reperfuzijom i post-ishemijskim sindromom. Preporučljivo je koristiti adrenomimetiku u slučajevima malog CB sindroma na pozadini niskog OPS-a. Epinefrin je lijek izbora u liječenju teškog nedostatka LV. Treba naglasiti da je u tim slučajevima potrebno koristiti doze, ponekad više puta prekoračujući 100 ng / kg / min. U takvoj kliničkoj situaciji, da bi se smanjio prekomjerni vazopresorski učinak epinefrina, treba ga kombinirati s vazodilatatorima (npr. S nitroglicerinom 25-100 ng / kg / min). U dozi od 10-40 ng / kg / min, epinefrin daje isti hemodinamski učinak kao dopamin u dozi od 2,5-5 μg / kg / min, ali uzrokuje manju tahikardiju. Kako bi se spriječilo aritmija, tahikardija i ishemije miokarda - djelovanje razvijaju pri visokim dozama, epinefrin mogu se kombinirati s beta-blokatora (npr esmolol u dozi od 20-50 mg).

Dopamin je lijek izbora kada je potrebna kombinacija inotropne i vazokonstriktorske aktivnosti. Jedna od značajnih negativnih nuspojava dopamina pri korištenju velikih doza lijekova je tahikardija, tahiaritmija i povećana potražnja za miokardijalnim kisikom. Vrlo često dopamin se koristi u kombinaciji s vazodilatatorima (natrijev nitroprusid ili nitroglicerin), naročito kada se koriste lijekovi u velikim dozama. Dopamin je lijek izbora u kombinaciji s nedostatkom LV i smanjenom diurezom.

Dobutamin se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s nitroglicerinom za plućnu hipertenziju, jer u dozi do 5 ug / kg / min, dobutamin smanjuje otpornost na plućnu krvnu žilu. Ova svojstva dobutamina se koriste za smanjenje opterećenja prostate u liječenju desnog ventrikularnog zatajivanja.

Izoproterenol je lijek izbora u liječenju disfunkcije miokarda na pozadini bradikardija i visoke vaskularne rezistencije. Nadalje, ovaj lijek treba koristiti za liječenje sindroma niskog MW bolesnika s opstruktivnih plućnih bolesti, posebno u pacijenata s astmom. Izoproterenol negativne osobine je njegova sposobnost da smanje koronarni protok krvi, tako da je uporaba droga treba biti ograničena u bolesnika s koronarnom bolesti arterija. Izoproterenol se koristi za plućne hipertenzije, jer je to jedan od rijetkih sredstvima koja uzrokuju vazodilataciju malih plovila strma cirkulacije. U istom kontekstu, to je naširoko koristi u liječenju insuficijencije gušterače zbog plućne hipertenzije. Izoproterenol povećava automatizma i provođenja srčanog mišića, pa se koristi u bradiaritmija, sinusa, AV blok. Nakon što je pozitivan kronotropnog i bathmotropic Izoproterenol kombinaciji s mogućnošću da bi proširili krvne žile u plućnoj cirkulaciji je to izbor lijekova za vraćanje ritam i stvoriti najpovoljnije uvjete za funkcioniranje gušterače nakon transplantacije srca.

Dopexamine, u usporedbi s dopaminom i dobutaminom, ima manje izražene inotropne osobine. Nasuprot tome, diuretička svojstva dopex-minja su izraženija pa se često koriste za poticanje diureze u septičkom šoku. Osim toga, u ovoj situaciji, dopexamin se također koristi za smanjenje endotoksemije.

Fenilefrin je najčešće korišten vazopresor. Primijenite ga u slučaju kolapsa i hipotenzije, povezanih s smanjenjem vaskularnog tona. Osim toga, u kombinaciji s kardiotonikom, koristi se u liječenju niskog CB sindroma kako bi se osigurao potrebni perfuzijski tlak. U istu svrhu koristi se u slučaju anafilaktičkog šoka u kombinaciji s epinefrinom i rasutom opterećenju. Karakteriziran brzim nastupanjem djelovanja (1-2 min), trajanje djelovanja nakon bolusa - 5 min, terapija obično počinju s dozom 50-100 mikrograma, a zatim prenese u infuzija lijeka po dozi od 0.1-0.5 mg / kg / min , S anafilaktičkim i septičkim šokom, doza fenilefrina za korekciju vaskularne insuficijencije može doseći 1,5-3 μg / kg / min.

