Standardi liječenja ishemijskog i hemoragičnog moždanog udara

Godine 1995. Objavljeni su rezultati istraživanja aktivatora tkivnog plazminogena objavljenog u Nacionalnom institutu za neurološke bolesti i moždani udar (NINDS). To je bio povijesni korak u liječenju moždanog udara, jer je bio prvi nedvojbeni dokaz da oštećenje mozga u moždanom udaru može biti ograničeno na terapeutsku intervenciju. Zahvaljujući tome, moždani udar u pravom smislu riječi postao je hitno neurološko stanje. Trenutno aktivatora tkiva plazminogena uz naknadnu dugotrajnu uporabu antitrombotskog agensa je jedina metoda liječenja moždanog udara, čija je učinkovitost dokazana. Međutim, broj lijekova s navodnim neuroprotektivnim učinkom trenutno se provodi u kliničkim ispitivanjima faze II-III. Moguće je da će uskoro, kao u slučaju srčane ishemije, kombinacija reperfuzije s citoprotekcijom biti korištena za liječenje moždanog udara.

U prošlosti se općenito pretpostavlja da se ishemijski oštećenje mozga brzo razvija, budući da neurološki defekti dostižu svoju maksimalnu razinu neposredno nakon pojave prvih simptoma. Vjerovalo se da čak i ako se moždani tkivo u zoni rizika može spasiti, to ne bi utjecalo na konačni ishod jer se funkcionalni nedostatak ne bi promijenio. Osim toga, nije bilo podataka o vremenu potrebnom za nastanak nepovratne štete mozgu, budući da nije bilo mogućnosti za ometanje tijeka ovog procesa. Analiza kliničkih podataka ukazuje na to da se oštećenja mozga brzo javljaju i postižu maksimalnu težinu pri nastanku simptoma.

Taj je zaključak u određenoj mjeri ojačan podacima dobivenim u proučavanju cerebralne perfuzije u slučaju srčanog udara. U ovom slučaju, lako je ocijeniti vremenski okvir cerebralne ishemije. S prestankom srčanog djelovanja, cerebralna perfuzija brzo pada na nulu, a reperfuzija mozga jasno odgovara trenutku ponovnog uspostavljanja arterijskog tlaka. Mozak može tolerirati prestanak uzimanja krvi ne više od 10 minuta, nakon čega dolazi do nepovratne štete na najosjetljivijim područjima mozga. Manje osjetljiva područja mozga mogu preživjeti sa globalnom ishemijom za samo nekoliko dodatnih minuta. Dakle, masivna oštećenja cerebralnog korteksa javljaju se ako pacijent oživljava više od 15 minuta nakon srčanog udara. Drugi organi nisu puno otporniji na ishemija nego na mozak. Bubrezi, jetra, srce obično su značajno oštećeni srčanim zastojem takvog trajanja, što je dovoljno za razvoj masivnih oštećenja mozga. Trenutni razvoj simptoma moždanog udara dovela je do uvjerenja da oštećenja mozga brzo postaju nepovratna. Sve do nedavno je došlo do zaključka da je vjerojatno da će liječenje moždanog udara u akutnoj fazi imati nikakav učinak.

Ishemijska penumbra

Srećom, okluzija arterije odgovorne za razvoj ishemijskog moždanog udara, ne zaustavlja dotok krvi u svim dijelovima mozga koji su uključeni, jer samo u nekim područjima smanjenja perfuzije padne na razinama vidio tijekom srčanog zastoja. U ovoj središnjoj zoni ishemije, nepovratna oštećenja vjerojatno se razvijaju za nekoliko minuta i barem za sada nisu podložna liječenju. Ipak, većina uključenih tkiva mozga izložena je srednjoj razini ishemije, s obzirom da što je veća udaljenost od središnje zone, to je veća perfuzija do područja normalne perfuzije koju pruža druga posuda. Postoji određeni prag perfuzije, iznad kojeg moždano tkivo može preživjeti na neodređeno vrijeme; moguće je privremeno isključiti funkciju, ali se infarkt nikada ne razvija. Granica zone infarkta s okluzijom cerebralne arterije određena je graničnom razinom perfuzije - odvaja tkivo koje će preživjeti od one koja će kasnije proći nekroza.

Smanjena perfuzija uzrokuje neposredan gubitak funkcije, što objašnjava brzu pojavu simptoma koji brzo dostižu maksimalni razvoj. Iako se simptomi manifestuju brzo, razvoj punog srčanog udara traje neko vrijeme. Na eksperimentalnim modelima cerebralne ishemije, pokazalo se da se blaga ishemija treba održavati 3-6 sati kako bi se srčani udar. Ako se infarkt ne formira nakon 6 sati lakog smanjenja cerebralne perfuzije, onda se u budućnosti neće razviti. Područje srednjeg pada perfuzije, u kojem se infarkt može razviti nekoliko sati, naziva se ishemijska "penumbra" (penumbra). Ovo je glavni cilj za hitnu terapiju moždanog udara. Stvarnost ishemične penumbre kao zone mozga koja se može spasiti nakon razvoja simptoma moždanog udara teško je dokazati u bolesnika, ali njegovo postojanje slijedi iz rezultata dobivenih na eksperimentalnim modelima ishemije. Do nedavno, nisu postojale metode koje bi omogućile proučavanje cerebralne perfuzije ili funkcionalnog statusa mozga osobe tijekom ishemijske epizode. U ovom trenutku se istražuju mogućnosti novih tehnika magnetske rezonance - difuzijska ponderirana i perfuzijska MRI - u diferencijaciji reverzibilnih i ireverzibilnih ishemijskih lezija mozga.

Skupina udara i pojam "ideja"

S obzirom na organizacijske poteškoće povezane s isporukom pacijenata u bolnicu i mobilizaciju liječnika za obavljanje hitnih dijagnostičkih i liječničkih aktivnosti, u zdravstvenim ustanovama treba uspostaviti specijalne skupine specijalizirane za liječenje moždanog udara. Pojam "ideja" preporučuje se kao alternativa pojmu "moždani udar" kako bi naglasio da je cerebralna ishemija trenutno jednako tako izliječena kao srčani udar.

