Trenutni i novi tretmani za pacijente s COVID-19

Pandemijsko širenje infekcije COVID-19 uvelike je utjecalo na aktivnosti globalnog zdravstvenog sustava. Mnogi su stručnjaci bili prisiljeni obustaviti neka tekuća istraživanja u korist razvoja i ispitivanja novih lijekova za liječenje pacijenata s koronavirusom. Glavni zadatak znanstvenika bio je odabir postojećih i stvaranje novih učinkovitih lijekova istovremeno s stvaranjem jasne baze dokaza za njihovo pozitivno djelovanje.

Imamo priliku razmotriti najrelevantnije lijekove za danas koji se koriste za COVID-19 .

Remdesivir

Antivirusno sredstvo širokog spektra djelovanja koje inhibira RNA-ovisnu RNA polimerazu uključeno je u protokol liječenja COVID-19 u Sjedinjenim Državama, Velikoj Britaniji i nekoliko europskih zemalja. 

Europski i britanski stručnjaci dopustili su upotrebu lijeka djeci od 12 godina, čija je težina veća od 40 kg, kao i odraslima s upalom pluća i potrebom za terapijom kisikom. U Sjedinjenim Državama zahtjevi za propisivanje Remdesivira su isti, uključujući hitnu skrb za pedijatrijske pacijente.    

Međutim, WHO ne odobrava primjenu Remdesivira u stacionarnih bolesnika kao dodatne komponente standardnog terapijskog režima, bez obzira na težinu patologije. To je zbog nedostatka učinka lijeka na smanjenje smrtnosti od COVID-19, ili na rani nestanak simptoma bolesti, u usporedbi sa standardnom terapijom. [1]

Stavovi predstavnika Nacionalnog instituta za zdravlje Sjedinjenih Država su sljedeći:

• Remdesivir je indiciran za neovisnu uporabu (za bolesnike s minimalnom potrebom za terapijom kisikom) ili u kombinaciji s deksametazonom (za bolesnike kojima je potrebna dodatna oksigenacija).
• Imenovanje Remdesivira u kombinaciji s deksametazonom preporučuje se pacijentima kojima je potrebna terapija kisikom s visokim protokom ili neinvazivna mehanička ventilacija. Ako postoje indikacije za invazivnu mehaničku ventilaciju ili ekstrakorporalnu membransku terapiju kisikom, lijek se ne smije propisati.
• Moguće je propisati Remdesivir pacijentima koji ne zahtijevaju terapiju kisikom, ali koji imaju tendenciju progresije patologije.
• Preporučuje se upotreba Remdesevira u roku od 5 dana (ili do otpusta iz bolnice, ako se to dogodi ranije). Dopušteno je produljiti tijek liječenja do 10 dana (u nedostatku izraženog kliničkog poboljšanja).
• Lijek se ne smije koristiti svugdje za stacionarno liječenje pacijenata kojima nije potrebna oksigenacija, s vrijednostima zasićenja kisikom većim od 94%.

Zbog oprečnih preporuka, prije uporabe ovog lijeka trebali biste se upoznati s prilagođenim smjernicama za liječenje COVID-19 u vašoj određenoj regiji. 

Imdevimab / Kasirivimab (REGN-COV2)

Istražuje se intravenozni lijek, mješavina antitijela humanog imunoglobulina G-1, aktivnog protiv uzročnika COVID-19. Međutim, u američkim klinikama lijek je odobren kao hitna pomoć za blagu do umjereno tešku infekciju koronavirusom kod odraslih i djece. UK i europske zemlje još nisu odobrile REGN-COV2, ali EPA nastavlja proučavati materijal unutar kliničkih ispitivanja. 

Intermedijarne studije pokazale su da Imdevimab / Kasirivimab smanjuje virusno opterećenje od početnog trenutka do sedmog dana, uglavnom u bolesnika s još ne aktiviranim imunološkim odgovorom ili s početnim visokim virusnim opterećenjem. [2]

Učinkovitost lijeka dokazana je kada se koristi u stacionarnih bolesnika ili u pacijenata kojima je potrebna oksigenacija. Istražuje se mogućnost propisivanja lijeka u slučajevima kada nema potrebe za oksigenacijom ili u bolesnika s potrebnom terapijom niskim protokom kisika. 

