Vasodilatatori: nitroglicerin i nitroprusidni natrij

Nitrovazodilatator - skupina lijekova koji imaju vazodilatni učinak i međusobno se razlikuju u kemijskoj strukturi i primarnom mjestu djelovanja. Oni su ujedinjeni mehanizmom djelovanja: s upotrebom svih nitrovazodilatora u tijelu, stvara se dušični oksid koji određuje farmakološku aktivnost ovih lijekova. U praksi anestezije tradicionalno se koriste dva lijeka ove skupine: nitroglicerin i nitroprusidni natrij. Drugi nitrovazodilatatori (izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, molsidomin) nalaze primjenu u terapijskoj praksi.

Nitroglicerin je lažni ester glicerola i dušične kiseline. Strogo govoreći, pojam "nitroglicerin" nije u potpunosti točan, jer tvar nije pravi nitro spoj (s osnovnom strukturom C-N02), ali nitrat, tj. Gliceril trinitrata. Ove pripreme, sintetizirane još 1846. Od strane Sobrera, postale su široko rasprostranjene u kliničkoj praksi za ublažavanje napada angine i tek su nedavno korištene za ispravljanje hipertenzije.

Natrijev nitroprusid se koristi kao sredstvo za kratkotrajno praćenje teških hipertenzivnih reakcija od sredine pedesetih godina, iako je natrijev nitroprusid bio sintetiziran već 1850. Godine.

Nitroglicerin i nitroprusidni natrij: mjesto u terapiji

Nitroglicerin je naširoko koristi u anesteziologiji u CABG operacija i postoperativnom periodu za korekciju hipertenzije, kontroliranog hipotenzija, liječenje sindroma malih DM CHD bolesnika korekciju ishemije miokarda tijekom presađivanja premosnica koronarnih arterija.

Za korekciju visokog krvnog tlaka tijekom anestezije uporabom nitroglicerin kao 1% -tnoj otopini, pod jezik (1-4 kapi, 0.15- 0.6 mg) ili na / u infuzijom s dozom od 12 mg / sat (17-33 ug / min) ili 1-3 ug / kg / min. Trajanje akcije sa sublingvalnim prijemom je oko 9 minuta, s IV / 11-13 minuta. Korištenje nitroglicerina u dozi od 1-4 kapi ispod jezika ili u nosu prvo se prati kratkotrajnim povećanjem krvnog tlaka za 17 ± 5 mm Hg. Čl. Zatim dolazi do smanjenja SBP-a, koji u trećoj minuti iznosi 17%; DBP se smanjuje za 8% i znači BP - za 16% osnovne vrijednosti. Istodobno, smanjenje VO i MOS od 29%, rad LVH (36%), CVP (37%) i pritisak plućne arterije (DPA). Do 9. Minute, hemodinamski parametri vraćaju se na njihove izvorne vrijednosti. Izraženija hipotenzivni učinak ima jednokratnu IV injekciju ili infuziju u dozi od 2 mg / h (33 ug / min). Smanjenje SBP je oko 26%, srednja vrijednost BP - 22% početne vrijednosti. Istodobno s povišenim krvnim tlakom, značajno smanjenje CVP (za oko 37%), pulmonalna vaskularna otpornost je smanjena za 36%, a LVH za 44%. Za 11-13 minuta, nakon završetka infuzije hemodinamskih parametara ne razlikuje se od početne vrijednosti, za razliku od natrij nitroprusid nije primijetio tendencije do značajnog povećanja krvnog tlaka. Interna "flebotomija" s infuzijom nitroglicerina u dozi od 17 ug / min iznosi 437 ± 128 ml. To može objasniti pozitivan učinak nitroglicerina kod nekih bolesnika u liječenju akutnog zatajenja lijeve klijetke s plućnim edemom.

