Razvrstavanje mitohondrijskih bolesti

Jedna razvrstavanje mitohondrijskih bolesti ne postoji zbog neizvjesnosti doprinosa mutacija nuklearnog genoma na njihovu etiologiju i patogenezu. Postojeća klasifikacija temelji se na 2 principa: sudjelovanje mutantnog proteina u oksidativnim fosforiliranim reakcijama i da li je mutantni protein kodiran mitohondrijskom ili nuklearnom DNA.

Na temelju dualnosti kodiranja mitohondrijskih proteina u procesima respiratornog tkiva i oksidativne fosforilacije (nuklearne i čisto mitohondrijske), triju skupina nasljednih bolesti razlikuju se prema etiološkom principu.

• Mitohondrijske bolesti zbog mutacija gena nuklearne DNA:
  • nedostatke u transportnim podlogama;
  • nedostatke u recikliranju supstrata;
  • nedostatke enzima Krebsovog ciklusa;
  • poremećaj oksidacijske fosforilacije;
  • poremećaji u respiratornom lancu; o nedostatcima u uvozu bjelančevina.
• Mitohondrijske bolesti, koje se temelje na mutacijama mitohondrijske DNK:
  • sporadične mutacije;
  • točke mutacija strukturnih gena;
  • točke mutacija sintetičkih gena.
• Mitohondrijske bolesti povezane s kršenjem intergenomskih signala:
  • višestruke delecije mitohondrijske DNK, ali nasljeđene autosomnim dominantnim tipom;
  • delecija (smanjenje broja) mitohondrijske DNK, nasljeđena autosomnim recesivnim tipom.

Postoje i stečene mitohondrijske bolesti povezane s izloženosti toksinima, lijekovima i starenju.

Do sada je dobro proučena patogeneza mitohondrijskih bolesti. U shemi može se predstaviti kako slijedi faza: transport supstrata i njihove oksidacije Krebs ciklusa rada respiratornog lanca, združivanje disanja tkiva i oksidativne fosforilacije. Prijevoz podloge pomoću posebnih transportnih proteina - translokaze koji nose dikarboksilnih kiselina, ATP, ADP, kalcij, glutamat, itd Glavni supstrata mitohondrija -. Piruvata i masnih kiselina, koji omogućuje transport karnitin palmitoil transferaze-karnitina.

Oksidacija supstrata pojavljuje uz sudjelovanje enzima kompleksa piruvat dehidrogenaze sastoji od tri enzima: piruvat-dehidrogenaze, acetil-lipoat i Lipoamid dehidrogenaze da nastane acetil-CoA, koja je uključena u Krebs ciklusa. Korištenje masnih kiselina događa se korak po korak u procesu beta-oksidacije. Tijekom ovih reakcija, dobiveni elektroni se prenose u respiratorni lanac mitohondrija. Potpuna razgradnja piruvata u Krebsovom ciklusu se izvodi, što rezultira nastajanjem molekule NAD i FAD, prenoseći na elektrona u respiratornom lancu. Potonji oblikuje 5 multi-enzimskih kompleksa, od kojih četiri nose prijenos elektrona, a peti katalizira sintezu ATP. Kompleks dišnog lanca je pod dvostrukom kontrolom nuklearnih i mitohondrijskih genoma.

Iz perspektive patogeneze, postoje tri glavne skupine mitohondrijskih bolesti.

• Bolesti oksidacijskih fosforilacijskih procesa.
• Bolesti beta-oksidacije masnih kiselina.
• Nedostaci u metabolizmu piruvata i ciklusa Krebs.

S gledišta vodećih biokemijskih defekata mitohondrijske bolesti dijele se u sljedeće skupine.

• Nedostaci u transportnoj podlozi.
  • Nedostatak monokarboksilnog translocase.
  • Povreda transport karnitin-acilkarnitin (primarni mišićna karnitin nedostatak, sistemski nedostatak karnitina, miješani oblici nedostatka karnitina, sekundarne nedostatak karnitin, zatajenje karnitpalmitoiltransferazy 1 i 2, u kombinaciji nedostatak karnitina i karnitin palmitoiltransferaze).
• Nedostaci u korištenju podloge.
  • Nedostaci oksidacije piruvata:
    • nedostatak piruvat dekarboksilaze;
    • nedostatnost dihidrolipopiltilaze;
    • nedostatnost dihidrolipuildehidrogenaze;
    • nedostatak piruvat-dehidrogenaze;
    • nedostatak piruvat karboksilaze;
    • nedostatak karnitina-acetiltransferaze.
• Nedostaci u metabolizmu slobodnih masnih kiselina: nedostatci u beta-oksidaciji masnih kiselina.
• Nedostaci u respiratornom lancu.
  • Nedostaci NADH: KoQ-reduktaze kompleks (s normalnom karnitinom i karnitinom nedostatkom).
  • Nedostaci kompleksa KoQ citokroma b, c-reduktaze (nedostatak KoQ-10, nedovoljnost Fe-S proteina, nedostatak citokroma b, kombinirani nedostatak citokroma b i cl).
  • Nedostatak citokroma a, a3.
  • Nedostatak citokroma a, a3 i b.
• Nedostaci u akumulaciji i prijenosu energije.
  • Poremećaji oksidativne fosforilacije s hipermetabolizmom (Luftova bolest).
  • Poremećaji oksidacijske fosforilacije bez hipermetabolizma.
  • Nedostatak mitohondrijske ATPaze.
  • Nedovoljan translocase adeninskih nukleotida.

Trenutačno se klasifikacija zasniva na etiološkom principu, s raspodjelom u svakoj skupini nekoliko podskupina bolesti. Najviše je razumno.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]