Učinci ramiprila u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i arterijskom hipertenzijom

Šećerna bolest (DM) jedna je od najčešćih bolesti u suvremenom svijetu, s prevladavajućim dijabetesom tipa 2 u njegovoj strukturi, s oko 250 milijuna pacijenata. Arterijska hipertenzija (AH) javlja se u oko 80% pacijenata s dijabetesom tipa 2. Komorbiditet ove dvije međusobno povezane bolesti značajno povećava incidenciju preranog invaliditeta i smrtnosti od kardiovaskularnih komplikacija. Posljedično, korekcija krvnog tlaka (KT) prioritet je u liječenju pacijenata s dijabetesom. Među modernim antihipertenzivima, možda najproučavanija klasa lijekova su inhibitori enzima koji konvertira angiotenzin (ACEI).

Doista, trenutno se vodeća uloga u patogenezi arterijske hipertenzije u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 pripisuje aktivaciji simpatičko-adrenalnog i renin-angiotenzinskog sustava (RAS). Ključni efektorski hormon RAS-a je angiotenzin, koji ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava reapsorpciju natrija i vode, simpatičku i adrenalnu aktivnost te regulira ne samo funkcionalne već i strukturne promjene u tkivima miokarda i krvnih žila.

Farmakološko djelovanje ACE-a je sposobnost suzbijanja aktivnosti enzima koji pretvara angiotenzin I (ili kininaze II) i time utjecaja na funkcionalnu aktivnost RAS-a i kalikrein-kininskog sustava. Inhibicijom aktivnosti enzima koji pretvara angiotenzin I, ACE inhibitori smanjuju stvaranje angiotenzina II i, kao rezultat toga, slabe glavne kardiovaskularne učinke RAS-a, uključujući arterijsku vazokonstrikciju i lučenje aldosterona.

Jedan od ACE inhibitora je ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Poljska/Island/Malta), koji, za razliku od drugih lijekova u ovoj skupini, značajno smanjuje učestalost infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti u bolesnika s povećanim kardiovaskularnim rizikom zbog vaskularnih bolesti (ishemijska bolest srca, prethodni moždani udar ili periferna vaskularna bolest) ili šećerne bolesti, koji imaju barem jedan dodatni faktor rizika (mikroalbuminurija, arterijska hipertenzija, povišeni ukupni kolesterol, niski lipoproteini visoke gustoće, pušenje); smanjuje ukupnu smrtnost i potrebu za revaskularizacijskim postupcima, usporava nastanak i napredovanje kroničnog zatajenja srca. I u bolesnika sa i bez šećerne bolesti, ramipril značajno smanjuje postojeću mikroalbuminuriju i rizik od razvoja nefropatije.

Cilj istraživanja bio je istražiti kliničke, hemodinamske i biokemijske učinke 12-tjedne primjene ramiprila u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i arterijskom hipertenzijom.

U studiju je uključeno 40 pacijenata (25 žena i 15 muškaraca) - glavna skupina - starijih od 50 godina s arterijskom hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa 2. Kriteriji isključenja bili su teška nekontrolirana arterijska hipertenzija (AT> 200/110 mm Hg), teška bolest jetre, akutni cerebrovaskularni inzultat ili akutni infarkt miokarda unutar posljednjih 6 mjeseci, nestabilna angina pektoris, kongestivno zatajenje srca, prisutnost terminalnih stadija mikrovaskularnih komplikacija dijabetesa melitusa.

Svi pacijenti s arterijskom hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa 2 primali su ramipril za terapiju. Terapija je trajala 12 tjedana. Početna doza ramiprila bila je 2,5 mg. Doza lijekova titrirana je svaka 2 tjedna prema standardnoj shemi. Kontrolnu skupinu činilo je 25 praktički zdravih osoba. Dijagnoza hipertenzije i dijabetesa melitusa potvrđena je u skladu s važećim kriterijima.

Studija pokazatelja provedena je prije i nakon tretmana.