Infuzija malim dozama nitroglicerin (2- 5 g / min) istovremeno s dopaminom infuzija (200 mg / min) i završetka BCC je prilično učinkovita metoda za liječenje sindroma malih DM kod CHD pacijenata. Dinamika funkcije miokarda u velikoj je mjeri određena njegovim početnim stanjem, intenzitetom diskinezije, tj. Stanje kontraktilnosti. U bolesnika s upornim miokardom ili neobjašnjivom diskinezijom, primjena nitroglicerina ne dovodi do značajne promjene u njegovoj funkciji. U isto vrijeme s diskinezije u bolesnika srednjeg intenziteta, te s označenim poremećaja srčanog kontraktilne funkcije nitroglicerina primjene može dovesti do daljnjeg pogoršanja kontraktilnost i hemodinamike. Stoga, u slučaju sumnje na povredu infarkta kontraktilnost u kardiogeni šok zbog infarkta nitroglicerin treba koristiti s oprezom, ili čak napustiti njegovu primjenu. Preventivna uporaba nitroglicerina tijekom operacije ne osigurava zaštitno anti-ishemijsko djelovanje.

Korištenje nitroglicerina u bolesnika s hipovolemijom (u operacijama na velikim glavnim žilama) dovodi do značajnog smanjenja CB. Za održavanje volumena, potrebna je infuzija velikih količina tekućine, zbog čega je u postoperativnom razdoblju u pozadini vraćanja venskog tonusa moguć razvoj teške hipervolemije i povezanih komplikacija.

U nekim situacijama (s poprečnim stezanjem torakalne aorte, na buđenja i nakon ekstubacije) primjenu nitroglicerina smanjiti krvni tlak je često neučinkovit i anesteziolog mora posegnuti za drugim sniženje krvnog tlaka, lijekova (natrij nitroprusid, nimodipin i dr.).

Natrij nitroprusid je snažan i učinkovit antihipertenzivi, široko se koristi za korekciju hipertenzije tijekom anestezije i kirurškog zahvata, na buđenja i nakon ekstubacije pacijenata, kao i poslijeoperacijski. Natrijev nitroprusid se može koristiti i za liječenje akutnog zatajenja srca, osobito počevši sa znakovima plućnog edema, hipertenzije, kongestivnog zatajenja srca komplicirano. Izuzetno brz početak (unutar 1 - 1,5 minuta) i kratko trajanje djelovanja osiguravaju dobru kontrolu lijekova. Natrijev nitroprusid infuzija u dozi od 6 1 / kg / min uzrokuje brzo (unutar 1-3 min) smanjuju krvni tlak, 22-24%, - 20-25% OPS od početnih vrijednosti (u odnosu na smanjenje 12-13% , promatrana pri korištenju NG). Također DLA smanjuje (za 30%), potrošnju miokarda kisika (za 27%), i MOS i UO (do početne vrijednosti). PM brzo normalizira krvni tlak PP, i operacije MOS bez bitnih promjena miokarda pokazateljima stezanja, dp / dt (najveće brzine porasta tlaka u aorti) i Q (odnos trajanja ejekcijskom razdoblja (LVET) i predizgnaniya - PEP). Nakon pojave maksimalne željeni učinak davanja natrij nitroprusidom zaustavljanje ili smanjenje doze, podešavanjem brzine infuzije za održavanje tlaka na željenoj razini.

U usporedbi s nitroglicerina natrij nitroprusid je učinkovitiji i poželjno PM korekcija za cross-stezanje krvnog tlaka u torakalnu aortu tijekom operacije aorte aneurizme downlink kartice. Natrij nitroprusid smatra lijek izbora za stabilizaciju krvnog tlaka u bolesnika s aneurizmom prsne aorte. U tim slučajevima, doza natrijevog nitroprusida je odabrana tako da stabilizira SBP na razini od 100-120 mm Hg. Čl. S ciljem sprječavanja daljnje disekcije aorte tijekom pripreme pacijenta za operaciju. Budući PM uzrokuje povećanje lijeve ventrikularne brzine za ispuštanje (skraćivanje LVET) i često razvijaju tahikardiju, često se koristi u kombinaciji s beta-blokatori (propranolol / v, od 0.5 mg, a još više pulsnog tlaka od 1 mg svakih 5 minuta ne se reducira na 60 mm Hg v;,. Esmolol, labetalol) i s antagonistima kalcija (nifedipin, nimodipin).