Noradrenalina u situacijama koje uključuju adicijske stvarni hipotenziju, primjenjuje u bolesnika s disfunkcijom miokarda koji je rezistentan na terapiju i inotropni volumena za održavanje željenog pritiska perfuzije. Norepinefrina naširoko koristi za održavanje tlaka prilikom korištenja inhibitora fosfodiesteraze za ispravljanje disfunkcije miokarda zbog insuficijencijom pankreasa. Nadalje, agonisti se koriste u reakcijama anafilaktičnih gledano oštro smanjenje sustavne otpora. Svih vasopressors norepinefrina počinje brže djeluje - učinak opažen nakon 30 sekundi, trajanje djelovanja nakon bolusa - 2 min, terapija se obično počinje s PM infuzijom u dozi od 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrin se može koristiti u kliničkim situacijama kada postoji smanjenje sistemske rezistencije kod bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima, budući da stimuliranjem beta2 receptora ephedrin uzrokuje bronhodilataciju. Osim toga, u anestetičkoj praksi, efedrin se koristi za povećanje krvnog tlaka, osobito s leđnom anestezijom. Široka upotreba efedrina pronađena u miastenija gravis, narkolepsija, trovanje droga i tableta za spavanje. Učinak lijeka se opaža nakon 1 minute i traje nakon injekcije bolusa od 5 do 10 minuta. Terapija obično počinje s dozom od 2,5 do 5 mg.

Metoksamin se koristi u situacijama gdje je potrebno brzo ukloniti hipotenziju, budući da je izuzetno snažan vazokonstriktor. Karakterizira ga brzo djelovanje (1 do 2 minute), trajanje djelovanja nakon primjene bolusa je 5-8 minuta, terapija obično počinje s dozom od 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulacija alfa receptora u krvnim žilama može dovesti do teške hipertenzije, protiv koje se može razviti hemoragični moždani udar. Posebno je opasna kombinacija tahikardije i hipertenzije koja može izazvati napadi angine kod bolesnika s IHD i kod bolesnika s smanjenim funkcionalnim rezervatom mišića disfunkcije i plućnog edema.

Uzbudljivi alfa receptori, adrenomimetici povećavaju intraokularni tlak pa se ne mogu koristiti za glaukom.

Korištenje visokih doza lijekova s alfa-stimulirajućim djelovanjem već duže vrijeme, kao i male doze ovih lijekova u bolesnika s perifernom vaskularnom bolesti može uzrokovati vazokonstrikciju i perifernu cirkulaciju. Prva manifestacija pretjerane vazokonstrikcije može biti piloerection ("goosebumps").

Kada se koriste adrenomimetici, stimulacija beta2 receptora inhibira oslobađanje inzulina iz stanica gušterače, što može dovesti do hiperglikemije. Stimulacija alfa receptora može biti popraćena povećanjem tonusa sfinktera mjehura i kašnjenjem urina.

Ekstravaskularna primjena adrenomimetika može dovesti do nekroze i slijeganja kože.

[2], [3]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Osnova mehanizma djelovanja većine farmakoloških učinaka ove skupine lijekova je, kao što ime sugerira, razne stimulacije adrenergičkih receptora. Pozitivni inotropni učinak lijeka uslijed djelovanja beta-adrenergičkih receptora srca, vazokonstrikcija je rezultat stimulacije alfa 1 adrenergični vaskularnog i vazodilatacije uzrokovan aktiviranjem obiju alfa2- i beta2-adrenergičkih receptora. Neki adrenostimulyatorov ova grupa (i dopamina dopeksamin) dodatno stimulirati adrenergičke i dopamina, što dovodi do više vazodilatacije i mali porast kontraktilnosti srca. Novi lijek fenol dopam je selektivni stimulator DA1 receptora. On ima snažan selektivni učinak na žile bubrega, uzrokujući povećanje PC-a. Fenolopa ima vrlo slab pozitivni inotropni učinak u kombinaciji s vazodilatiranjem.

Adrenomimetici imaju izražen učinak na glatke mišiće unutarnjih organa. Poticanje beta2-adrenergičkih receptora bronha, oni opuštaju glatke mišiće bronha i uklanjaju bronhospazam. Tonusa i pokretnosti gastrointestinalnog trakta, maternica pod smanjenim agonisti utjecaj (zbog pobudu alfa- i beta-adrenoceptora) je napregnut sfinktere (stimulacija alfa-adrenergičkih). Agonisti imaju blagotvoran učinak na NRM, posebno protiv mišićne slabosti, koji je povezan s povećanjem otpuštanja iz presinaptičkih završetaka u umjetnosti, kao izravnog učinka agonista na mišić.

