Ehlers-Danlosov sindrom: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Ehlers-Danlosov sindrom (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) je genetski heterogena bolest uzrokovana različitim mutacijama u genima kolagena ili u genima odgovornim za sintezu enzima uključenih u sazrijevanje kolagenskih vlakana. 

Epidemiologija

Istinska prevalencija je nepoznata zbog poteškoća provjere i velikog broja svjetlosnih oblika. Prevalencija cEDS-a procijenjena je na 1:20 000 [Byers 2001]. Međutim, vjerojatno je da neki ljudi s blažim manifestacijama bolesti, prethodno klasificirani kao EDS tipa II, ne idu kod liječnika i stoga ostaju nezapaženi.

Uzroci zlers-Danlosov sindrom

Ehlers-Danlosov sindrom je skupina bolesti vezivnog tkiva koje se razlikuju po tipu nasljeđivanja, kliničkim osobinama i biokemijskim defektima. U većini slučajeva ona se nasljeđuje na autosomno dominantan način, uz smanjenje količine ili promjene u strukturi kolagena. Opisana je povezanost manjka proteina Tenascin-X s rizikom razvoja Ehlers-Danlosovog sindroma.[1]

Postoje dva glavna načina nasljeđivanja Ehlers-Danlosovog sindroma:

1. autosomno dominantno nasljeđivanje (hipermobilni, klasični i vaskularni EDS) - defektni gen koji uzrokuje EDS, prenosi jedan roditelj, a rizik od razvoja ove bolesti u svakoj od njihove djece je 50%
2. autosomno recesivno nasljeđivanje (kifoskoliotička EDS) - defektni gen je naslijeđen od oba roditelja, a rizik od razvoja ove bolesti u svakoj od njihove djece je 25%

Osoba s Ehlers-Danlosovim sindromom može prenijeti samo jednu vrstu sindroma djeci.

Primjerice, djeca osobe s hipermobilnim EDS ne mogu naslijediti vaskularni EDS.

Težina stanja može varirati unutar iste obitelji. [2]

Patogeneza

Proučavanje ovih bolesti omogućilo je novi pogled na molekularnu patogenezu EDS-a, uključujući genetske defekte u biosintezi drugih molekula izvanstaničnog matriksa (ECM), kao što su proteoglikani i tenascin-X, ili genetski defekti u molekulama, sekrecija i slaganje ECM proteina. [3] U vaskularnom tipu EDS-a identificirane su mutacije kolagena tipa III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Strukturne mutacije koje utječu na cijepanje prokolagena I s N-proteinazom nađene su u rijetkim varijantama EDS (EDS VII A i B) (Byers et al. 1997).[4] 

Trenutno se procjenjuje da oko 50% bolesnika s kliničkom dijagnozom klasičnog Ehlers-Danlosovog sindroma ima mutacije u genima COL5A1 i COL5A2 koji kodiraju α1 i α2-lanac kolagena tipa V. Respektivno. [5]

Simptomi zlers-Danlosov sindrom

Odlikuje se hiperelastičnom kožom, potkožnim kuglicama, prekomjernim savijanjem zglobova, ranjivosti lakog tkiva i hemoragijskim sindromom. [6]

Koža je krhka, što se očituje u prisutnosti ožiljaka i rana nakon relativno manje ozljede, osobito nad točkama pritiska (koljena, laktovi) i područjima sklonim ozljedama (potkoljenica, čelo, brada). Zacjeljivanje rana je slabo. Ožiljci postaju široki, s izgledom "cigarete" (papirus). 

Ostale dermatološke značajke u CEDS:

• Pseudotumori mekušaca.
• Potkožni sferoidi.
• Piezo papule: male, bolne, reverzibilne kile ispod globusa masnog tkiva kroz fasciju u dermis, na primjer, na medijalnoj i bočnoj strani stopala kada stoje.
• Elastosis perforans serpiginosa: rijetka kožna bolest nepoznate etiologije karakterizirana crvenim ili eritematoznim keratotičnim papulama, od kojih neke rastu prema van u serpiginusnoj ili lučnoj konfiguraciji, ostavljajući blago atrofične žarišta.
• Akrocijanoza: bezbolna bolest uzrokovana sužavanjem ili sužavanjem malih krvnih žila kože (koje uglavnom zahvaćaju ruke), u kojima zahvaćena područja postaju plava i postaju hladna i znojna; može doći do lokalnog edema.
• Groznica: hladna ozljeda, koju karakterizira crvena, otečena koža, nježna i vruća na dodir, koja može svrbež; može se razviti za manje od dva sata na koži izloženoj hladnoći.

U mnogim organima se opažaju generalizirana rastezljivost i krhko tkivo:

• Cervikalna insuficijencija tijekom trudnoće.
• Ingvinalna i umbilikalna hernija.
• Hiatal i postoperativna kila.
• Ponovni prolaps rektuma u ranom djetinjstvu.

Zglobovi

• Komplikacije hipermobilnosti zglobova, uključujući pomake ramena, čašice, prstiju, kukova, radijusa i ključne kosti, mogu se pojaviti i obično prolaze spontano ili ih lako kontrolira bolesna osoba. Neki ljudi s cEDS-om mogu osjetiti kroničnu bol u zglobovima i udovima, unatoč normalnoj radiografiji kostura.

Ostale značajke uključuju hipotenziju s odgođenim motoričkim razvojem, umor i grčeve u mišićima, kao i svjetlosne modrice. Prolaps mitralnog zaliska može se javiti rijetko. 