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Za razliku od antagonista kalcija i beta-adrenoblokova, gdje je površina stanične membrane mjesto aplikacije, organski nitrati djeluju unutarstanično. Mehanizam djelovanja svih nitrovazodilatatora je povećanje sadržaja stanica glatkih mišića dušikovog oksida. Dušikov oksid ima snažan vazodilatni učinak (endotelni opuštajući faktor). Kratko trajanje djelovanja (T1 / 2 je manje od 5 sekundi) uzrokuje kratko trajanje djelovanja nitrovazodilatora. U stanici, dušični oksid aktivira gvanilat ciklazu, enzim koji daje sintezu cGMP. Ovaj enzim kontrolira fosforilaciju brojnih proteina uključenih u regulaciju slobodne intracelularne frakcije kalcija i kontrakcije glatkih mišića.

Nitroglicerin razliku natrij-nitroprusida, što je miješani vazodilatator je venodilatatiruyuschee preventivni djelovanje. Ova razlika je, zbog činjenice da je cijepanje nitroglicerina aktivnu tvar, dušičnog oksida, izvodi enzimski. Cijepanje natrij nitroprusid uz tvorbu dušikovog oksida događa spontano u nekim dijelovima žile, naročito u distalnom arterija i arteriola, je relativno mala količina enzima potrebna za cijepanje nitroglicerina, tako da je djelovanje nitroglicerina na arteriola krevetu znatno manje izražene u odnosu na natrij-nitroprusida, a što je prikazano na korištenje velikih doza. Kada je koncentracija nitroglicerina u plazmi je oko 1-2 ng / ml, što uzrokuje venodilatatsiyu, a pri koncentraciji od 3 ng / ml - ekspanziju oba su venska i arterijska krevet.

Glavni terapeutski učinci nitroglicerina su zbog opuštanja glatkih mišića pretežno krvnih žila. Također ima opuštajući učinak na glatke mišiće bronha, maternice, mokraćnog mjehura, crijeva i žučnih kanala.

Nitroglicerin ima izraženu antianginalnu (antiishemijsku) djelotvornost, au velikim dozama je antihipertenzivna.

Poznato je da kod pacijenata s bolesti koronarnih arterija, bilo koje povećanje potrošnje kisika miokarda (fizički napor, emocionalne reakcije) neminovno dovodi do infarkta hipoksije, a time i razvoj napada angine. Poremećaj opskrbe krvlju do miokarda dovodi do smanjenja kontraktilnosti. Tako, u pravilu je porast od lijeve ventrikularne krajnjeg dijastoličkog tlaka (KDDLZH) uslijed povećanja volumena od krvi u šupljinu lijeve klijetke na kraju sistole. Taj se volumen značajno povećava na kraju diastole zbog dolaznog priljeva krvi. Uz povećanje CLD-a povećava se pritisak na zid LV, što dodatno narušava prehranu srčanog mišića tako da stisne arteriole. A otpor u koronarnim arterijama progresivno se povećava od epikardija do endokardija. Nedovoljna količina krvi subendokardijalnih slojeva miokarda dovodi do razvoja metaboličke acidoze i smanjene kontraktilnosti. Baroreceptors kroz tijelo pokušava ispraviti položaj povišenim tonusom simpatičkog živčanog sustava, što dovodi do razvoja tahikardije i povećanje sposobnosti stezanja, ali samo u vanjskim slojevima miokarda, dotok krvi koja je još uvijek više ili manje adekvatno. To uzrokuje neujednačeno smanjenje endokardijalnih i epikardijalnih slojeva miokarda, što dodatno krši njezinu kontraktilnost. Dakle razvija se neobičan začarani krug.

Nitroglicerin uzrokuje taloženje krvi u velikim kapacitivnim posudama, što smanjuje vensku povratak i prednaprezanje na srce. U ovom slučaju, dolazi do naglašenog smanjenja CTDL u usporedbi s dijastoličkim tlakom u aorti. Smanjenje KDDLZH smanjuje kompresiju tkivu koronarnih krvnih sudova subendocardial infarkta području, koje je popraćeno smanjenjem infarkta kisika i poboljšanje protoka krvi subendocardial infarkta zoni. Taj mehanizam objašnjava svoj antianginalni učinak u razvoju napada angine pektoris.