Budući da hitna terapija moždanog udara postaje standard liječenja, u bolnicama se treba uspostaviti sustav pravodobnog pregleda bolesnika s znakovima cerebralne ishemije, na isti način kao i za srčanu ishemiju. Kao i kod akutne srčane ishemije, pacijenti s akutnom cerebralnom ishemijom trebaju biti hospitalizirani samo u onim bolnicama gdje je moguće brzo ispitati i započeti liječenje.

Jedina trenutna mogućnost specifične hitne terapije za ishemični moždani udar je tAP, koji treba primjenjivati unutar prva 3 sata nakon pojave simptoma. Prije uvođenja tPA potrebno je izvršiti CT skeniranje glave kako bi se isključila moždana krvarenja. Stoga, minimalni zahtjevi za resursima koji su potrebni za liječenje moždanog udara uključuju mogućnost brzog neurološkog pregleda, dostupnosti računalne tomografije i udara.

Terapeutske strategije za liječenje moždanog udara

Načela hitne terapije za moždani udar su ista kao u liječenju srčane ishemije. Kod srčane ishemije, nekoliko strategija se koristi za smanjenje oštećenja srčanog mišića, od kojih je prva reperfuzija ključna. Protok krvi trebao bi se obnoviti što je prije moguće kako bi se spriječilo daljnje oštećenje. U tu svrhu, u akutnoj fazi obično izrađena trombolize za obnavljanje perfuziju koji se potom često nadopunjuje strukturni smanjenje arteriju bilo balonske angioplastike ili presađivanja premosnica koronarnih arterija pomoću. Citoprotektivna terapija također se koristi za povećanje stabilnosti srčanog mišića do ishemije, što omogućuje da preživjeti duže na niskoj razini perfuzije. Dakle, farmakološka intervencija smanjuje opterećenje srca, dopuštajući ishemijskom tkivu da preživi razdoblje niske perfuzije. Osim toga, bolesnici s srčanim ishemijom propisani su lijekovi kako bi se spriječile sljedeće ishemijske epizode. U tu svrhu koriste se antikoagulansi i antiagregati kako bi se spriječila tvorba tromba.

Reperfuzijska i trombolitna terapija

S obzirom na nemogućnost brzog i pouzdane izmjene perfuzije u bolesnika s simptomima cerebralne ishemije, malo je poznato o spontanom tijeku ishemije. Postojeći podaci ukazuju da se u slučajevima cerebralne ishemije često javlja spontana reperfuzija. Ipak, čini se da se takva reperfuzija pojavila nakon što je mogućnost ograničavanja volumena oštećenog tkiva već izgubljena.

Prvo iskustvo trombolitičke terapije kod srčane ishemije se dobije intraarterijskom primjenom enzima koji otapaju ugrušak ili aktivatora, kao što su streptokinaza ili urokinaza, t-PA. Nakon što je dokazana praktična vrijednost intraarterijalne terapije, ispitana je mogućnost intravenozne lize tromba pod kontrolom koronarne angiografije.

Početne studije trombolize u moždanom udaru također su provedene s intra-arterijskom injekcijom trombolitika. Rezultati se često mogu nazvati dramatičnim: nakon otapanja tromba i brzo uklanjanja okluzije velikog broda, mnogi bolesnici zabilježili su značajan oporavak neuroloških funkcija. Ipak, studije su pokazale da je glavna komplikacija trombolitičke terapije krvarenje, što je bilo osobito česte kada se trombus pokušao lizati mnogo sati nakon razvoja ishemije.

Proučavanje tAP-a koju je proveo Nacionalni institut za zdravstvo (SAD) pokazao je učinkovitost intravenozne trombolize u moždanom udaru. Poboljšanje ishoda moždanog udara nakon 3 mjeseca zabilježeno je u skladu s 4 ljestvice bodovanja. Proučavanje tAP-a bilo je dobro planirano i potvrdilo je potrebu minimiziranja vremena između razvoja simptoma i početka liječenja. Jedan od ciljeva istraživanja bio je vrednovanje kliničkih protokola, koji se može koristiti u bilo kojoj bolnici, gdje je brzo neurološki pregled i CT Od svrhu obavljanja rada bio je procijeniti učinkovitost t-PA u rutinskim kliničkim uvjetima, angiografija nije izvršeno. U tom pogledu, pretpostavka prisutnosti okluzije plovila i procjena učinkovitosti liječenja temelje se samo na kliničkim podacima. Istraživački zadaci nisu uključivali pokušaj da se otkrije da li lijek zapravo uzrokuje reperfuziju.

Glavna komplikacija trombolitičke terapije je cerebralna hemoragija. Incidencija intracerebralne krvarenja u tAP studiji bila je 6,4%. Ovaj pokazatelj bio je znatno niži nego u europskoj studiji streptokinaze (21%), što nije potvrdilo terapijski učinak trombolize. Iako je primjena tAP-a uzrokovala nekoliko slučajeva intracerebralnih krvarenja s smrtonosnim ishodom, nije bilo značajne razlike u razini smrtnosti u 3 mjeseca između liječene skupine i kontrolne skupine.

Protokol za liječenje tkivnog aktivatora plazminogena (tAP)

Kriteriji uključivanja

• Sumnja na akutni ishemijski moždani udar
• Mogućnost uvođenja tAP-a unutar 3 sata nakon pojave prvih simptoma
• Nedostatak svježih promjena u CT (isključujući malo izražene rane znakove ishemije)

