Upalne miopatije: liječenje

Liječenje upalnih miopatija

Upotreba lijekova u upalnim miopijama ima empirijski karakter. Njihova učinkovitost nije potvrđena u velikim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim pokusima. Štoviše, u mnogim kliničkim ispitivanjima nisu podvrgnute podgrupe bolesnika s dermatomiozitisom i polimiozitisom. U tom smislu, tečaj i prava učinkovitost različitih tretmana za svaku od tih različitih bolesti ostaju nejasni. Dakle, moderni režimi liječenja često se temelje samo na individualnim casuističkim promatranjima. Unatoč nedostatku sveobuhvatnih informacija, većina stručnjaka se slaže da je imunosupresivna terapija učinkovita u mnogim bolesnicima s upalnim miopatijama. To će stvoriti etičke poteškoće u provođenju velikih kontroliranih studija tih sredstava u budućnosti. Međutim, takve studije su bitne za procjenu učinkovitosti novih i specifičnih pristupa liječenju upalne miopatije, protiv imunoloških „mete”, koji nisu pogođeni u ovom trenutku (na primjer, dopunsko posredovane humoralni „napad” na perimysium spremnici Dermatomyositis ili napad oligoklonalnih citotoksičnih T-limfocita na mišićna vlakna u polimiositis).

Liječenje i dermatomiozitis, i polimiositis obično počinju s kortikosteroidima. Početna doza prednizolona koja se primjenjuje intravenozno varira od 30 do 100 mg / dan, ali je poželjniji agresivni pristup, budući da je veća ukupna doza, to je značajniji klinički učinak u prvih nekoliko mjeseci liječenja. Osim toga, započeo je raniji tretman, to bolje može biti. S kasnijim tretmanom, njegova učinkovitost se smanjuje. Dnevna doza prednizolona (80-100 mg ili 1 mg / kg) se obično uzima jednom dnevno svaki dan tijekom 4-6 tjedana sve dok snaga mišića ne poveća i / ili se razina CPK počinje smanjivati. Iako je izvijestilo da pad razine CK općenito prethodi porastu snage mišića, opazili smo broj pacijenata kod kojih je smanjenje CKK aktivnosti došlo neko vrijeme nakon smanjenja mišićne slabosti. Stoga, kod određivanja doze kortikosteroida, možete se usredotočiti na oba indikator, ali klinički odgovor je pouzdaniji od promjene u laboratorijskom pokazatelju.

U povoljnom reakcije, te nedostatku nepoželjne nuspojave dozu prednizolon se može postupno smanjiti na 20 mg svakih 3-4 tjedna dok se ne postigne (obično nakon 4-6 mjeseci) doza održavanja od 15-20 mg dnevno ili 30 mg svaki drugi dan. Kasnija redukcija doze proizvesti vrlo polako - 2,5 mg (s dnevnim unosom) ili 5 mg (kada prima na dan) svakih 4-6 tjedana, uz održavanje ili poboljšanje terapijskog učinka. Za spremanje učinak često zahtijeva prima dozu održavanja od prednizolona <10-20 mg svaki drugi dan) za nekoliko mjeseci, čak i kod pacijenata koji su dobro reagirali na steroidima. Retrospektivna analiza učinkovitosti kortikosteroida i drugih proguta imunosupresivne terapije u 113 bolesnika s upalnim miopatije pokazali da dermatomiozitis reagira bolje tretiranje s prednisolonom: 30% pacijenata simptoma potpuno su se povukli u 60% pacijenata je imalo djelomičnu reakciju, a samo 10% pacijenata bili su otporni na liječenje , Među pacijentima s polimiozitis potpunog povlačenja simptoma opažena kod 10% pacijenata, djelomično poboljšanje - 73%, bez učinka - 17%. U myositisu s inkluzijama, ovi indeksi bili su 0, 58 i 42%.

