Idiopatski fibrozirajući alveolitis: uzroci i patogeneza

Uzroci idiopatskog fibroza alveolitis

Uzroci idiopatskog fibroza alveolita nisu u potpunosti utvrđeni. Trenutno se raspravlja o sljedećim mogućim etiološkim čimbenicima:

• virusne infekcije - tzv kašnjenje „spore” virusa, naročito hepatitis C virus i virus humane imunodeficijencije. Pretpostavlja se i moguća uloga adenovirusa, Epstein-Barr virus (Egan, 1995). Postoji gledište o dvostrukoj ulozi virusa u razvoju idiopatske fibrosing alveolitis - virusi su primarni pokretači oštećenja pluća tkiva i, osim toga, tu je i replikacija virusa u već oštećenog tkiva, koji, naravno, doprinosi progresiji bolesti. Također je utvrđeno da su virusi interakciju s genima koji reguliraju rast stanica i na taj način potiču proizvodnju kolagena, fibroeoobraeovanie. Virusi također mogu povećati već postojeću kroničnu upalu;
• okoliša i radne čimbenika - postoji dokaz komunikacijske idiopatske fibrozne alveolitis s produljenim profesionalne izloženosti drvene prašine i metala, mesinga, olova, čelika, određene vrste anorganskog praha - azbesta, silikata. Nije etiološka uloga agresivnih etioloških čimbenika. Međutim, treba naglasiti da su gore navedeni čimbenici profesionalnog uzrokovati pneumoconiosis, au odnosu na akutni intersticijski pneumonitis vjerojatno može smatrati kao polazna (okidač) čimbenika;
• Genetska predispozicija - uloga ovog faktora je potvrđena prisutnost obiteljskih oblika bolesti. Pretpostavlja se da je temelj za genetska predispozicija za akutni intersticijski pneumonitis nasljedna polimorfizam gena koji kodiraju proteine uključene u obradi i prezentatsiiantigenov T limfocita. Posljednjih godina u razvoju idiopatskog fibrozirajuća alveolitis veliku ulogu genetski defekt - nedostatak a1-antitripsina (što promiče mezhalveolyarnyh pregrade razgradnje, intersticijski tkivo, razvoj plućni emfizem), i smanjenje od T-supresorski funkcije T-limfocita (koja pogoduje razvoju autoimunih reakcija).

Pathogenesis of idiopathic fibrous alveolitis

Glavni patološki procesi koji se javljaju u idiopatskom fibroznom alveolitu su difuzna upala intersticijalnog plućnog tkiva i kasniji razvoj intenzivnog i rasprostranjenog fibrotičkog procesa.

Plućne intersticijska tkivo - vezivnog matrica alveolarnih zidova koji se sastoji uglavnom od kolagena tipa I i okružen epitela i endotela bazalne membrane. Alveolarni zid zajednička za dva susjedna alveole, alveolarni epitel prekriva zid na obje strane. Između dvaju listova koji je epitelnim u intersticiju, koji su raspoređeni snopovi kolagena, retikulum i elastičnih vlakana i stanica - histocita, limfociti, polimorfonuklearni leukociti, fibroblasti i mreže kapilara. Epitel alveola i kapilarni endotel ležati na bazalne membrane.

Trenutno su poznati sljedeći glavni patogenetski čimbenici idiopatskog fibroza alveolitis.

Razvoj perzistentnih autoimunih procesa u plućnom intersticiju

Pod utjecajem nepoznatog etiološkog faktora na stanične membrane alveola i intersticijalnog plućnog tkiva javlja se ekspresija antigena. Sljedeće može poslužiti kao autoantigeni:

• proteina plućnog tkiva težine 70-90 kDa. To je lokalizirano na epitelnim stanicama alveola, posebno na alveolocitima tipa 2;
• izvorni kolagen.

Za autoantigene proizvode se protutijela. U 80% bolesnika s alveolitisom idiopatskih fibroza otkrivaju se autoantitijela na protein tipa pluća i kolagena I, P, III i IV u krvi. Nadalje, imunološki kompleksi nastaju u plućima (autoantigeni + autoantitijela), imunološki upalni proces se razvija u plućnom intersticiju, stjecanje postojanog protoka.