Kriteriji isključivanja

• Intracerebralno krvarenje ili sumnja na spontanu subarahnoidnu krvarenje
• Brzo poboljšanje, što ukazuje na TIA
• Minimalna ozbiljnost simptoma (procjena Nacionalnog instituta za zdravstvenu skalu, USA - manje od 5 boda)
• Moždani udar ili ozbiljna ozljeda glave u posljednja 3 mjeseca
• Prisutnost u anamnesti intracerebralnog krvarenja, koja može povećati rizik kasnijeg krvarenja u ovom pacijentu
• Ozbiljna kirurška intervencija u prethodnih 14 dana
• Krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili urogenitalnog trakta u posljednja 3 tjedna
• Uncompensated puncture arterija u prethodnih 7 dana
• Lumbalna punkcija u prethodnih 7 dana
• Sustavni tlak> 185 mm Hg. Čl. Ili dijastolički tlak> 110 mm Hg. Čl. Ili potrebu za aktivnom antihipertenzivnom terapijom (na primjer, uz pomoć nitroprusidida)
• Upotreba varfarina ili heparina u prethodnih 48 sati (dopušteno je korištenje aspirina ili tiklopidina)
• Koagulopatija (s povećanim djelomičnim tromboplastinskim i protrombinskim vremenom ili smanjenjem broja trombocita - ispod 100.000 u 1 μl)
• Mogućnost trudnoće (plodne žene trebaju imati negativan test trudnoće)
• Sumnja na perikarditis
• Znakovi ozbiljne bolesti jetre ili terminalne faze bubrežne bolesti
• Epileptički napadaj u početku moždanog udara
• Coma u trenutku primitka
• Simptomatska hipoglikemija

Preporuke za kliničku upotrebu slavina odgovaraju postupku ispitivanja. Doza lijeka treba biti 0,9 mg / kg i ne prelazi 90 mg. Posebno je važno zahtijevati da pacijent ne prođe ne više od 3 sata od trenutka pojave prvih simptoma (vrijeme koje mora biti jasno definirano) prije davanja lijeka. Pacijenti s blagim ili brzo regresivnim simptomima nisu indicirani. Kontraindikacije uporabe štapića su znakovi intracerebralne krvarenja prema CT. Kliničko ispitivanje nije uključilo pacijente čiji je sistolički tlak prelazio 185 mm Hg. Čl. Ili dijastolički tlak prelazi 110 mm Hg. Čl. U nekim su slučajevima korišteni lagani antihipertenzivi - tako da krvni tlak ispunjava kriterije za uključivanje. Iako se mora slijediti ovaj zahtjev za protokolu, treba paziti da se izbjegne prekomjerno sniženje krvnog tlaka.

Mjere opreza treba pristupiti na imenovanje t-PA u bolesnika s početkom u nastajanju gipodensivnymi žarišta na CT. Iako se takvi pacijenti nisu isključeni iz t-PA studija, rezultati su pokazali da je učestalost gipodensivnyh promjene u bolesnika sa simptomatskom intrakranijalnog krvarenja dosegla 9% (četiri takvih pacijenata uvedena t-PA, 2 - placebo), dok je u ukupnoj skupini taj indeks iznosio je 4%. Budući da je rana pojava gipodensivnyh promjena na CT može ukazivati na pogrešku u vremenu od pojave simptoma, a broj pacijenata je mala, ova skupina bolesnika, vjerojatno bolje suzdrže od imenovanja t-PA.

Na temelju rezultata TAP testa, neki stručnjaci protive uporabi ovog lijeka, tvrdeći za njihovo mišljenje o relativno visokom riziku od komplikacija. Međutim, čak i kad se uzmu u obzir ta ograničenja, valja napomenuti da je općenito upotreba lijeka rezultiralo statistički značajnim poboljšanjem ishoda moždanog udara. Čini se vjerojatnim da će, kako se iskustvo korištenja lijeka akumulira, njezina uporaba proširiti. Trenutno se pokušavaju optimizirati protokol kako bi se smanjile hemoragijske komplikacije i utvrdili je li kombinacija slavina s drugim lijekovima djelotvorna, prvenstveno s neuroprotektivnim sredstvima.

Aktivator tkivnog plazminogena i reperfuzija

Tijekom ispitivanja stanje cerebralnih žila nije ispitano. Test je podijeljen u dva dijela. Prvi je završen ispitivanjem pacijenta 24 sata nakon uvođenja tAP-a - u vrijeme kada učinak liječenja još nije mogao biti pokazan pomoću kliničke ljestvice. Terapijski učinak postao je vidljiviji u drugoj fazi studije - 3 mjeseca nakon primjene lijeka. Neke studije koje su koristile intraarterijsku primjenu štapića uključuju identifikaciju okludiranih arterija, što je omogućilo povezivanje prohodnosti arterije s kliničkim manifestacijama. Budući da je u nekim slučajevima, obnova protoka krvi je u pratnji dramatične regresije simptoma, može se pretpostaviti da je učinak t-PA može biti povezana ne samo s izravnim djelovanjem na zatvorenom arterije, ali njegov utjecaj na osnovnim instrumentima osiguranja koji prolaze kroz srednju okluzija zbog niskog protoka krvi. S druge strane, nema sumnje da je t-PA potiče žila u zahvaćenom području mozga jer je kašnjenje s ciljem lijeka povezan s razvojem krvarenja, što ukazuje na reperfuzije.

Ostale strategije koje promiču reperfuziju

Na modelu reverzibilne okluzije srednje cerebralne arterije kod štakora pokazalo se da blokiranje adhezije leukocita smanjuje veličinu ishemičkog fokusa. Nakon ishemija, endotelne stanice u zahvaćenom području mozga povećavaju ekspresiju molekule adhezije leukocita ICAM-1. Budući da je veličina ishemijskom području smanjuje se eksperimentalni model s monoklonskim antitijelima za ICAM-1, uvedeni tijekom reperfuzije, može se pretpostaviti da su u ishemije, endotelne reakcija se usporava na oporavak reperfuzije. Stoga, rekonstrukcija perfuzije može biti kompletna kada inhibira adheziju leukocita.

Drugi čimbenik koji može smanjiti moždani krvni tijek tijekom reperfuzije je tromboza malih kolateralnih žila. Moguće je da je otapanje tih trombi važna komponenta djelovanja tAP. Antitrombotska sredstva, na primjer, aspirin ili heparin, mogu također biti korisni u tim slučajevima.

Da bi se poboljšala perfuzija nakon ishemije, mogu se provesti druge strategije čija je učinkovitost proučavana i kod eksperimentalnih životinja i kod bolesnika. Od ovih, intenzivno su proučavana arterijska hipertenzija i hemodilacija. Mogućnosti indukcije arterijske hipertenzije dobro su proučene u primjeru kraniocerebralne traume u kojoj povećani intrakranijski tlak ograničava cerebralnu perfuziju. Arterijska hipertenzija se često koristi u liječenju subarahnoidnih krvarenja, kod kojih vazospazam cerebralnih žila smanjuje perfuziju i može dovesti do sekundarnog ishemičnog oštećenja mozga.