U teškim slučajevima, često se koristi u / u uvođenju visoke doze metilprednizolona (1 g / dan). Iako kontrolirane studije koje su u odnosu na učinkovitost oralnim ili intravenskim putem primjene, ne vrši se, visoku učinkovitost na / u visokim steroidni dozama u upalnih bolesti vjerojatno povezane s imunološkim mehanizmima (npr vaskulitis i bolesti vezivnog tkiva), opravdava korištenje metoda u liječenju dermatomiozitisa i polimiositisa. Iskustvo je pokazalo da je dnevna doza od metilprednisolona (1 g / ujutro tijekom 2 sata) za 3-5 dana što omogućuje da se riješi problem brzo oslobađanje aktivne upalne procese. Ova metoda liječenja može se izvršiti u „dnevnoj bolnici” s pažljivo praćenje razine elektrolita, glukoze, vitalnih znakova, nepovoljne emocionalne reakcije. U nekim slučajevima, primjena visokih doza kortikosteroida treba prekinuti zbog pojave oštrim hiperaktivnost ili, obrnuto, teške depresije. Po završetku IV primjene, bolesnici se prenose na unos prednizolona. U početku je propisana relativno visoka doza - 80 mg / dan, pacijenti trebaju 2 tjedna. Nakon toga se doza postupno smanjuje, najprije do oko 60 mg / dan (za 3-4 tjedana), nakon čega slijedi 50 mg / dan (3-4 tjedana) i 40 mg / dan (3-4 tjedana). Alternativa ovoj shemi može se jednom ponoviti ( „booster”) u / s uvođenjem metilprednizolona svaka 3-4 tjedna, međutim, ovaj pristup je skuplji i manje prikladan u praksi.

U nedostatku objektivnih dokaza o poboljšanje (povećanje mišićne snage) na 3 mjeseca nakon početka oralnim ili intravenskim kortikosteroidima može navesti otpornost na kortikosteroide - u ovom slučaju, uklanjanje lijeka mora se ubrzati.

Dodjela kortikosteroide, treba pažljivo ispitati pacijenta kako bi se isključila komorbiditet uvjete koji povećavaju rizik od nuspojava. U prisustvu dijabetesa, gastritisa, čira na želucu, hipertenzije želučanog, osteoporoze ili infekcije zbog rizika komplikacija kortikosteroidi kontraindicirani. Ali i u odsutnosti ovih uvjeta za vrijeme liječenja kortikosteroidima mogu razviti nuspojave kao što su dobivanje na težini, smanjene tolerancije glukoze, Cushingoid mogućnosti, povišeni krvni tlak, gastritis i čir na želucu, osteoporoze, avaskularnu nekrozu kuka, katarakt, glaukom, razdražljivost, u djece, usporavanje rasta. Uvođenje lijeka svaki drugi dan smanjuje vjerojatnost ovih nuspojava. Iako ne postoje studije koje dokazuju učinkovitost liječenja prilikom uzimanja dnevno niža od dnevnog unosa lijeka, većina liječnika radije za nekoliko mjeseci imenovati kortikosteroid dnevno dok se terapijski učinak očituje se, a zatim prijenos pacijenta krug primanje kroz dan. Da se spriječi nuspojave propisanih antacida i antagonista H2-receptora, preporučuju niske kalorijske dijeta i ograničene potrošnju soli. Često postoje ispiranje lica, i opće razdražljivost, no mnogi pacijenti su spremni staviti se s tim nuspojavama, čim saznaju da će ti učinci smanjuju čim doza kortikosteroida biti smanjena. Nesanica se može oslabiti propisivanjem prednizona rano ujutro. Ako dođe do nepodnošljivih nuspojava, smanjite dozu prednizolona ili poništite lijek.

Steroidna miopatija je jedna od najozbiljnijih nuspojava, teško ispraviti. Dugotrajna primjena visokih doza prednizon mogu razviti selektivne atrofiju mišića vlakana tipa 2, što dovodi do povećanja mišićne slabosti. Slabost se naročito često pojačava u proksimalnim mišićima nižih ekstremiteta, na primjer, hiperspiranta. Često su isti mišići i pogoršanje dermatomiozitisa ili polimiositisa. Dakle, steroidna miopatija može biti teško razlikovati od progresije najviše upalne miopatije. Očuvanje fibrilacije i pozitivni akutni valovi (prema EMG podacima) svjedoče u prilog upalnoj miopatiji. S praktične točke gledišta više jačanje mišićne slabosti uzrokovane progresiju bolesti i stoga zahtijeva povećanje doze prednizolon. Međutim, u svakom takvom slučaju, stanje pacijenta treba pažljivo procijeniti - ako je imao bilo kakve znakove sustavne bolesti ili infekcije koje bi mogle izazvati pogoršanje, ne prethodi pogoršanja li povećanje doze prednizolon, u kojem slabost mišićnih skupina narosla. Na primjer, ako je povećanje slabost proksimalnih mišića donjih ekstremiteta u pratnji povećana slabost vrata flexors i disfagija povećan, steroidni miopatija je manje vjerojatno. S druge strane, kombinacija steroidne miopatije s pogoršanjem upalne miopatije je moguća. U tom slučaju, potrebno je smanjiti dozu kortikosteroida, nadoknađujući im imenovanjem drugog (imunosupresora koji zamjenjuje steroid).