Obrasci

Ehlers-Danlosov sindrom uključuje heterogenu skupinu bolesti koje karakterizira krhkost mekih vezivnih tkiva i široko rasprostranjene manifestacije u koži, ligamentima i zglobovima, krvnim žilama i unutarnjim organima. Klinički spektar se kreće od blage kože i zglobnog hiperlapsa do teške tjelesne nesposobnosti i po život opasnih vaskularnih komplikacija. 

U početku se 11 oblika Ehlers-Danlosovog sindroma nazivalo rimskim brojevima za označavanje tipova (tip I, tip II, itd.). 1997. Godine istraživači su predložili jednostavniju klasifikaciju (Villefrancheva nomenklatura) koja je smanjila broj tipova na šest i dala im opisna imena na temelju njihovih osnovnih obilježja.[7]

Trenutna klasifikacija Villefranchea prepoznaje šest podtipova, od kojih je većina povezana s mutacijama u jednom od gena koji kodiraju kolagenske fibrilarne proteine ili enzime uključene u post-translacijsku modifikaciju tih proteina. [8]

1. Klasični tip I (OMIM 606408)
2. Tip II klasičnog tipa, Ehlers-Danlosov sindrom s nedostatkom Tenascina X 
3. Tip III Tip hiper mobilnosti
4. Tip VIA, vaskularni tip VIB (OMIM 225320)
5. Tipovi VIIA i VIIB tip artrohalazije (OMIM 130060, 617821), tip VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), tip progeroida
6. Tip VIII Tip parodontitisa, Ehlers-Danlosova varijanta s periventrikularnom heterotopijom

Utvrđivanje ispravnog EDS podtipa ima važne implikacije za genetsko savjetovanje i upravljanje, a podržavaju ga specifične biokemijske i molekularne studije. [9]

Dijagnostika zlers-Danlosov sindrom

Opseg istraživanja određen je prisutnošću vodećih kliničkih znakova bolesti. Genealoška istraživanja i metode molekularne genetske dijagnostike su neophodne.

Za dijagnosticiranje Ehlers-Danlosovog sindroma moraju se ispuniti sljedeći zahtjevi.

• Za kliničku dijagnozu potrebna je prisutnost barem jednog velikog kriterija. Uz odgovarajuće sposobnosti, postojanje jednog ili više velikih kriterija osigurava potvrdu Ehlers-Danlosovog sindroma na laboratorijskoj razini.
• Mali kriterij je osobina s nižom razinom dijagnostičke specifičnosti. Prisutnost jednog ili više malih kriterija doprinosi dijagnozi određenog tipa Ehlers-Danlosovog sindroma.
• U nedostatku velikih kriterija za utvrđivanje dijagnoze dovoljno mali. Prisutnost malih kriterija daje razlog za pretpostavku prisutnosti stanja sličnog Ehlers-Danlosovom sindromu, čija će priroda biti razjašnjena jer se njegova molekularna osnova postaje poznata. Budući da je pojava malih kriterija znatno viša od one velikih, u potpunoj suglasnosti s revizijom Villfranchea, prisutnost samo malih kriterija daje osnovu za dijagnosticiranje fenotipa sličnog ehleru.

U bolesnika se postavlja dijagnoza klasičnog sindroma na temelju minimalnih kliničkih i dijagnostičkih kriterija (hiperrelastičnost kože i prisutnost atrofičnih ožiljaka) i identifikaciju na molekularno genetičkom testiranju u patogenom genu COL5A1, COL5A2 ili COL1A1.

Kriteriji za dijagnosticiranje Morphan sindroma i Ehlers-Danlosovog sindroma uključuju hipermobilnost zglobova. U slučaju neispunjavanja relevantnih kriterija, hipermobilnost treba smatrati nezavisnom državom.

Liječenje zlers-Danlosov sindrom

Interdisciplinarni rehabilitacijski program koji kombinira fizikalnu i kognitivno-bihevioralnu terapiju pokazao je značajne promjene u percepciji dnevnih aktivnosti, značajnom povećanju snage i izdržljivosti mišića te značajnom smanjenju kineziofobije. Bilo je manje promjena u percipiranoj boli. Sudionici su također izvijestili o povećanom sudjelovanju u svakodnevnom životu.

Dijeta bogata proteinima koja sadrži kostne čorbe, želee, žućkastu papriku. Tečajevi masaže, fizioterapija, fizikalna terapija. [10]Sindromska terapija, ovisno o težini organskih promjena. Liječenje lijekovima koristeći aminokiseline (karnitin, nutraminos), vitamine (vitamine D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), mineralne komplekse (magneV kalcij-D3-Nycomed, magnerot), hondroitin sulfat oralno i lokalno, Glukozamin, kompleksi ossein-hidroapatita (osteocare, osteogenon), trofički pripravci (ATP, inozin, lecitin, koenzim Q10). Ovi lijekovi uzimaju kombinirane tečajeve 2-3 puta godišnje tijekom 1-1,5 mjeseca.

Prognoza

Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV (EDS) je težak oblik. Pacijenti često imaju kratak životni vijek zbog spontane rupture arterije velikog kalibra (na primjer, arterija slezene, aorte) ili perforacije unutarnjih organa. Arterijske aneurizme, prolaps ventila i spontani pneumotoraks su česte komplikacije. Prognoza ove vrste je loša.

Ostale vrste obično nisu tako opasne, a ljudi s ovom dijagnozom mogu voditi zdrav način života. Tip VI je također donekle opasan, iako je rijetkost.

Djeca bi se trebala usredotočiti na izbor profesije, koja nije povezana s tjelesnom aktivnošću, radno stajanje.