Proučavanje strukturnog i funkcionalnog stanja miokarda ehokardiografijom i Doppler ehokardiografijom provedeno je pomoću aparata Ultima pro 30 (Nizozemska) u M-modalnom i dvodimenzionalnom načinu rada, u standardnim ehokardiografskim pozicijama. Debljina stijenke i dimenzije šupljine lijeve klijetke (LV) određene su iz parasternalnog položaja osi LV u M-modu ultrazvučnim snopom paralelnim s kratkom osi LV. Određeni su sljedeći parametri: ejekcijska frakcija (EF, %), krajnje dijastolička i krajnje sistolička veličina (EDS i EDS) LV u cm, krajnji dijastolički i krajnje sistolički volumeni (EDV i ESV) LV. Masa miokarda LV izračunata je pomoću formule:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Gdje je 1,04 gustoća miokarda (u g/cm2), a 13,6 korekcijski faktor u gramima.

Svim pacijentima je provedeno 24-satno praćenje krvnog tlaka (ABPM) (Meditech, CardioTens). Ovisno o vrijednosti 24-satnog indeksa, razlikovane su sljedeće skupine pacijenata: "dipper" - 10-22%, "non-dipper" - < 10%, "over-dipper" -> 22%, "night-peaker" - negativna vrijednost 24-satnog indeksa. Gornje granice norme za varijabilnost dnevnog i noćnog sistoličkog krvnog tlaka smatrane su 15,7 odnosno 15,0 mm Hg, dijastoličkog - 13,1 i 12,7 mm Hg.

Određivanje sadržaja glikoziliranog hemoglobina (HbAlc) u punoj krvi provedeno je fotometrijskom metodom reakcijom s tiobarbiturnom kiselinom korištenjem komercijalnog testnog sustava tvrtke Reagent (Ukrajina) u skladu s priloženim uputama.

Razina glukoze određena je glukozno-oksidacijskom metodom u kapilarnoj krvi uzetoj natašte. Normalna razina glukoze smatrana je 3,3-5,5 mmol/l.

Razina inzulina u krvnom serumu određena je enzimskim imunološkim testom pomoću ELISA kita (SAD). Očekivani raspon vrijednosti inzulina normalno je 2,0-25,0 μU/ml.

Određivanje razine ukupnog kolesterola (TC), triglicerida (TG), kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL-C), kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C), kolesterola lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL-C) i aterogenog indeksa (AI) provedeno je u krvnom serumu enzimskom fotokolorimetrijskom metodom korištenjem kitova tvrtke "Human" (Njemačka).

Sadržaj rezistina i adiponektina u krvnom serumu pacijenata određen je metodom enzimskog imunološkog testa na analizatoru enzimskog imunološkog testa "Labline-90" (Austrija). Razina rezistina određena je korištenjem komercijalnog testnog sustava proizvođača "BioVendor" (Njemačka); razina adiponektina - korištenjem komercijalnog testnog sustava proizvođača "ELISA" (SAD).

Za statističku obradu dobivenih podataka korišten je računalni program „Statistics 8.0“ (Stat Soft, SAD) i metoda varijacijske statistike (Studentov kriterij); odnos između obilježja procijenjen je korelacijskom analizom.

U preliminarnoj analizi, izlazni antropometrijski (tjelesna težina, BMI, opseg struka i bokova), hemodinamski (sistolni i dijastolni krvni tlak, puls, puls) i biokemijski pokazatelji metabolizma ugljikohidrata u skupini prije i nakon liječenja nisu se značajno razlikovali (p> 0,05). Na temelju toga može se reći da je učinak proučavane metode terapije lijekovima ostvaren na identičnoj pozadini.

Razina HDL-C značajno se povećala za 4,1% (p < 0,05), što je vjerojatno posljedica smanjenja katabolizma ovih lipoproteina. Zabilježeno je smanjenje sadržaja TG za 15,7% (p < 0,05) i LDL za 17% (p < 0,05), što može biti posljedica povećanja osjetljivosti tkiva na inzulin i smanjenja hiperinzulinemije, koji uvelike određuju brzinu stvaranja i metabolizma ovih lipida u tijelu. Ostali pokazatelji metabolizma lipida nisu se značajno promijenili.

Prilikom proučavanja dinamike metabolizma adipocitokona na pozadini terapije ramiprilom, utvrđeno je pouzdano smanjenje razine rezistina za 10% i povećanje razine adiponektina za 15% (p < 0,05). To se može objasniti činjenicom da se rezistin smatra medijatorom inzulinske rezistencije, a njegovo smanjenje je moguće povezano s povećanjem osjetljivosti tkiva na inzulin.

Terapija ramiprilom pridonijela je značajnom smanjenju debljine stijenke, mase i veličine lijeve klijetke (p < 0,05) te povećanju kontraktilnosti miokarda za 2,3% (p < 0,05).