Otkriveno je uspješno neutraliziranje cirkulirajućih tipova SARS-CoV-2 u cirkulaciji B.1.1.7 i B.1.351.

Objavljeni podaci o pozitivnoj uporabi neutralizirajućih monoklonskih protutijela radi sprječavanja bolesti kod osoba koje su u kontaktu s pacijentima kod kuće kod kuće: prema rezultatima studije, pasivno cijepljenje s REGN-COV2 omogućilo je sprječavanje simptoma patologije u 100% slučajeva te prepoloviti ukupnu stopu simptomatske i asimptomatske infekcije. 

Prije propisivanja lijeka svakako se upoznajte sa značajkama lokalnog protokola liječenja.

Bamlanivimab

Istražuje se još jedan predstavnik intravenoznih neutralizirajućih monoklonskih antitijela - Bamlanivimab (LY -CoV555). Američki stručnjaci već su odobrili hitnu uporabu lijeka u terapijskim režimima za blagi do umjereni COVID-19 u djetinjstvu i odrasloj dobi. Druge zemlje još nisu dobile odobrenje. [3]

Prema preporukama američkih stručnjaka, primjena Bamlanivimaba može se naznačiti u bolesnika s povećanim rizikom od pogoršanja patologije. Među kontraindikacijama su teški tijek COVID-19, kasni stadij bolesti, kao i svakodnevna ambulantna praksa.

Prema posljednjim podacima, Bamlanivimab u kombinaciji s Etesevimabom smanjuje virusno opterećenje 11. Dan (monoterapija nije pokazala takav učinak). Nije pronađena neutraliziranje cirkulirajućih vrsta patologije B.1.1.7 i B.1.351. 

Prema rezultatima studije BLAZE-2, lijek smanjuje vjerojatnost infekcije u svakodnevnom životu (starački dom) za 80%. [4]

Lijek prolazi sljedeću fazu istraživanja, stoga se ne može preporučiti za široko rasprostranjeni recept: potrebno se usredotočiti na lokalne protokole liječenja.

Rekonvalescentna plazma

Krvni serum osoba koje su se oporavile od COVID-19 biomaterijal je koji sadrži gotova antitijela. Ovaj lijek dopušteno je koristiti kao hitnu pomoć za pacijente u stacionarnim odjelima američkih klinika. Druge zemlje nastavljaju proučavati lijek, uzimajući u obzir nedovoljne informacije o njemu.    

Prema posljednjim podacima, rekonvalescentna plazma smanjuje smrtnost stacionarnih pacijenata za 9% (ako je propisana u roku od tri dana nakon postavljanja dijagnoze) ili za 12% (ako je propisana 4 dana ili više). Postoje podaci o povećanju virusnog klirensa i povećanju kliničkog poboljšanja kao posljedice upotrebe plazme od bolesnih pacijenata. Dokazan je pozitivan učinak rane primjene lijeka na smanjenje progresije patologije i inhibiciju njezine transformacije u teški oblik. [5], 

Trenutno su u tijeku dodatne studije za procjenu sigurnosti i učinkovitosti rekonvalescentnog seruma. [6]

Baricitinib

Lijek koji potiskuje Janus kinazu - Baricitinib - sprječava kvar u regulaciji proizvodnje upalnih citokina. U Sjedinjenim Državama lijek se koristi kao lijek za hitne slučajeve u kombinaciji s Remdesivirom, kada se sumnja ili potvrdi COVID-19 kod pacijenata (djeca od dvije godine i odrasli) kojima je potrebna dodatna oksigenacija, invazivna mehanička ventilacija ili ekstrakorporalna membrana terapija kisikom. 