Azatioprin se često koristi u kombinaciji s kortikosteroidima. Pacijenti s dermatomyositisom i polimiositis imenovani su za smanjenje doze prednizolona uz razvoj nuspojava ili kao primarni agens u rezistenciji na kortikosteroide. Imenovanje azatioprina prije uporabe kortikosteroida nije opravdano. Doza azatioprina je 2 mg / kg / dan, no neki kliničari koriste veće doze - do 3 mg / kg / dan. Glavne nuspojave azatioprina obično su ovisne o dozi i stoga se mogu eliminirati snižavanjem doze lijeka. Kod uzimanja azatioprina može doći do depresije koštane srži kod razvoja leukopenije, trombocitopenije i anemije, kao i oštećenja toksičnog jetre. Značajni nedostatak azatioprina jest da se njegov učinak manifestira u roku od 3-6 mjeseci, što svoj imenovanje čini nepraktičnim u onim slučajevima kada je potreban brzi učinak. Stoga je azatioprin vrijedan dodavanja u terapijski režim samo uz nedovoljnu učinkovitost kortikosteroida.

Prema nekim izvješćima, metotreksat može biti učinkovit u bolesnika s upalnim miopatijama, otpornih na kortikosteroide. Metotreksat djeluje brže od azatioprina, iako je njegova apsorpcija s oralnom primjenom varijabilna. Metotreksat može imati hepatotoksični učinak, izazvati stomatitis, depresiju koštane srži, pneumonitis. Ako se primjenjuje oralno tijekom prva tri tjedna, metotreksat se daje u dozi od 5-10 mg tjedno (2,5 mg uzetih u intervalima od 12 sati), zatim se postupno povećava za 2,5 mg tjedno - do 20-25 mg tjedno. Lijek se može propisati i intravenozno - u dozi od 0.4-0.8 mg / kg tjedno. Općenito, neurolozi često liječe upalne miopatije s drugim imunosupresorima i rijetko se pribjegavaju metotreksatu.

Intravenski imunoglobulin u upalnim miopatijama najčešće se koristi kada je kortikosteroidna terapija nedjelotvorna. U djece i starijih osoba, kao i drugih kategorija bolesnika s visokim rizikom od razvoja komplikacija s kortikosteroidne terapije / IVIG se često smatra kao lijek prvog izbora. U kombiniranim istraživanjima, intravenozni imunoglobulin izazvao klinički značajan napredak u 20 od 23 bolesnika s dermatomiozitisa, i 11 od 14 pacijenata s polimiozitis. U bolesnika s dermatomiozitis intravenske imunoglobulina smanjuje jačinu slabost mišića, promjene kože, imunoloških abnormalnosti indikatora i povećane gustoće kapilara, smanjenim detektabilnosti membranskog kompleksa u krvnim žilama, a stupanj ekspresije MHC-1 na mišićnih vlakana. O rezultatima kontroliranih istraživanja koja uspoređuju različiti načini liječenja nisu zabilježene, ali najčešće empirijski imunoglobulin se daje u ukupnoj dozi od 2 g / kg, koja se primjenjuje za 2-5 dana. Učinak IV imunoglobulina obično traje ne više od 4-8 tjedana. Stoga, za održavanje učinka nekoliko mjeseci, lijek se i dalje primjenjuje jednom mjesečno ("pojačivači"). Ako nema učinka za 3-4 mjeseca, daljnja mjesečna primjena lijeka je neprikladna. Primanje male doze kortikosteroida i uvod u I / imunoglobulina može djelovati sinergistički, ali za potvrdu tog učinka, kontrolirane studije su potrebne.

Glavni nedostaci IV imunoglobulina su visoki troškovi i kratko trajanje učinka, zbog čega je potrebno njegovo mjesečno održavanje. Nuspojave imunoglobulina IV obično su minimalne ako brzina injektiranja ne prelazi 200 ml / h, a doza je 0,08 ml / kg. Nuspojave uključuju glavobolju, zimicu, malaksalost, mialgiju, nelagodu u prsima i povećanje krvnog tlaka, što je često ispravljeno smanjenjem infuzije. Anafilaktičke reakcije su rijetke, ali su moguće kada pacijent ima nisku IgA (vjerojatno zbog prisutnosti protutijela na njega), a pripravak imunoglobulina sadrži barem malu količinu IgA. Također je moguće imati toksični učinak na bubrege, posebno kod osoba s poremećajem bubrega. Opisani su slučajevi aseptičnog meningitisa, češće u bolesnika s migrenom. Postoji također i povećani rizik od tromboembolijskih komplikacija, budući da imunoglobulin IV povećava viskozitet seruma.