Proliferacija i aktivacija alveolarnih makrofaga

Trenutno, alveolarni makrofag se smatra središnjom stanicom upale. Alveolarni makrofagi aktiviraju se imunim kompleksima i obavljaju sljedeću ulogu u razvoju idiopatskog fibroznog alveolita;

• aktivno sudjeluju u razvoju upale pluća u intersticijske tkiva proizvode interleukin-1 i za kemijsku pobudu kod neutrofila, uzrokujući njihovo akumuliranje i povećanje aktivnosti, kao i izdvajanja leukotrien B4 ima izrazite pro-upalne učinke;
• promoviraju rast i proliferaciju fibroblasta i drugih mezenhimalnih stanica, razvoj fibroze u intersticijalnom plućnom tkivu. Alveolarni makrofagi oslobađaju čimbenike rasta (trombocit, faktor rasta sličan inzulinu, transformirajući faktor rasta), kao i fibronektin. Pod utjecajem čimbenika rasta postoji aktivacija i proliferacija fibroblasta, fibronektin ima kemotaktički učinak na fibroblaste. Aktivirani fibroblasti intenzivno sintetiziraju matricu kolagena, elastin, inhibitor proteolitičkih enzima i time uzrokuju razvoj fibroze;
• Izolirajte kisikove radikale koji imaju štetan učinak na plućnu parenhimu.

Aktivacija i proliferacija neutrofilnih leukocita, eozinofila, mastocita

Pored aktivacije alveolarnih makrofaga, aktivacije i proliferacije drugih stanica koje imaju važnu ulogu u patogenezi ELISA:

• aktivacija neutrofilni leukociti - neutrofili akumulirati u alveolarne membranu, sami direktno u alveole, oni se smatraju glavnim izvršne stanice u akutnom intersticijski pneumonitis. Neutrofili otpuštaju niz štetnih čimbenika - proteaze (kolagenaza, elastaza), kisikovi radikali;
• aktivaciju eozinofila - popraćeno otpuštanjem brojnih tvari koje imaju učinak štetnih i proupalnih; (leukotriena, proteaze, kisikovih radikala, eozinofila kationski protein, veliki bazičnog proteina, i drugi).
• akumulacija i aktivacija mastocita - u područjima fibroze dramatično se povećava broj mastocita, što ukazuje na njihovu ulogu u fibrozi; Pored toga, mast stanice degranuliruyut i luče niz medijatora upale - leukotrieni, histamin, proupalni prostaglandini, itd.

Oštećenje epitelnih alveolarnih stanica

Rad Adamson i sur. (1991) ustanovili su da oštećenje stanica alveolarnog epitela potiče razvoj vezivnog tkiva i intersticijske fibroze. To je zbog činjenice da je uz oštećenja alveolocytes ići regeneraciju i regenerativne epitelne stanice, prije svega alveolocytes tipa 2 proizvoditi fibrozogennye faktora: transformirajući faktor rasta, faktor nekroze tumora ..

Uključivanje limfocita u razvoj i progresiju bolesti

Limfociti sudjeluju u patogenezi kako slijedi:

• neravnoteža u omjeru T-pomoćnika i T-supresora s različitim smanjenjem djelovanja potonjeg se razvija. Kao rezultat toga, aktivirani su T-limfociti i B-limfociti, pa su stoga stvoreni povoljni uvjeti za proizvodnju autoantitijela i razvoj autoimunih reakcija;
• citotoksični T-limfociti su značajno aktivirani; oni se formiraju od prekinutih T-stanica prekursora djelovanjem interleukina-2, koje proizvode T-pomoćne stanice, i razlikujući faktor T-stanica. Aktivirani citotoksični T-limfociti izravno stupaju u interakciju s autoantigentima u intersticijalnom tkivu, podržavaju upalni proces i stimuliraju razvoj fibroze. Gama-interferon koji proizvodi T-limfociti također aktivira makrofage, čija je uloga gore spomenuta u razvoju ELISA;
• povećava se uloga limfocita u razvoju plućne fibroze. Normalno, limfociti oslobađaju inhibirajući faktor migracije koji inhibira sintezu kolagena za 30-40%. Kod ELISA-e, proizvodnja ovog faktora je značajno smanjena ili je potpuno prekinuta. Uz to, limfociti proizvode veliki broj limfokina koji promiču proliferaciju fibroblasta i aktiviraju sposobnost alveolarnih makrofaga da sintetiziraju kolagen.

Kršenja u sustavu "proteolitička aktivnost - antiproteoliza"

Za idiopatske fibroze alveolitis, velika aktivnost proteolitičkih enzima je karakteristična. Izvori proteaza su prvenstveno neutrofili - oni oslobađaju kolagen, cijepaju kolagen i elastaza. Kolagenolitička aktivnost također posjeduju stanice koje sudjeluju u procesu fibroze - alveolarnih makrofaga, monocita, fibroblasta, eozinofila. Intenzivni kolagena, osobito pod utjecajem neutrofila kolagenaze postiže se pojačano resynthesis patološki kolagena u plućne intersticijske tkiva. Antiproteoliticheskaya sustav ne može inaktivirati visoke razine proteaze, osobito kolagenaze, štoviše, da je inhibitorni učinak a1-antitripsin prvenstveno usmjeren na elastaza, te u znatno manjoj mjeri - po kolagenaze.