Prema podacima ABPM-a, početna prosječna razina krvnog tlaka odgovarala je hipertenziji 2. stupnja. Zabilježen je porast pulsnog krvnog tlaka i varijabilnosti sistoličkog krvnog tlaka tijekom dana, što su neovisni čimbenici rizika za kardiovaskularne komplikacije. Među pregledanim pacijentima bilo je 16 sniženog krvnog tlaka, 14 bez sniženog krvnog tlaka, 6 s prekomjernim sniženim krvnim tlakom i 4 s vršnim noćnim tlakom. Treba napomenuti da je nedovoljno sniženje krvnog tlaka tijekom noći potvrđeni čimbenik rizika za razvoj kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Tijekom ABPM-a utvrđena je normalizacija prosječnog dnevnog sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Ciljane razine krvnog tlaka postignute su kod 24 (60%) pacijenata. Osim toga, kao rezultat liječenja, smanjio se stupanj tlačnog opterećenja i normalizirala se varijabilnost sistoličkog krvnog tlaka tijekom dnevnih sati. Vrijednost pulsnog krvnog tlaka tijekom dnevnih sati, koja odražava krutost glavnih arterija i predstavlja neovisni faktor kardiovaskularnog rizika, normalizirala se nakon 12 tjedana.

Terapija ramiprilom također je imala povoljan učinak na cirkadijalni ritam krvnog tlaka. Broj pacijenata s normalnim cirkadijalnim indeksom (dippers) povećao se na 23, a broj pacijenata s pretežno noćnim porastom krvnog tlaka (night-peakers) smanjio se na 2. Nisu zabilježeni slučajevi pretjeranog pada krvnog tlaka noću (over-dipper).

Dobiveni rezultati potvrđuju učinkovitost ramiprila u dozi od 10 mg/dan u liječenju blage i umjerene arterijske hipertenzije u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Terapija je bila učinkovita, ciljane vrijednosti krvnog tlaka postignute su u 24 (60%). Osim toga, ramipril je imao povoljan učinak na 24-satne parametre krvnog tlaka, koji se smatraju kardiovaskularnim čimbenicima rizika, posebno je uzrokovao smanjenje indeksa opterećenja tlakom i normalizaciju sistoličke varijabilnosti krvnog tlaka tijekom dana. Potonji parametar povećava rizik od oštećenja ciljnih organa i pozitivno korelira s masom miokarda i abnormalnom geometrijom lijeve komore te razinom rezistina. Parametri cirkadijalnog ritma krvnog tlaka, čiji je poremećaj u bolesnika s dijabetesom tipa 2 povezan s više od 20 puta većim rizikom od kardiovaskularne smrti, značajno su se poboljšali. Normalizacija pulsnog tlaka tijekom dnevnih sati na pozadini terapije ukazuje na poboljšanje elastičnih svojstava stijenki velikih krvnih žila i odražava pozitivan učinak lijeka na procese vaskularnog remodeliranja.

Nakon 12 tjedana otkriveno je značajno poboljšanje metabolizma ugljikohidrata i lipida, što, naravno, dodatno doprinosi smanjenju kardiovaskularnog rizika.

Dakle, ramipril ispunjava sve zahtjeve za antihipertenzivne lijekove i osigurava ne samo adekvatnu dnevnu kontrolu krvnog tlaka, već ima i pozitivan metabolički učinak, što dovodi do značajnog smanjenja rizika od razvoja i progresije kardiovaskularnih komplikacija.

Stoga se mogu izvući sljedeći zaključci.

Na pozadini terapije s uključivanjem ramiprila zabilježena su pouzdana poboljšanja parametara metabolizma ugljikohidrata, lipida i adipocitokina.
Terapija ramiprilom u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa 2 dovela je do pouzdanog sniženja krvnog tlaka tijekom dana, normalizacije indeksa opterećenja tlakom tijekom dana i noći te poremećenog dvofaznog profila krvnog tlaka i pouzdanog smanjenja varijabilnosti sistoličkog krvnog tlaka tijekom dana. Primjena ramiprila popraćena je niskom učestalošću nuspojava, što povećava pridržavanje liječenja i njegovu učinkovitost.

Prof. P. G. Kravchun, O. I. Kadykova. Učinci ramiprila u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i arterijskom hipertenzijom // Međunarodni medicinski časopis - br. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]