Endothelium oslobođen dušikovim oksidom također ima važnu ulogu u reperfuziji tkiva mozga. Dušični oksid se proizvodi u različitim tkivima, uključujući endotel, gdje služi kao intracelularni i međustanični medijator. Dušikov oksid, koji ima snažan vazodilatni učinak, normalno održava arterijski protok krvi, ali također može biti posrednik ishemijskog oštećenja neurona. Učinak na razinu dušikovog oksida na eksperimentalnim modelima cerebralne ishemije daje sukobljene rezultate, budući da ishod ovisi o odnosu između njezinog učinka na cerebralnu perfuziju i neurotoksičnog učinka.

U kliničkom okruženju u akutnoj fazi moždanog udara nije uvijek neophodno težiti strogu kontrolu krvnog tlaka u uskom rasponu, s izuzetkom već spomenute situacije u kojoj pacijenti primjenjuje t-PA. Iako dugoročno, hipertenzija je faktor rizika za moždani udar, u akutnoj fazi moždanog udara, može pomoći u poboljšanju perfuzije. Tek kada povećanje krvnog tlaka dosegne opasne granice, potrebna intervencija postaje nužna. U akutnoj fazi MU antihipertenzivnih lijekova često padnu, ali je kontraindicirana u bolesnika koji uzimaju beta blokatore, kao što je prestanak prijamu može uzrokovati ishemija miokarda, dakle, poželjna sredstva koja smanjuju simptome arterijske okluzije. Farmakodinamički učinci takvih lijekova trebali bi utjecati na kontraktilnu reakciju krvnih žila, moždani krvni tok i reološka svojstva krvi.

Halidor (bcycliklan) značajno povećava intravenozne razine cerebralnog protoka krvi u ishemijskom području, bez izazivanja "krađe". S tim u vezi, zaslužuju se spominjati podaci prema kojima bacciclan može opustiti sklerotski promijenjene posude. S ishemijom, povećava se vjerojatnost suzbijanja sposobnosti eritrocita. Benciklan koristeći patogenu uzrokuje dvije funkcije: suzbijanje osmotskog plasmolysis viskoznost i eritrocita citosol i eliminira nehomogeni raspodjela membranskog proteina.

Učestalost re-okluzije stenotičkih žila nakon cataboličke deobliteracije pomoću Dotterovog postupka može se značajno smanjiti upotrebom bicikla. U dvostruko slijepoj studiji, Zeitler (1976) je utvrdio da biklan s dozom od 600 mg na dan oralno smanjuje učestalost re-vaskularne tromboze s povratnom sposobnošću u istoj mjeri kao ASA.

Pojedinačne komponente viskoznosti cjelokupne krvi - agregacija i elastičnost trombocita, koagulabilnost - variraju s određenim farmakološkim učinkom. Analiza korelacije pokazala je linearni odnos između koncentracije bicikla i smanjenja spontane agregacije trombocita. Lijek smanjuje hvatanje adenozina pomoću trombocita, dok inhibira serotonin-inducirano otpuštanje sadržaja trombocita. Ovo se, prije svega, tiče proteina beta-tromboglobulina (P-TG). Prema najnovijim podacima, sadržaj beta-TG treba korelirati s AH. S upotrebom bicikličke razine beta-TG u krvnoj plazmi značajno je smanjeno.

Benciklan blokira Ca kanala, smanjuje intracelularne koncentracije Ca ²⁺, aktivira NO-sintetazu, povećava proizvodnju NO. Istovremeno ingibiruetfosfodiesterazu selektivno blokiraju receptore serotonina 5-HT u trombocitima i eritrocitima, a akumulaciju cikličkog AMP, što posredno utječu na smanjenje adhezije leukocita, čime se vratiti dotoka krvi u kapilarama.

Dakle, upotreba Galidora u bolesnika s moždanim udarom postaje razumljiva. Preporučena doza lijeka treba biti najmanje 400 mg u dnevnoj dozi. Trajanje lijeka ovisi o izraženoj vaskularnoj patologiji i kreće se od 3 tjedna do 3 mjeseca, nakon čega slijedi ponovljeni tečaj u šest mjeseci.

U isto vrijeme ne smijemo zaboraviti činjenicu da je upotreba benciklan u bolesnika s teškom srčanom patologije može uzrokovati rast tahiaritmija, međutim pokazala da je u 90% bolesnika doživjeti nuspojave i komplikacije u primjeni benciklan.

Kontraindikacije za imenovanje lijeka su tahiaritmija, bubrežna ili jetrena insuficijencija, u dobi od 18 godina.

Halidor je kompatibilan sa pripravcima drugih farmakoloških skupina, međutim, u kombinaciji s srčanim glikozidima i diureticima, potrebno je pratiti razinu kalija u serumu zbog mogućeg razvoja hipokalemije. Kada se kombiniraju s tim lijekovima i lijekovima koji pate od miokarda, doza Halidora se smanjuje na 200 mg dnevno.

Prevencija recidivnih ishemijskih epizoda

Studije dosljedno pokazuju visoki rizik da se vremenom širi zonu ishemija ili pojavu ponovljenog moždanog udara u drugom dijelu mozga. To odgovara pojmu da je većina ishemijskih poteza inherentno embolna u prirodi, s embolijom koja je srce ili atheromatni plakovi u velikim plućima. Prema tome, vjeruje se da rano započinjanje liječenja antitrombotskim sredstvima može dovesti do smanjenja rizika ponovljenih ishemijskih epizoda. Ipak, učinkovitost ovog pristupa ne može se smatrati dokazanom jer je većina objavljenih studija procijenila učestalost kasnih relapsa kod pacijenata koji su uključeni u ove studije nekoliko tjedana ili mjeseci nakon moždanog udara. Trenutno je u tijeku nekoliko kliničkih ispitivanja za procjenu učinkovitosti rane terapije antitrombotskim sredstvima kako bi se spriječilo širenje ishemijske zone i spriječilo naknadne ishemijske epizode.