Nitroglicerin može povećati unos kisika u području ishemije miokarda zbog širenja koronarnih arterija kolaterala odstranjivanja spazmom koronarne arterije. Istraživanja izoliranih koronarnih arterija pokazuju da za razliku od adenozina (potentni arterijska vazodilatator) nitroglicerina na visokim dozama (8-32 mg / kg) uzrokuje opuštanje glatkih mišića u glavne koronarne arterije (ali ne i koronarnih arterija), supresije koronarne autoregulacije, kao što pokazuje povećaju koronarni protok krvi i zasićenja kisikom hemoglobina u krvi koronarnog sinusa. Nakon zaustavljanja infuzije nitroglicerina u krvi, a smanjila koncentracija redukcije nitrata u koronarnog protoka krvi promatrana ispod početne razine i normalizaciju zasićenja hemoglobina u krvi koronarnog sinusa. Međutim, smanjenje intravaskularnog volumena kod pacijenata s normalnim ili malo povišenoj KDDLZH, prekomjerno smanjenje krvnog tlaka i CO može smanjiti koronarne perfuzije tlaka i pogoršati ishemije miokarda, infarkt protoka krvi u obliku više ovisni o perfuzijskog tlaka.

Nitroglicerin proširuje plućne žile i uzrokuje povećanje protjecanja krvi u plućima s padom Pa02 za 30% početne vrijednosti.

Nitroglicerin proširuje cerebralne žile i narušava autoregulaciju moždanog krvotoka. Povećani intrakranijski volumen može uzrokovati povećanje intrakranijalnog tlaka.

Svi nitrovasodilatori inhibiraju agregaciju trombocita induciranu ADP-om i adrenalinom i smanjenje faktora trombocita 4.

Natrijev nitroprusid ima izravan utjecaj na glatku muskulaturu žila, uzrokujući širenje arterija i vene. Za razliku od nitroglicerina, natrijev nitroprusidid nema antianginalni učinak. Smanjuje opskrbu kisikom miokarda, može uzrokovati smanjenje protoka krvi miokarda u zonama ishemije miokarda kod pacijenata s IHD i povećanjem ST segmenta kod bolesnika s infarktom miokarda.

Natrijev nitroprusid uzrokuje ekspanziju cerebralnih krvnih žila, cerebralna autoregulacije protok krvi i intrakranijalnu kažnjen povećava tlak i pritisak cerebrospinalne tekućine, još uznemirujuće kralješnice perfuzije. Kao nitroglicerin, to uzrokuje dilataciju plućnih krvnih žila i izražava intrapulmonarno manevriranja s smanjenje Ra02 30-40% početne vrijednosti. Stoga, primjena natrijevog nitroprusida, posebno kod pacijenata sa simptomima srčanog zatajenja, za prevenciju značajno smanjenje PaO2 treba povećati postotak kisika u nadahnutoga smjesi i primijeniti pozitivan krajnji ekspiratornog tlak (viriti) unutar 5-8 mm vodenog stupca.

U nekim slučajevima, unos nitrata može biti povezan s razvojem tolerancije, tj. Slabljenje, a ponekad i nestanak njihovih kliničkih učinaka. Mehanizam razvoja tolerancije ostaje nejasan. U velikoj mjeri, ovaj fenomen ima klinički značaj s redovitom nitratnom terapijom. U prosjeku, ovisnost o nitratima je još izraženija, duže i kontinuirano se održava koncentracija lijekova u krvi. U nekim pacijentima, ovisnost o nitratima može se razviti vrlo brzo - nekoliko dana ili čak sati. Na primjer, često s IV injekcijom nitrata u jedinicama intenzivne njege, prvi znakovi slabljenja učinka pojavljuju se čak 10-12 sati nakon početka injekcije.