Mehanizam djelovanja intravenoznog imunoglobulina ostaje nejasan. Eksperimentalni podaci pokazuju da visoke doze imunoglobulina može ublažiti komplementa ovisan imuni štetu koja može račun za terapijski učinak. Osim toga, na / u imunoglobulina može spriječiti taloženje komplement, citokini neutralizirati, spriječiti Fc-receptor - fagocitoza, smanjuju proizvodnju autoantitijela (zbog negativne povratne veze) ili obavljati druge modulacije djelovanja povezana s prisutnošću anti-idiotipskog antitijela. Mehanizam djelovanja / u imunoglobulina u upalnim miopatije u ljudima ostaje da se vidi.

Ciklofosfamid i ciklosporin se također koriste u dermatomiozitisa i polimiozitis, ali njihove nuspojave, mogućnost komplikacija tijekom umjerenom trajnom učinkovitost ograničava njihovo korištenje samo određenim slučajevima s više agresivni, otpornih na kortikosteroide i povećanje sustavne manifestacija. Nedostatak kontroliranih ispitivanja tih spojeva (sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima) također ograničava njihovu upotrebu. Ciklofosfamid primjenjuju oralno u dozi od 1-2,5 mg / kg / dan, broj leukocita tijekom liječenja ne smije pasti ispod 2500 / L. Zbog ozbiljnih nuspojava - hemoragijski cistitis, alopecija, neplodnosti, supresija koštane srži, a povećan rizik od zloćudnih tumora - lijek se koristi samo kao posljednji resurs. U tom slučaju, može se primijeniti u skladu sa shemom koja se koristi u liječenju nekrotizirajući vaskulitis - 3 g / na 5-6 dana pod kontrolom broja leukocita i granulocita, potrebno je u slijedećoj terapiji održavanja kao mjesečne injekcije u dozi od 750 - 1000 mg / ².

Ciklosporin, inhibiranju aktiviranja T-stanica interleukina-2 i druge reakcije koje aktiviraju T stanica, djeluje vezivanjem na specifične imunofilinu i može uzrokovati nefrotoksičnost i hepatotoksičnost i hipertenzije. U nekoliko studija provedena na malim skupinama bolesnika s dermatomiozitisa i polimiozitis, obilježen pozitivan učinak ciklosporina, ali visoke cijene lijeka i njegove potencijalne nuspojave ograničiti njegovu uporabu. Liječenje započne s dozom od 6 mg / kg / dan, a zatim se reducira na 4 mg / kg / dan kako bi se smanjio rizik od nefrotoksičnog djelovanja. Kontrola koncentracije lijeka u serumu može učiniti sigurnijim. Preporučena razina lijeka u serumu je od 100 do 150 ug / ml.

Teorijski, plazmafereza može imati pozitivan učinak kod upalnih miopatija, naročito kod dermatomiozitisa, jer može smanjiti razinu cirkulirajućih imunoloških kompleksa i imunoglobulina. Međutim, u dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji, 39 pacijenata s polimiozitisom i dermatomyositisom, otporni na kortikosteroide, nisu pokazali učinkovitost plazmatfereze.

Najvažnija značajka koja razlikuje myositis od inkluzije od dermatomiozitisa i polimiositisa je niska učinkovitost imunosupresivne terapije. U slučajevima polimiositisa otpornih na kortikosteroide, ponovljena biopsija često otkriva morfološke znakove miosita s inkluzijom. Ipak, mali postotak bolesnika s myosititisom s inkluzijama pozitivno reagira na kortikosteroide. Stoga se u svim slučajevima preporučuje 3-mjesečno liječenje prednizolonom. U nedostatku učinka naznačeno je imenovanje IV imunoglobulina. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji u 19 bolesnika s myosititisom s inkluzijama ", u 6 slučajeva (28%) zabilježeno je funkcionalno značajno poboljšanje. Međutim, u najboljem slučaju, učinak je bio blag, međutim, studija u malom broju bolesnika nije mogla adekvatno otkriti blagotvorno djelovanje IV imunoglobulina u miositu s inkluzije. Potrebne su daljnje studije o patogenezi ove bolesti i potrazi za njegovim učinkovitim liječenjem.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],