Tvorba i povećanje tromba javlja se uz sudjelovanje trombocita i trombina. Premda prvi ili drugi od tih elemenata mogu igrati važniju ulogu u određenom slučaju, oboje su vjerojatno da će doprinijeti ranom povratu moždanog udara. Većina objavljenih studija posvećuje se procjeni djelotvornosti antitrombocitnih agensa i temelji se na dugotrajnoj uporabi aspirina ili tiklopidina kako bi se spriječilo ponovljeno moždani udar kod bolesnika bez jasno utvrđene etiologije moždanog udara. Takve studije trebaju biti velike, jer je rizik od moždanog udara čak iu ovoj populaciji relativno mali. Posljednjih nekoliko godina provedeno je nekoliko testova kojima se procjenjuje učinkovitost lijekova u srednjem razdoblju nakon moždanog udara, kada je rizik od ponovnog pojavljivanja moždanog udara posebno visok.

Aspirin

Aspirin (acetilsalicilna kiselina) ireverzibilno inhibira ciklooksigenazu acetiliranjem funkcionalno značajnog serinskog ostatka enzima. Ciklooksigenaza potiče pretvorbu arahidonske kiseline u razne eikozanoide, uključujući prostaglandine i tromboksane. Iako aspirin može imati drugačiji učinak, inhibicija ciklooksigenaze ključna je za sprječavanje tromboze. Budući da trombociti nemaju jezgru, ne mogu sintetizirati novi enzim nakon što je dostupna ciklooksigenaza inhibirana aspirinima. Stoga se u tu svrhu lijek treba uzimati jednom dnevno, iako polu-eliminacijsko razdoblje ne prelazi 3 sata, ali trajanje njegovog učinka odgovara vijeku trajanja trombocita.

Aspirin je lijek koji se najčešće koristi za smanjenje rizika od ponavljanja moždanog udara. Provedena su najmanje četiri glavna klinička ispitivanja koja pokazuju učinkovitost aspirina u bolesnika koji su podvrgnuti TIA ili moždani udar. Nedostatak tih testova je da općenito procjena učinkovitosti lijeka uključuje ne samo ponovljene poteze, već i druge događaje, na primjer, smrtonosne ishode. Dakle, preventivni učinak aspirina na srčanu ishemiju je otežavalo tumačenje rezultata nekih od tih studija za rekurentni moždani udar. Ipak, aspirin se preporučuje za sve bolesnike koji ne uzimaju druge antitrombocitne agense ili antikoagulanse.

Iako nema dokaza o sposobnosti aspirina da smanji rizik ponovnog moždanog udara, analiza rezultata tih studija treba razumjeti specifičnosti ovog problema. Dakle, rizik ponovnog moždanog udara općenito je prilično nizak - 5-10% godišnje. Kada se tretira aspirinom, ovaj pokazatelj se smanjuje za oko 25%. Ponekad je potreba za velikim brojem pacijenata, potrebnih za provođenje takvih studija, pogrešno tumačiti kao znak slabe učinkovitosti aspirina. Velike grupe pacijenata trebalo bi istražiti čak i ako se odaberu osobe s visokim rizikom od ponavljanja moždanog udara, jer je u ovom slučaju vjerojatnost takvih epizoda prilično mala. S druge strane, ponekad postoji pogrešan dojam da antiaggregants potpuno sprečavaju moždani udar. Međutim, lijekovi smanjuju samo rizik od moždanog udara, a rizik od ponovnog pojavljivanja moždanog udara se smanjuje samo za manje od polovice. Stoga, osobe koje su pretrpjele moždani udar trebale bi biti obaviještene o trajnom riziku od moždanog udara i relativnoj učinkovitosti aspirina. Bolesnike s visokim rizikom od ponavljanja moždanog udara trebaju biti obaviješteni o modernim metodama liječenja koje se mogu koristiti u slučaju novog moždanog udara. U posljednjih nekoliko godina pokazala je da aspirin odredila akutnoj fazi moždanog udara (prvih 48 sati nakon pojave simptoma), smanjuje ranu smrtnost i učestalost rekurentnih relapsa moždani udar, ali očito nema značajan utjecaj na razinu preostalog defekta.

Postoji kontroverza glede optimalne doze aspirina u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Klinički dokazi sugeriraju da u dozi od 75 mg / dan, aspirin može učinkovito smanjiti rizik od moždanog udara i smanjiti vjerojatnost smrti od infarkta miokarda. Eksperimentalni laboratorijski podaci pokazuju da niske doze aspirina mogu potpuno inhibirati ciklooksigenazu. Budući da su gastrointestinalne nuspojave ovisne o dozi, preferira se primjena nižih doza. Međutim, ostaje otvoreno pitanje jesu li veće doze lijeka dodatni zaštitni učinak koji nadmašuje rizik od nuspojava. Posljednjih godina stručnjaci su došli do uobičajenog mišljenja da su niske doze aspirina učinkovite u liječenju kardiovaskularnih bolesti, ali ne postoji takav konsenzus oko upotrebe aspirina u liječenju moždanog udara.

Kontradiktorna mišljenja o doze aspirina potrebno kako bi se smanjio rizik od moždanog udara, jer ne postoji istraživanje koje bi omogućilo nedvosmislenu riješiti ovaj problem. Dokazano je da veće doze aspirina može biti djelotvorna kod nekih pacijenata koji su otporni na niske doze anti-trombocitnog efekta aspirina. Moguće je da inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze - nije jedini mehanizam djelovanja aspirina u cerebrovaskularnim bolestima, kao što je acetylates i raznih drugih proteina. Od niska doza aspirina učinkovito za sprečavanje smrti zbog ishemijske bolesti srca, a ne postoji dokaz da je mehanizam okluzije moždanih krvnih žila se razlikuje od srčanog vaskularne okluzije, vjerojatno je da niska doza aspirina trebali biti učinkoviti kod pacijenata sa moždanim udarom.

Trenutna praksa je dodijeliti niske doze aspirin (75 mg / dan) da se smanji rizik od bolesti krvnih žila u općoj populaciji, a srednje doze (325 mg / d) - kod bolesnika s povećanim rizikom, s pojavom značajnih nuspojava, doza se može smanjiti , Visoke doze aspirina (1300 mg / dan) prikazane su samo kada se cerebrovaskularne epizoda pojavljuju u pozadini standardne terapije.