Prilično značajan učinak djeluje adrenomimetici na metabolizam. Adrenomimetici stimuliraju glikogenolizu (dolazi do hiperglikemije, povećava se količina mliječne kiseline i kalijevih iona u krvi) i lipoliza (povećanje sadržaja krvne plazme slobodnih masnih kiselina). Glikogenolitički učinak adrenomimetika očigledno je povezan s stimulirajućim učinkom na beta2 receptore mišićnih stanica, jetru i aktivaciju membranskog enzim adenilat ciklaze. Potonji dovodi do akumulacije cAMP, koja katalizira prijelaz glikogena na glukoza-1-fosfat. Ova svojstva adrenomimetika, posebice epinefrina, se koriste u liječenju hipoglikemijskih koma ili predoziranja inzulina.

Učinci adrenomimetika na CNS dominiraju ekscizivni učinci - može biti anksioznost, podrhtavanje, stimulacija centra za povraćanje itd. Općenito, adrenomimetici stimuliraju metabolizam, povećavajući potrošnju kisika.

Ozbiljnost učinaka adrenostimulanata određena je sljedećim čimbenicima:

• koncentracija lijekova u plazmi;
• osjetljivost receptora i njegova sposobnost vezanja agonista;
• uvjeti za transport kalcijevih iona u stanicu.

Osobito je važno afinitet jednog ili drugog lijeka za određeni tip receptora. Posljednji, u konačnici, zbog učinka droga.

Strogost i priroda učinaka mnogih adrenostimulansa uvelike ovise o korištenoj dozi, osjetljivost adrenergičkih receptora na različite lijekove nije ista.

Na primjer, u malim dozama (30-60 ng / kg / min) epinefrin djeluje uglavnom na beta receptore, u velikim dozama (90 ng / kg / min i iznad) prevladava alfa stimulacija. U dozi od 10-40 ng / kg / min epinefrina daje isti hemodinamski učinak kao dopamina u dozi od 2,5-5 mg / kg / min, a i uzrokuju tahikardiju niža. Pri visokim dozama (60-240 ng / kg / min) agonisti mogu uzrokovati aritmija, tahikardija, povećani potrebu miokarda za kisikom, i kao posljedica ishemije miokarda.

Dopamin, kao i epinefrin, je kardiotoničan. Treba napomenuti da u smislu učinka na alfa receptore, dopamin je otprilike polovica dobrog kao epinefrin, no učinci inotropne akcije su usporedivi. Pri niskim dozama (2,5 ug / kg / min) dopamina povoljno stimulira receptore dopaminergične i u dozi od 5 mcg / kg / min aktivira beta1 i alfa receptora prevladava dok pozitivne inotropne efekte. Kod doze od 7.5 μg / kg / min i više, prevladava alfa stimulacija, praćena vazokonstrikcijom. U velikim dozama (više od 10-5 μg / kg / min) dopamin uzrokuje izraženu tahikardiju, što ograničava njegovu upotrebu, naročito u bolesnika s IHD. Utvrđeno je da dopamin uzrokuje izraženu tahikardiju u usporedbi s epinefrinom u dozama koje dovode do istog inotropnog učinka.

Dobutamin, za razliku od epinefrina idopamina, odnosi se na inoditore. U dozi od 5 mcg / kg / min ima uglavnom inotropni i vazodilatacijski učinak, stimulirajući beta1 i beta2-adrenergičkih receptora, a gotovo ne utječe na a-adrenergičkih receptora. U dozi većoj od 5-7 mcg / kg / min, lijek počinje djelovati na a receptore i zbog toga povećava opterećenje. Zbog inotropnog učinka, dobutamin nije niži od epinefrina i prelazi dopamin. Glavna prednost dobutamina u odnosu na dopamin i epinefrin je da dobutamin manje povećava potrošnju kisika u miokardu i više povećava isporuku kisika u miokardij. Ovo je osobito važno kada se koristi u bolesnika s IHD.

Zbog jačine pozitivnog inotropnog djelovanja, isoproterenol treba staviti na prvo mjesto. Da bi se postigao samo inotropni učinak, izoproterenol se koristi u dozi od 25-50 ng / kg / min. U velikim dozama lijek ima snažan pozitivan kronotropni učinak i, zahvaljujući tom efektu, dodatno povećava produktivnost srca.

Dopexamine, sintetički kateholamin, strukturno je sličan dopaminu i dobutaminu. Njegova strukturalna sličnost s imenom lijekova ogleda se u farmakološkim svojstvima - to je kao kombinacija učinaka dopamina i dobutamina. U usporedbi s dopaminom i dobutaminom, dopexamin ima manje izražene inotropne osobine. Optimalne doze dopexamina, u kojima su njezini klinički učinci maksimalno ekspresirani, kreću se od 1 do 4 ug / kg / min.

