Anksiozni poremećaji

Danas je općeprihvaćeno da su anksiozni poremećaji skupina blisko povezanih, ali različitih psihopatoloških stanja. To se odražava u relativno malim promjenama u osnovnoj kategorizaciji anksioznih poremećaja koje su napravljene u četvrtoj reviziji Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (DSM) u usporedbi s trećom revizijom DSM-a. Prema DSM-W, devet stanja klasificirano je kao primarni "anksiozni poremećaji": panični poremećaj sa i bez agorafobije; agorafobija bez paničnog poremećaja; specifične fobije; socijalna fobija; opsesivno-kompulzivni poremećaj; posttraumatski stresni poremećaj; akutni stresni poremećaj; i generalizirani anksiozni poremećaj.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci anksiozni poremećaji

Uzroci anksioznih poremećaja nisu u potpunosti poznati, a uključeni su i mentalni i fizički čimbenici. Mnogi ljudi razvijaju anksiozne poremećaje bez jasnih okidača. Anksioznost može biti odgovor na vanjske stresore, poput kraja značajne veze ili prisutnosti opasnosti koja ugrožava život. Neke fizičke bolesti same po sebi uzrokuju anksioznost, poput hipertireoze, feokromocitoma, hiperadrenokorticizma, zatajenja srca, aritmija, astme i kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Drugi fizički uzroci uključuju upotrebu lijekova; učinci glukokortikoida, kokaina, amfetamina, pa čak i kofeina mogu oponašati anksiozne poremećaje. Apstinencijska kriza od alkohola, sedativa i nekih ilegalnih droga također može uzrokovati anksioznost.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Svatko s vremena na vrijeme osjeća strah i tjeskobu. Strah je emocionalni, somatski i bihevioralni odgovor na odmah prepoznatljivu vanjsku prijetnju (poput napada ili mogućnosti prometne nesreće). Anksioznost je neugodno emocionalno stanje nervoze i brige; njezini uzroci nisu toliko očiti kao uzroci straha.

Anksioznost je manje vremenski povezana s prijetnjom; može anticipirati prijetnju, trajati nakon što opasnost prođe ili se pojaviti u odsutnosti određene prijetnje. Anksioznost je često popraćena somatskim promjenama i ponašanjem sličnim strahu.

Određena razina anksioznosti je adaptivna, omogućuje čovjeku da se pripremi i poboljša razinu funkcioniranja tijela, što mu omogućuje da bude oprezniji u potencijalno opasnim situacijama. Međutim, kada anksioznost prijeđe određenu razinu, uzrokuje disfunkciju i tešku nelagodu. U toj situaciji anksioznost je maladaptivna i smatra se poremećajem.

Anksioznost se javlja kod raznih mentalnih i somatskih bolesti, ali kod nekih od njih je dominantan simptom. Anksiozni poremećaji su češći od drugih vrsta mentalne patologije. Međutim, ponekad se ne prepoznaju i, kao rezultat toga, ne liječe. Kronična maladaptivna anksioznost koja ostane neliječena može pogoršati ili otežati liječenje niza somatskih bolesti.

U medicinskoj literaturi pojam "anksioznost" shvaća se kao strah ili strepnja koji su pretjerani u odnosu na određenu životnu situaciju. Dakle, ekstremni stupanj straha ili strepnje definira se kao "patološka anksioznost" ako su neadekvatni razini ljudskog razvoja - na primjer, strah od napuštanja doma kod srednjoškolca, ili osobnim životnim okolnostima - na primjer, strah od gubitka posla kod osobe koja se s tim uspješno nosi. Klinička istraživanja tijekom proteklih 30 godina pratilo je stalno poboljšanje razumijevanja nozološke strukture anksioznih poremećaja. Početkom 20. stoljeća razumijevanje anksioznih poremećaja bilo je prilično nejasno, ali s vremenom se jasnije odredilo mjesto anksioznih poremećaja u krugu drugih mentalnih poremećaja, dijelom pod utjecajem farmakoloških istraživanja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi anksiozni poremećaji

Anksioznost se može pojaviti iznenada, poput panike, ili se postupno povećavati tijekom minuta, sati ili čak dana. Anksioznost može trajati od nekoliko sekundi do godina, s duljim trajanjem koje je češće kod anksioznih poremećaja. Anksioznost se kreće od jedva primjetne nelagode do panike.