Najčešća nuspojava aspirina su gastrointestinalni poremećaji, koji se pojavljuju u 2-10% pacijenata koji uzimaju standardne doze analgetika. Taj se postotak značajno povećava (do 30-90%), kada se aspirin propisuje osobama koje su prethodno imale peptički ulkus ili gastritis. Gastrointestinalne nuspojave uključuju žgaravicu, mučninu, epigastričnu nelagodu. Ovi učinci ovise o dozi i objašnjavaju se (barem djelomično) lokalnim nadražujućim učinkom lijeka na sluznicu gastrointestinalnog trakta. Općenito, većina bolesnika, uključujući one koji su prethodno imali peptički ulkus ili gastritis, bolje prihvaćaju pripravke u školjkoj otopini u crijevu. Osim toga, kako bi se spriječili nuspojave, preporuča se uzimati aspirin tijekom jela ili zajedno s antacidima.

Aspirin se treba koristiti s oprezom u bolesnika s aktivnim gastrointestinalnim poremećajima (kao što su gastritis ili ulkus), kao i ulice koje su u prošlosti patile od tih bolesti. Za ovu kategoriju bolesnika preporučuje se redovito praćenje, aspirina niske doze i testiranje latentnog gastrointestinalnog krvarenja. Oprez se također treba pridržavati pri propisivanju aspirina bolesnicima koji konzumiraju alkohol ili koji uzimaju kortikosteroide. Jedina apsolutna kontraindikacija imenovanja aspirina je rijetka preosjetljivost na salicilate.

Iritacija želuca uzrokovana produženim unosom aspirina može dovesti do latentnog bezbolnog gastrointestinalnog krvarenja. Značajan gubitak krvi može se razviti anemija nedostatka željeza.

Većina slučajeva toksičnih učinaka aspirina uzrokuje korištenje doza daleko iznad onih koje se koriste za prevenciju moždanog udara. Prvi simptomi akutne ili kronične intoksikacije često su zujanje u ušima i gubitak sluha. Ove se manifestacije obično javljaju uz smanjenje doze aspirina. Kada se pojavi akutna predoziranje aspirina, metabolička acidoza, koja se manifestira pospanost, zbunjenost, mučnina, hiperventilacija. Uz predoziranu količinu aspirina, moguć je smrtonosni ishod, povezan s višestrukim disfunkcijama organa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tiklopidin

Lijek blokira agregaciju trombocita, inhibirajući put adenozin difosfata. Kao i kod aspirina, učinak tiklopidina je nepovratan.

Studija tiklopidin i aspirin u kapi (Tiklopidin Aspirin Stroke Study - TASS) u odnosu na učinkovitost aspirin i tiklopidin u prevenciji moždanog udara u. Rezultati istraživanja pokazali su da je tiklopidin bolji od aspirina u učinkovitosti. Suđenje uključeno 3069 pacijenata - frekvenciju recidiva MU smrtonosna ili nonfatal 3 godine nakon početka tretmana bio 10% tiklopidin i aspirinom za - 13%, čime je zaštitni učinak tiklopidin bio 21% veći. Prednost tiklopidina ostala je tijekom 5-godišnjeg razdoblja.

Proljev, često praćen spazama u abdomenu, najčešći je nuspojava tiklopidina. Obično se smanjuje privremeno smanjenje doze lijeka. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su i krvarenja, petechiae, krvarenje nosa, mikroemijature, ali rijetkost je bila gastrointestinalno krvarenje. Poput aspirina, tiklopidin bi trebao biti otkazan tjedan dana prije planirane operacije.

U malom postotku bolesnika, tiklopidin uzrokuje promjene krvi, obično u prva 3 mjeseca liječenja. U tom je slučaju najčešća neutropenija (2,4%). Rijetko promatraju agranulocitoza, još rijetke komplikacije - aplastična anemija, pancitopenija, trombocitopenija, trombozom purpura trombocitopenijom, imunološki trombocitopenija. Svakih 2 tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja tiklopidinom treba provesti klinički krvni test za brojanje broja trombocita i određivanje leukocitne formule. Tiklopidin se treba odmah povući ako se otkriju promjene krvi, bilo infekcijom ili krvarenjem.

Osim toga, pri uzimanju tiklopidina moguće je osip kože i svrbež, ali se rijetko izražavaju. U kliničkom ispitivanju tiklopidina otkriveni su osip na 5% bolesnika. Obično su se dogodili u prva 3 mjeseca liječenja. U nekim slučajevima, tiklopidin se može ponovno propisati nakon medicinskog prekida dovoljnog za nestanak osipa - ovaj nuspojava se ne može ponoviti.

Poput aspirina, tiklopidin se treba koristiti s oprezom u bolesnika s peptičnim ulkusom ili gastritisom u fazi pogoršanja. No, budući da, za razliku od aspirina, tiklopidin nema nadražujuće djelovanje na sluznicu gastrointestinalnog trakta, to bi trebalo biti preferirano aspirinu u ovoj skupini bolesnika. Tiklopidin se treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim krvarenjem. Sigurnost kombinacije lijekova s aspirinom, varfarinom i tromboliticima nije proučavana.

Budući da se tiklopidin metabolizira u jetri, treba paziti kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem jetre. Uz zatajenje jetre, to je kontraindicirano.

Klopidogrely

Lijek kemijski vezana na tiklopidin, ima sličan mehanizam djelovanja. Studija pokazuje njegovu učinkovitost kao sredstvo sekundarne prevencije ishemijskih epizoda. Kada se uspoređuju rezultati istraživanja u bolesnika s udarom, infarkta miokarda i bolesti perifernih žila je nađeno da je u skupini koja je primala klopidogrel, moždani udar, infarkt miokarda ili smrti povezane s vaskularnom bolešću, se vidi u 9,78% pacijenata, dok je u skupini uzimanje aspirina, slične epizode dogodio se u 10,64% bolesnika. Za razliku od tiklopidina, klopidogrel ne uzrokuje promjene u krvi. Trenutno, korištenje lijeka za sekundarnu prevenciju moždanog udara odobrenog FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Dipiridamol

U ESPS2 studiji se pokazalo da uzimanje dipiridamol u dozi od 200 mg dva puta dnevno (u obliku tableta s odgođenim otpuštanjem), kao što je učinkovita kao aspirin (25 mg, 2 puta dnevno) u bolesnika s TIA ili manje udara u prevenciji moždani udar, miokardijalni infarkt i smrtonosni ishod povezani s vaskularnim lezijama. U usporedbi s placebom, relativno smanjenje rizika od moždanog udara ili smrti bilo je 13% za aspirin i 15% za dipiridamol. Također se pokazalo da kombinacija dipiridamola (u obliku tableta s produženim otpuštanjem), aspirin i učinkovitije smanjuje rizik od recidiva (37%) u odnosu na placebo i uporabu aspirina samog (22%). Oblik doziranja koji sadrži 200 mg dipiridamola (s produljenim otpuštanjem) i 25 mg aspirina sada je odobren od strane FDA za uporabu kao sredstva za sekundarnu prevenciju moždanog udara.