Prilagodba nitratima je više ili manje reverzibilna pojava. Ako se ovisnost razvila u nitrat, tada se nakon povlačenja lijeka osjetljivost obično oporavi u roku od nekoliko dana.

Pokazano je da ako je tijekom dana razdoblje bez djelovanja nitrata 6-8 sati, rizik od razvoja ovisnosti je relativno mali. Ovo se načelo temelji na principu sprečavanja razvoja ovisnosti o nitratima - metodi njihove povremene uporabe.

Farmakokinetika

Kada uzimanje nitroglicerina se brzo apsorbira iz probavnog trakta, većina toga je već oborio na prvom prolazu kroz jetru, a tek vrlo mali dio ulazi u krvotok u nepromijenjenom obliku. Nitroglicerin se ne veže na proteine plazme. Poput ostalih estera organskih dušičnih kiselina, nitroglicerin se podvrgava dušištu pod djelovanjem glutation nitrat reduktaze, uglavnom u jetri i eritrocitima. Dobiveni dinitrati i mononitrit u obliku glukuronida djelomično se izlučuju iz tijela bubrega ili se dalje denitreniraju kako bi nastali glicerol. Dinitriti imaju znatno slabije vazodilatacijsko djelovanje od nitroglicerina. T1 / 2 NG je samo nekoliko minuta (2 minute nakon IV uvoda i 4,4 minuta s oralnom primjenom).

Natrijev nitroprusid je nestabilan spoj koji, kako bi se dobio klinički učinak, mora biti primijenjen metodom konstantne IV infuzije. Molekula natrijevog nitroprusida spontano se razgrađuje u 5 cijanidnih iona (CN-) i aktivnu nitrozo skupinu (N = O). Cianidni ioni ulaze u tri vrste reakcija: oni se vežu na methemoglobin s formiranjem cyanohemoglobina; pod utjecajem rodanaze u jetri i bubrezima, oni se vežu na tiosulfat formiranjem tiocijanata; ulaskom u spoj s citokrom oksidacijom, sprječava oksidaciju tkiva. Tiocijanat polako izlučuje bubrege. U bolesnika s normalnom renalnom funkcijom T1 / 2 je 3 dana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom - znatno više.

Kontraindikacije

Lijekovi ove skupine ne bi trebali biti korišteni u bolesnika s anemijom i teškom hipovolomijom zbog mogućnosti razvoja hipotenzije i otežavajuće miokardijalne ishemije.

Uvođenje NIP-a je kontraindicirano u bolesnika s povišenim intrakranijskim tlakom, atrofijom optike. Treba ga koristiti s oprezom u starijih bolesnika, kao i onih koji pate od hipotireoza, smanjene funkcije bubrega. Nije preporučljivo davati lijekove djeci i trudnicama.

Tolerancija i nuspojave

Uz dugotrajno korištenje zajedničkog nuspojava, nitroglicerin je pojava glavobolja (zbog širenja cerebralnih žila i istezanja osjetljivih tkiva koja okružuju meningealne arterije). U anesteziji to nije značajno jer se lijekovi koriste u bolesnika tijekom anestezije.

Nuspojave koje se javljaju kod kratkotrajne primjene nitroglicerina i NNT-a uglavnom su posljedica prekomjerne vazodilatacije, što dovodi do hipotenzije. U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti na te lijekove, kao i hipovolemije, nakon uzimanja nitrata, pacijent treba vodoravni položaj s podignutom nogom kreveta kako bi se osiguralo venski povrat krvi u srce.

Hipotenzija uzrokovana natrijevim nitroprusidom ponekad je popraćena kompenzacijskom tahikardijom (povećanje brzine otkucaja srca je oko 20%) i povećanje aktivnosti renina

Plazma. Ovi učinci češće se promatraju u uvjetima istodobne hipovolemije. Nitroprussid natrij uzrokuje razvoj sindroma krađe koronarnog krvotoka.