Anksiozni poremećaji mogu biti popraćeni depresijom i postojati istodobno ili se prvo može razviti depresija, a simptomi anksioznog poremećaja mogu se pojaviti kasnije.

Odluka o tome je li anksioznost toliko raširena i jaka da predstavlja poremećaj određena je nizom čimbenika. Liječnik procjenjuje u kojoj mjeri ti čimbenici određuju dijagnozu. Liječnik prvo treba utvrditi, na temelju pacijentove anamneze, fizikalnog pregleda i odgovarajućih laboratorijskih testova, je li anksioznost posljedica zdravstvenog stanja ili poremećaja uzrokovanog uporabom droga. Također je potrebno utvrditi je li anksioznost simptom drugog mentalnog poremećaja. Ako se ne pronađe drugi uzrok anksioznosti, ako anksioznost uzrokuje značajnu nelagodu i remeti funkcioniranje te ako se ne povuče spontano unutar nekoliko dana, tada je vjerojatan anksiozni poremećaj koji zahtijeva liječenje.

[ 15 ]

Dijagnostika anksiozni poremećaji

Dijagnoza specifičnog anksioznog poremećaja temelji se na karakterističnim simptomima i znakovima. Obiteljska anamneza anksioznih poremećaja (isključujući akutni i posttraumatski stresni poremećaj) pomaže u postavljanju dijagnoze, budući da neki pacijenti imaju nasljednu predispoziciju za iste anksiozne poremećaje kao i njihovi rođaci, kao i opću predispoziciju za razvoj anksioznih poremećaja. Međutim, neki pacijenti mogu pokazivati iste poremećaje kao i njihovi rođaci putem mehanizma usvajanja obrazaca ponašanja.

[ 16 ]

Liječenje anksiozni poremećaji

Treba naglasiti važnost dijagnosticiranja komorbiditeta. Primjerice, pacijenti s anksioznim poremećajem često imaju depresiju i samo ako se ona prepozna i ispravi, liječenje će biti uspješno. Osim toga, anksiozni poremećaji često su komplicirani razvojem ovisnosti o psihotropnim lijekovima, što zahtijeva poseban pristup liječenju. Drugi primjer: kod nekompliciranog generaliziranog anksioznog poremećaja, benzodiazepini mogu biti lijek izbora, ali su neučinkoviti ako se generalizirani anksiozni poremećaj kombinira s velikom depresijom i nisu prikladni za pacijente koji zlouporabljaju psihotropne tvari.

Odabir liječenja anksioznih poremećaja također zahtijeva razmatranje somatskog statusa pacijenta. Svi pacijenti s novonastalom anksioznošću trebaju proći temeljit fizički pregled kako bi se otkrili znakovi somatskih ili neuroloških bolesti koje mogu uzrokovati simptome anksioznih poremećaja. Temeljita anamneza trenutnih i prošlih lijekova također je važna za odabir terapije. Ako se sumnja na zlouporabu psihotropnih lijekova, potrebno je laboratorijsko testiranje. Konzultacija s neurologom obično nije potrebna, ali ako se otkriju simptomi neurološke bolesti, potreban je temeljit neurološki pregled.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina jedinstvena su klasa lijekova. Prije njihovog razvoja 1980-ih, potraga za novim lijekovima za liječenje anksioznosti, kao i većine drugih mentalnih poremećaja, bila je empirijska, temeljena na slučajnim kliničkim opažanjima. Psihotropni lijekovi razvijeni su prije nego što su SSRI-ji djelovali na mnoge neurotransmiterske sustave. Nasuprot tome, SSRI-ji su dizajnirani da selektivno djeluju samo na presinaptičko mjesto ponovne pohrane serotonina na završecima serotonergičnih neurona. Ovaj izbor bio je unaprijed određen opažanjima da lijekovi učinkoviti u liječenju anksioznosti i depresije imaju jedno zajedničko svojstvo: inhibirali su ponovnu pohranu serotonina u mozgu.