Adrenomimetici, čiji spektar djelovanja imaju beta-stimulirajuće djelovanje, mogu skratiti atrioventrikularnu (AB) kondukciju i time pridonijeti razvoju tahiaritmije. Adrenomimetici s dominantnim učinkom na alfa-adrenergičke receptore mogu povećati vaskularni ton i mogu se koristiti kao vazopresori.

Farmakokinetika

Bioraspoloživost adrenomimetika uvelike ovisi o načinu primjene. Nakon gutanja, lijekovi nisu učinkoviti, jer nisu učinkoviti. Oni su brzo izloženi konjugaciji i oksidaciji u gastrointestinalnoj mukozi. S n / k i / m primjenom lijekova se apsorbiraju u potpunosti, ali brzina apsorpcije određena je prisutnošću ili odsutnosti vazokonstriktivnog efekta, što odgađa ovaj proces. Ulazak u sistemsku krvotok, adrenomimetici slabo (10-25%) vežu se na a1-kiselinske glikoproteine krvne plazme. U terapijskim dozama adrenomimetici praktički ne prodiru u BBB i nemaju centralni učinak.

U sustavnoj cirkulaciji, većina agonisti metabolizira specifičnim enzimima i MAO kateholortometiltransferazy (COMT), koji su u različitim količinama u jetri, bubrezima i plućima, krvnoj plazmi. Iznimka je izoproterenol, koji nije supstrat za MAO. Neki lijekovi su konjugirani sa sumpornim i glukuronskim kiselinama (dopamin, dopeksamin, dobutamin). Visoka aktivnost COMT-a i MAO-a s obzirom na adrenomimetiku određuje kratko trajanje djelovanja lijekova ove skupine na bilo koji način primjene. Metaboliti adrenomimetika nemaju farmakološku aktivnost osim za epinefrinske metabolite. Njegovi metaboliti imaju beta-adrenolitsku aktivnost koja, možda, objašnjava brz razvoj tachylaxisa u epinefrinu. Drugi mehanizam tahiilaksa, uspostavljen relativno nedavno, blokira djelovanje lijekova s proteinima beta-arestinom. Ovaj proces potiče vezanje adrenomimetika na odgovarajuće receptore. Adrenomimetici se pojavljuju samo u malim količinama u urinu u nepromijenjenom obliku.

Tolerancija i nuspojave

Spektar nuspojava adrenomimetika je zbog njihove pretjerane stimulacije odgovarajućih adrenergičkih receptora.

Agonisti ne bi trebao biti propisan u teškom hipertenzijom (npr, u feokromocitom), ateroskleroza, tahiaritmija, thyrotoxicosis. Adrenomimetici s pretežno vazokonstriktivnim djelovanjem ne smiju se koristiti kada:

• Nedostatak LV na pozadini visoke sistemske vaskularne rezistencije;
• Nedostatak prostate na pozadini povećanog otpuštanja pluća;
• hiperperfuziju bubrega.

Kod liječenja MAO inhibitorima, doza adrenomimetika treba smanjiti nekoliko puta ili se uopće ne koristi. Nije preporučljivo kombinirati ove lijekove s nekim uobičajenim anestetikom (halotan, ciklopropan). Ne možete koristiti adrenomimetike kao početnu terapiju za hipovolemijski šok. Ako se koristi, onda samo u malim dozama protiv pozadine intenzivne volemske terapije. Jedan od kontraindikacija je prisustvo bilo prepreka za punjenje ili pražnjenje ventrikula: tamponada srca, constrictive perikarditis, hipertrofičku kardiomiopatiju opstruktivne, stenozom aorte.

Interakcija

Halogena inhalacijska anestetika povećava osjetljivost miokarda na kateholamine, što može dovesti do životno ugroženih srčanih aritmija.

Triciklički antidepresivi povećavaju hipertenzivni učinak dobutamina, adrenalina, norepinefrina, smanjiti hipertenzivni učinak dopamina i efedrina; učinak fenilefrina može se pojačati i ublažiti.

MAO inhibitori množe djelovanje dopamina, adrenalina, norepinefrina i efedrina pa im se istodobna uporaba treba izbjegavati.

Korištenje adrenomimetika u odgoju na pozadini uporabe oksitacina može uzrokovati jaku hipertenziju.

Brethil i gvanetidin pojačavaju djelovanje dobutamina, adrenalina, norepinefrina i mogu izazvati razvoj srčanih aritmija ili hipertenzije.

Opasno je kombinirati adrenomimetike (posebno epinefrin) s SG zbog povećanog rizika od intoksikacije.

Nepravilno je koristiti adrenomimetiku s hipoglikemijskim sredstvima, jer je učinak potonjeg oslabljen.