[17], [18],

Heparin

To je prirodna obitelj molekula pronađena u mast stanicama. Lijek se obično dobiva iz pluća ili gastrointestinalnog tkiva stoke. Heparin je glikozaminoglikan. Prosječna molekulska masa oko 12 000 jer heparin intravenozno, i stoga je karakteriziran brzim nastupanjem djelovanja za to, da se koristi u slučajevima kada je potrebno da se brzo antikoagulacijski učinak, na primjer, za hitnu sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Heparin se koristi u bolesnika s najvećim rizikom od moždanog udara pod kontrolom laboratorijskih pokazatelja. Za dugotrajno liječenje koristite varfarin - antikoagulant, postavljen unutar.

Dok antiagregati blokiraju agregaciju trombocita i usporavaju stvaranje i rast tromba, heparin i varfarin izravno inhibiraju zgrušavanje krvi. Kada se primjenjuje u dovoljnim dozama, heparin može potpuno blokirati proces koagulacije krvi.

Heparin djeluje kao katalizator, ubrzava reakciju, tijekom kojeg antitrombin III neutralizira trombin, enzim koji olakšava konverziju fibrinogena u fibrin. Budući da je fibrin glavni trombogeni protein plazme, blokada njegovih proizvoda sprječava tvorbu tromba. U nižim dozama, heparin sprečava konverziju faktora X protrombinu, a zatim trombinu.

Iako bez izravnog kliničkog dokaza u prilog efikasnosti heparina u akutnoj fazi moždanog udara, njegova primjena je podržano podacima koji ukazuju na terapijski učinak varfarina jer obje lijekovi inhibiraju koagulaciju, iako zbog različitih mehanizama. Budući da je antikoagulans djelovanje varfarina polako očituje u izvanrednim situacijama kada je potrebno dobiti brz učinak (npr, na rizik od ponovnog embolijom u prvih nekoliko dana nakon cerebrovaskularnih nezgoda) koriste heparin. Heparin je antikoagulant velike brzine koji se koristi sve dok se potpuno ne očituje terapeutski učinak varfarina.

Budući da je heparin niske doze samo sprečava aktivaciju trombina, vjerojatnije je da su najkorisniji za prevenciju tromboze i eventualno slično djelovanju anti-trombocitnim agensima, upozorenje agregacije trombocita (Internastional Stroke Trial, 1996). Visoke doze heparina inaktiviraju trombin pa su korisnije u slučajevima kada je već nastupila aktivacija trombina i cilj liječenja je spriječiti rast tromba. Dakle, s teoretskog gledišta, glavna svrha heparina je da spriječi potpuni začepljenje arterije ili djelomično zatrombirovannoy kako bi se spriječilo širenje krvnih ugrušaka iz jedne arterije na drugi.

Budući da heparin bi trebao biti osobito korisno u situacijama kada je krvni ugrušak, obično se koristi u bolesnika s cerebralne ishemije kod progresivne simptome ili treperenja kada su uključeni samo dio sliva zahvaćene arterije. Na primjer, heparin se dijagnosticira kada su simptomi cerebralne ishemije, uz prolazne naravi, stalno se obnavlja i raste ( „TIA-vrhunac”) ili postati uporni, imaju tendenciju da progresije (razvoj moždanog udara). Ako se simptomi ishemije stabiliziraju i moždani udar smatra potpunim, heparin se ne koristi. Budući da je u početku teško predvidjeti kako će se ova ili ta vaskularna epizoda razvijati u budućnosti, ima smisla propisati heparin u najtočnijoj fazi ishemijskog moždanog udara. Nakon pojave simptoma, simptom se često razvija, a moždani udar koji se čini dovršen, u stvari, može napredovati. Za početak liječenja s ciljem sprečavanja širenja moždanog udara nakon iznenadnog širenja ishemične zone zbog uključivanja dodatnog dijela vaskularnog bazena može biti prekasno.

Korištenje heparina male molekularne težine znatno širi terapijske mogućnosti. Test male frakcije heparina niske molekulske mase u bolesnika s dubokom venskom trombozom donjih ekstremiteta pokazalo je da je u tom stanju učinkovitiji i prikladniji od standardne pripreme heparina.

U malom randomiziranom kliničkom ispitivanju, u bolesnika s moždanim udarom propisan je heparin male molekularne težine. Rezultati su pokazali mogućnost poboljšanja neurološkog ishoda u 6 mjeseci (u usporedbi s placebom) s niskim rizikom od hemoragijskih komplikacija. Liječenje je počelo u prvih 48 sati nakon pojave simptoma i trajalo je 10 dana, nakon čega je propisana aspirin (iako se u pravilu imenovanje aspirina obično ne odgađa do 10-12 dana). Budući da je rana terapija aspirinom prepoznata kao učinkovita, važno je usporediti učinkovitost heparina male molekulske težine s aspirinom u ovoj situaciji.

Nuspojave heparina povezane su samo s antikoagulanskim učinkom. Glavni nuspojava su krvarenja, koja se mogu razlikovati od ozbiljnosti od manjih modrica do većih krvarenja. Posebna zabrinutost je sposobnost heparina da dovede do razvoja intrakranijalnih krvarenja i promicanja hemoragijske transformacije infarkta. To zahtijeva oprez u provođenju antikoagulantne terapije u bolesnika s kardioembolijskim moždanim udarom. Rizik hemoragijske transformacije je najviši u prva 3 dana nakon srčanog udara. U tom smislu preporuča se odgoditi imenovanje antikoagulanata u bolesnika s velikim kardioembolijskim moždanim udarom. Ne postoji općeprihvaćen kriterij za prostranost moždanog udara, ali opće je prihvaćeno da bi bilo koji infarkt koji uključuje više od trećine hemisfere mozga trebao biti uključen u ovu kategoriju.