Kao i natrij-nitroprusida nitroglicerina u operacijama na thoracoabdominal aorte može uzrokovati razvoj ukrasti sindrom, ozljede leđne moždine, leđne moždine snižavanje tlaka perfuzije ispod stezanjem aorte i njegove potiče ishemijom, povećava učestalost neuroloških poremećaja. Stoga se ti lijekovi ne koriste za ispravak BP tijekom takvih operacija. Prednost se daje inhalacijskih anestetika (izofluran, halotan) u kombinaciji s antagonistima kalcija (nifedipin, nimodipin).

Povećanje razine renina i kateholamina u plazmi s natrijevim nitroprusidom uzrok je značajnog povećanja krvnog tlaka nakon prestanka njegove infuzije. Kombinirana upotreba kratkog djelovanja beta-blokatori kao što su esmolol, dopušta ispravljanje u razvoju tahikardiju, kada se koristi za smanjenje doze i smanjenje rizika od razvoja hipertenzije nakon prestanka infuzije natrij nitroprusida.

Značajno rjeđe, neželjeni učinci su posljedica akumulacije produkata metabolizma natrij nitroprusida u krvi: cijanidi i tiocijanati. Do toga može doći do dugotrajne infuzije lijekova (više od 24 sata), njegove primjene u velikim dozama ili u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Stanje trovanje očituje se razvojem metaboličke acidoze, aritmijama i povećanim kisikom u venskoj krvi (kao rezultat nemogućnosti tkiva da apsorbiraju kisik). Rani znak trovanja je tahiilaksa (potreba stalnog povećanja doze lijekova za postizanje potrebnog antihipertenzivnog učinka).

Tretiranje trovanja cijanidom sastoji se u provođenju prozračivanja sa čistim kisikom, u primjeni natrijevog tiosulfata (150 mg / kg tijekom 15 minuta), koji oksidira hemoglobin u methemoglobin. Tiosulfat natrij i methemoglobin, aktivno vezujući cijanid, smanjuju njegovu količinu u krvi, dostupni za interakciju s citokrom oksidacijom. U slučajevima trovanja cijanidom, također se koristi oksikobalamin, koji reagira s slobodnim cijanidom da se dobije cijanokobalamin (vitamin B12). Kisikobalamin (0,1 g u 100 ml 5% -tne otopine glukoze) daje iv, zatim se polako dodaje otopina natrijevog tiosulfata (12,5 g u 50 ml 5% -tne otopine glukoze).

Za liječenje methemoglobinemia, razvija s velikim dozama nitrovazodilatatora, koristeći 1% otopina metilenskog modrila (2,1 mg / kg za 5 minuta), čime se smanjuje methemoglobin hemoglobinu.

Interakcija

Dublja razina anestezije, prije primjena neuroleptika, drugim antihipertenzivima, antiad renergicheskih-PM, blokatora Ca2 +, benzodiazepini mogu značajno pojačati hipotenzije i vazodilatacijski učinak nitroglicerin i natrij nitroprusid.

Nitroprussidni natrij ne reagira izravno s mišićnim relaksansima, ali smanjenje protoka krvi mišića u arterijskoj hipotenziji uzrokovano neizravno usporava razvoj SML i povećava njegovo trajanje. Eufilinski inhibitor fosfodiesteraze promiče povećanje koncentracije cGMP, čime se pojačava hipotenzivni učinak natrijevog nitroprusida.

Mjere opreza

Korištenje nitroglicerina uzrokuje smanjenje PaO2 u prosjeku za 17% početne vrijednosti. Stoga oksigenirujushchej pacijenata s oštećenom funkcijom pluća, simptoma srčanog zatajenja, za prevenciju značajno smanjenje Ra02 treba povećati postotak kisika u smjesi nadahnutoga i primijeniti u viriti 5-8 mm vodenog stupca. Mjere treba propisati nitroglicerin za pacijente sa sumnjivim povrede kontraktilne funkcije miokarda, kod pacijenata s niski krvni tlak, srčani infarkt, u stanju kardiogeni šok, itd hipovolemije

Infuzija lijekova treba provesti pod izravnom (invazivnom) kontrolom krvnog tlaka zbog mogućnosti snažnog pada krvnog tlaka. U slučaju oštrog pada krvnog tlaka kod anesteziologa pri ruci treba biti vazopresor.

[1], [2]