Baricitinib se zajedno s Remdesivirom koristi kada je nemoguće primijeniti kortikosteroide neintubiranim pacijentima kojima je potrebna terapija kisikom. Trenutno monoterapija lijekovima nije odobrena. [7]

Lokalni protokoli liječenja mogu se razlikovati od regije do regije i od zemlje do zemlje, pa se morate s njima upoznati prije početka terapije. [8]

Lijekovi koji inhibiraju interleukin-6

Inhibitori interleukin-6 vežu se na receptore i inhibiraju prijenos impulsa. Interleukin-6 je proupalni citokin. Sa sindromom otpuštanja citokina izazvanim COVID-19, pacijentima se preporučuje testiranje primjene ovih lijekova-posebice siltuksimaba, tocilizumaba. Ti su lijekovi dobili odobrenje u brojnim zemljama, ali su klasificirani kao "izvan oznake".

Stručnjaci u Velikoj Britaniji preporučuju propisivanje takvih lijekova za odrasle koji su kritično bolesni na odjelu intenzivne njege s teškom upalom pluća i trebaju respiratornu potporu. Ova se preporuka temelji na dokazanim podacima o smanjenju smrtnosti za 24% uz upotrebu ovih inhibitora IL-6 tijekom dana od trenutka kada je pacijent primljen u IT bolnicu. Također je utvrđeno izrazito smanjenje razdoblja intenzivnog stacionarnog liječenja: sličan učinak uspješno je nadopunjen uporabom glukokortikosteroida. [9]

Moguće je propisati jednu dozu tocilizumaba u kombinaciji s deksametazonom za osobe kojima je potrebna mehanička ventilacija ili terapija kisikom s visokim protokom u pozadini pogoršanja respiratornog zatajenja. [10], [11]

Prednosti inhibitora IL-6:

• smanjiti rizik od mehaničke ventilacije u bolničkih pacijenata;
• smanjiti smrtnost bez povećanja rizika od sekundarne infekcije (u usporedbi sa standardnom terapijom).

Ne preporučuje se davanje inhibitora IL-6 pacijentima kojima nije potreban prijenos na odjel informatike.

Inhibitori interleukin-6 nisu uključeni u sve protokole liječenja COVID-19, pa se trebaju koristiti lokalno odobreni režimi.

Ivermektin

Antiparazitsko sredstvo sa širokim rasponom djelovanja, ivermektin, pokazalo se učinkovitim protiv infekcije koronavirusom pomoću in vitro tehnologije. Međutim, lijekovi su trenutno na pregledu.  

Prema rezultatima brojnih studija koje još nisu dobile stručnu ocjenu, utvrđene su kontradiktorne činjenice:

• prema nekim podacima, uzimanje Ivermektina nema klinički pozitivan učinak, a u nekim slučajevima čak i pogoršava tijek patologije;
• prema drugim podacima, na pozadini ivermektina, simptomatsko razdoblje i trajanje izlučivanja patogena iz tijela značajno se smanjuju, upalni markeri i stope smrtnosti se smanjuju.

Kako bi se dobili jasni i pouzdani rezultati, trenutno se provode snažnija i opsežnija klinička ispitivanja, čiji će tijek biti objavljen u bliskoj budućnosti. [12]

Anakinra

Injekcijski (i / v, s / c) lijek koji inhibira interleukin-1-Anakinra-propisuje se pacijentima u testnoj verziji za liječenje sindroma oslobađanja citokina izazvanog COVID-19. Lijek je dobio odobrenje u mnogim zemljama, ali u ovom trenutku ne postoji potpuna baza dokaza o učinkovitosti, sigurnosti i ekonomskoj izvedivosti liječenja pacijenata ovim lijekom s komplikacijama u obliku sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze. 

Niz studija pokazalo je visoku stopu preživljavanja kod pacijenata sa akutnim respiratornim distres sindromom i teškom upalom: dodali su Anakinru u visokim dozama na neinvazivnu mehaničku ventilaciju i standardni tretman s hidroksiklorokinom, lopinavirom / ritonavirom. Postoje dokazi o smanjenju potrebe za invazivnom mehaničkom ventilacijom i smanjenju smrtnosti u bolesnika s teškim oblikom COVID-19 u pozadini primjene Anakinre.  