Posebna opreza je potrebna kada se primjenjuje heparin bolesnicima s visokim rizikom od hemoragijskih komplikacija. Ova kategorija uključuje postoperativne bolesnike, pacijente s bolestima probavnog trakta, na primjer, peptički ulkus, divertikulitis ili kolitis. Nedostatak pouzdanih informacija o terapijskoj učinkovitosti heparina u bolesnika s moždanim udarom otežava procjenu omjera rizika i koristi heparina. Predloženo je da se umjesto heparina može koristiti antiplateletna sredstva ili niske doze varfarina s značajnim rizikom od krvarenja.

Heparin je također sposoban uzrokovati akutnu reverzibilnu trombocitopeniju, koja izravno utječe na trombocite ili potiče proizvodnju protutijela koja potiču agregaciju trombocita ovisnu o heparinu. Jer trombocitopenija može biti svjetlo, čak i nakon produženog liječenja tretman s heparinom treba samo odustati na značajnom pojavnosti brojeva trombocita (u nastavku 100000 / mm ³ ). Iako su moguće alergijske reakcije, rijetko se promatraju.

Varfarin

Nekoliko faktora koagulacije u procesu aktivacije podvrgnu karboksilacije - enzimsku reakciju koja se odvija uz sudjelovanje vitamina K. Razbijanje metabolizam vitamina K, varfarin smanjuje proizvodnju tih faktora i stoga sprečava trombozu.

Važno je napomenuti da varfarin ne utječe izravno na proces koagulacije krvi i ne inaktivira već funkcionalne čimbenike zgrušavanja, tako da početak njegovog djelovanja ovisi o vremenu tijekom kojeg dolazi do metabolizma aktiviranih čimbenika. Obično, kako bi se postigao maksimalni učinak varfarina, potrebno je nekoliko dana redovite administracije. Uzimanje povećane doze u prvih nekoliko dana liječenja ne ubrzava početak učinka, ali može otežati postizanje stabilne doze.

Sposobnost varfarina da smanji rizik od kardioembolijskog moždanog udara dobro je uspostavljena. Njegova učinkovitost dokazuje dugogodišnje iskustvo u bolesnika s defektima srca i umjetnim ventilima, kod kojih je rizik od moždanog udara najviši. Do nedavno, atrijska fibrilacija, koja nije bila povezana sa bolesti srčanih bolesti, nije se smatrala indikatorom za imenovanje varfarina. Međutim, nekoliko nedavnih klinička ispitivanja su pokazala da je u tih bolesnika varfarin smanjuje rizik od moždanog udara za 68%, bez povećava vjerojatnost većih komplikacija. U dvije ove studije varfarin je uspoređen s aspirinom. U jednoj studiji, aspirin u dozi od 75 mg / dan nije donio nikakvu značajnu pozitivan utjecaj na druge - Aspirin u dozi od 325 mg / dan smanjuje rizik od moždanog udara kod ovih bolesnika, a učinak je bio najviše izražen u bolesnika s hipertenzijom.

Pokazano je da je varfarin jednako djelotvoran kao aspirin, a rizik hemoragijskih komplikacija u njegovoj uporabi nije tako visok kao što se obično vjeruje. Dakle, varfarin se može smatrati lijekom odabranim u skladu s pacijentima s atrijskom fibrilacijom. Iznimka su mlađe osobe koje nemaju drugih faktora rizika za moždani udar (na primjer, arterijska hipertenzija, dijabetes, pušenje, bolest srca). Rizik od moždanog udara kod tih bolesnika s izoliranom atrijskom fibrilacijom nije tako visok da opravdava upotrebu varfarina.

Warfarin rijetko uzrokuje bilo kakve značajne nuspojave koje nisu povezane s antikoagulanskim učinkom. Kao u slučaju heparina, krvarenja od manjih modrica do epizoda masivnog krvarenja glavna su nuspojava varfarina.

Sigurnost dugotrajnog uzimanja varfarina potvrđena je u mnogim studijama o širokom rasponu indikacija. Hemoragične komplikacije obično su povezane s povišenom razinom antikoagulansa u plazmi, što zahtijeva redovito praćenje stanja pacijenta. Međutim, hemoragijske komplikacije mogu se pojaviti čak i uz terapeutsku koncentraciju lijeka u krvi - kada se javlja čir ulkusa ili traume.

Warfarin može inducirati razvoj nekroze, no ta komplikacija je rijetka. Većina tih slučajeva zabilježena je kod žena i javlja se na početku liječenja, iako ne uvijek nakon prve primjene lijeka. Nekroza uključuje kožu i potkožna tkiva u onim područjima gdje je potkožna masnoća najizraženija - u abdomenu, prsnom košu, stražnjici, bedrima.

Povremeno, kada se liječe varfarin, javljaju se alergijske reakcije i dermatitis. Opisano i niz gastrointestinalnih poremećaja (mučnina, povraćanje, proljev).

Ostali tretmani za moždani udar

Kirurško liječenje moždanog udara

Sjevernoamerički studija karotidne endarterektomija u bolesnika sa simptomatskom stenozom karotidnih arterija manifestira (sjevernoamerički Simptomatska endarterektomija karotide Trial - NASCET) pokazao učinkovitost karotidne endarterektomija u bolesnika sa stenozom karotide veći od 70% na zahvaćene strane. Važno je napomenuti da studija nije razlikovala lezije povezane s uključenjem velikih i malih plovila, kao i moždanog udara i TIA-e. Istraživanje je pokazalo da ova skupina ima visoki rizik od recidiva, osobito u prvih nekoliko tjedana nakon ishemijske epizode. To potvrđuje mišljenje da je maksimalni učinak postiže se u endarterektomija kada se izvodi operacija što je prije moguće - u roku od nekoliko dana nakon početne ishemije.