Kao rezultat neravnoteže u sustavu proteazno-antiprotetike, stvoreni su uvjeti za cijepanje kolagena i, još više, za razvoj fibroze u intersticijalnom plućnom tkivu.

Aktivacija lipidne peroksidacije

Aktivacija lipidne peroksidacije (LPO) iznimno je svojstvena idiopatskom fibroznom alveolitu. Kao rezultat intenzivnih formiranja lipidne peroksidacije slobodnih kisikovih radikala, peroksidi koji imaju štetan učinak na tkivu pluća, povećana permeabilnost membrana lizosomskih i olakšavaju izlaz tih proteolitičkih enzima, poticanja razvoja fibroze. Uz aktiviranje LPO, značajno se smanjuje aktivnost antioksidacijskog sustava koji inhibira LPO.

Kao rezultat gore navedenih faktora razvija patogeno oštećenje i upalu epitelnih i endotelnim stanicama plućnom parenhimu, zatim proliferacije i razvoj fibroze fibroblasta.

Pathomorphology

Moderna klasifikacija Katzenstein (1994, 1998) identificira 4 morfološka oblika:

1. Uobičajena intersticijska pneumonija - najčešći oblik (90% svih slučajeva idiopatski fibrosing alveolitis). U ranim stadijima patološkog procesa morfološke karakterizira se edem, teške infiltracije alveolarnih stijenki limfocite, monocite, plazma stanica, eozinofila i pojava grozdova fibroblasta sintetiziraju kolagen. U kasnijim fazama bolesti u oštećene alveolarne otkrivenih detritusa proteina, mucin, makrofage, kolesterol kristali formiraju cistične produženo polje pneumatskog obložene kockastog alveolarnog epitela supstitucijom nastaje alveolocytes 1 alveolocytes tipa 2 dijabetesa. Normalno parenhim pluća zamjenjuje fibroznog vezivnog tkiva. Makroskopski pregled otkriva pečat skupljanje pluća tkiva i slike „prošupljena poput saća”.
2. Desquamative interstitial pneumonia - učestalost ovog oblika je 5% među svim oblicima idiopatskog fibroza alveolitis. Patološka olovo značajka ovog oblika je prisutnost u šupljinu alveola velikog broja alveolarnih makrofaga u alveole su obloženi hiperplastičnih alveolocytes 2 dijabetesa. Mezhalveolyarnyh zidovi infiltrirali limfociti, eozinofili, fibroblasti, a izražava se fibroza manje intenzivno u odnosu na druge oblike fibrozirajućih idiopatske alveolitis. Desquamative interstitial pneumonia karakterizira dobar odgovor na liječenje glukokortikoidima, letalnost ne prelazi 25%.
3. Akutni intersticijska pneumonija - ovaj oblik je prvi put opisao Hamman i bogate 1935. Godine i to je to oblik se zove po imenu tim istraživača (Hammana bogata sindrom). Morfološke promjene u ovom obliku u određenoj mjeri su slični uobičajenoj intersticijske obliku (izražene upale i plućni intersticijski edem, difuzni alveolarne oštećenja, proliferacija alveolocytes tipa 2, razvoj intersticijske fibroze). Međutim, da je bolest karakterizirana teškim fulminantnog naravno, ima vrlo lošu prognozu, smrtnost doseže 90%.
4. Nespecifično intersticijska pneumonija / fibroza - opisano u Fiorell Katzenstein i 1994 G. I 5% svih oblika idiopatske fibrozne alveolitis. Ovaj oblik karakterizira homogenost morfološkog uzorka, intenzitet upale i fibroze u plućnom intersticiju je prilično jednak, tj. Su na istom stupnju razvoja kao i za razliku od, primjerice, najčešći oblik idiopatske fibrosing alveolitis, uobičajene intersticijske pneumonije, u kojoj upala dominiraju u ranim fazama, a kasnije - intenzivan fibroza. Vjerojatno zbog takvih morfološkim karakteristikama, nespecifično intersticijske pneumonije naznačen subakutni, 80% bolesnika koji su imali stabilizaciju ili regresije patološkog procesa, smrtnost je 11-17%.

Generaliziranja morfološka slika idiopatska fibrozno alveolitis moguće, kako je predložio M. Ilkovich i Novikova LN (1998), promjene u plućnom parenhimu u ovim poremećajem zastupa kao tri međusobno povezanih koraka (faze): intersticijski (manje alveola) edem , intersticijska upala (alveolitis) i intersticijalnu fibrozu, središnji element alveolitis. Najistaknutiji patoloških promjena otkrivena u rubnim (subpleural) pluća.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]