Lijek može biti koristan kod sindroma oslobađanja citokina, pod uvjetom da se primijeni što je prije moguće. Uz blagi ili umjereni tijek infekcije koronavirusom, uporaba Anakinre je nepraktična.

Imunoglobulin za intravenoznu primjenu

Ovo je biološki krvni proizvod napravljen na bazi plazme zdravih ljudi. Imunoglobulin djeluje kao imunomodulator koji potiskuje preaktivan imunološki odgovor. Proizvod je dobio odobrenje u mnogim zemljama, iako se njegova baza dokaza smatra donekle ograničenom (prvenstveno zbog nedostatka vremena). [13]

Retrospektivna analiza pokazala je da pomoćna primjena intravenoznog imunoglobulina tijekom prva 2 dana nakon prijema pacijenta u bolnicu pomaže u smanjenju potrebe za mehaničkom ventilacijom i skraćuje trajanje liječenja. [14]

Zbog nedostatka dovoljnih dokaza, imunoglobulin se još ne može smatrati preporučenim lijekom: odluka o njegovoj uporabi mora biti u skladu s prihvaćenim lokalnim terapijskim protokolom. [15]

Matične stanice

Aktivno je započeto proučavanje imunomodulacijske aktivnosti mezenhimskih matičnih stanica. Znanstvenici vjeruju da mogu smanjiti stupanj oštećenja dišnog sustava i suzbiti proces imunosne upale posredovane stanicama. [16], 

Trenutno se mezenhimalne matične stanice odraslih donatora proučavaju kao terapijski biološki proizvod za umjereni i teški akutni distres sindrom u pacijenata kojima je potrebna mehanička ventilacija. [17]

Interferoni

Stručnjaci raspravljaju o mogućnosti uporabe interferona s antivirusnim svojstvima. Dok se ne postigne potpuna baza dokaza, ne preporučuje se uporaba interferona u bolesnika s teškim i kritičnim oblikom COVID-19. [18]

Trenutno su poznate sljedeće točke:

• Interferon β-1a nije bio osobito učinkovit.
• Pokazalo se da inhalacijski interferon β-1a povećava šanse za kliničku optimizaciju i ubrzava oporavak.
• Peginterferon λ pokazao je smanjenje virusnog opterećenja i povećanje učestalosti negativnih nazofaringealnih brisa 7. Dana u bolesnika s blagim do umjerenim COVID-19.

Prije uporabe interferona važno je dobiti savjet u skladu s protokolom liječenja za odgovarajuću regiju.  

Vitamini

Neki stručnjaci ukazuju na izvedivost propisivanja suplemenata vitamina D. Iako je baza dokaza za ovaj lijek iznimno ograničena, meta-analitički je utvrđeno da takvi dodaci imaju potencijal smanjiti ozbiljnost bolesti. Veće doze ergokalciferola značajno su smanjile učestalost prijema na odjel intenzivne njege i pomogle optimizirati ishod bolesti.   [19], 

Dodatak vitamina C općenito ima pozitivan učinak na tijek virusnih patologija. Međutim, nema dovoljno dokaza o učinkovitosti askorbinske kiseline u teškom i kritičnom COVID-19. [20]

Randomizirani pilot projekt utvrdio je da intravenozna injekcija visokih doza askorbinske kiseline potencijalno poboljšava oksigenaciju i smanjuje smrtnost u kritično bolesnih pacijenata. Ipak, ovaj se rad smatra nedovoljno dovršenim. [21], [22]

Lopinavir / Ritonavir (oralni inhibitori proteaze) [23]i hidroksiklorokin / klorokin (antireumatska protuupalna i imunomodulacijska sredstva) nisu dobili dovoljno dokaza o učinkovitosti . [24]SZO ne može preporučiti lijekove s niskim ili srednjim pouzdanjem u učinkovitost i sigurnost.