Učinkovitost SSRI-a u liječenju anksioznosti i depresije ukazala je na važnu ulogu serotonina u patogenezi tih stanja. To je dovelo do stvaranja novih modela mentalnih poremećaja kod laboratorijskih životinja i dalo novi smjer genetskim istraživanjima kod ljudi. Učinkovitost SSRI-a u širokom rasponu mentalnih poremećaja također je potaknula potragu za sličnostima i razlikama u neurokemijskoj osnovi anksioznih i depresivnih poremećaja. U kliničkoj praksi, SSRI-i su postali široko popularni jer kombiniraju visoku učinkovitost kod brojnih mentalnih poremećaja s dobrom podnošljivošću i sigurnošću.

Trenutno se koristi pet lijekova iz skupine SSRI-a: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin i citalopram. Šesti lijek, zimelidin, povučen je jer je zabilježeno nekoliko slučajeva Guillain-Barréovog sindroma uz njegovu upotrebu. Ovo poglavlje daje opći opis svih pet lijekova kao jedne skupine, ističući individualne razlike između lijekova samo kada su klinički značajne.

Nekoliko velikih randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazalo je učinkovitost SSRI-a u liječenju akutnih epizoda različitih vrsta anksioznih poremećaja. Osim opsesivno-kompulzivnog poremećaja, najveće iskustvo sa SSRI-ima akumulirano je kod paničnog poremećaja. Fluvoksamin, paroksetin, sertralin i citalopram pokazali su se učinkovitima u ovom stanju. Iako praktički nema podataka o komparativnoj učinkovitosti različitih SSRI-a, može se pretpostaviti da su svi podjednako učinkoviti kod paničnog poremećaja. Razlike između lijekova uglavnom se odnose na trajanje razdoblja polueliminacije i sposobnost interakcije s drugim lijekovima. Potonja značajka uglavnom ovisi o razlikama u učinku na jetrene enzime koji metaboliziraju lijekove.

Postoji samo nekoliko publikacija o učinkovitosti SSRI-a kod anksioznih poremećaja osim paničnog poremećaja. Dvije od tri male studije pokazale su učinkovitost fluvoksamina i sertralina kod socijalne fobije, dok je studija paroksetina bila manje definitivna. Jedna studija pokazala je učinkovitost fluoksetina kod PTSP-a, a bio je učinkovit kod učinaka civilne traume, ali ne i kod ratnih veterana. Nema publikacija o učinkovitosti SSRI-a kod izoliranog generaliziranog anksioznog poremećaja. Iako postoje dokazi o učinkovitosti većine SSRI-a kod paničnog poremećaja, samo je paroksetin odobren od strane FDA za ovu indikaciju.

SSRI-ji su se također pokazali učinkovitima u liječenju velike depresije i distimije, koje su često povezane s paničnim poremećajem. Štoviše, kontrolirana klinička ispitivanja SSRI-ja kod anksioznih poremećaja nisu uvijek isključila pacijente s komorbidnim afektivnim simptomima. Stoga ostaje nejasno u kojoj su skupini anksioznih pacijenata SSRI-ji učinkovitiji: u bolesnika s komorbidnom depresijom ili bez nje. Poznato je da SSRI-ji mogu spriječiti recidiv velike depresije, ali malo je studija ispitalo ovo svojstvo u odnosu na anksiozne poremećaje. Ipak, SSRI-ji se propisuju za sprječavanje recidiva anksioznih poremećaja mjesecima ili godinama u slučajevima kada su bili učinkoviti u liječenju akutnih epizoda.

Postoji malo izravnih komparativnih studija o učinkovitosti SSRI-a i drugih lijekova učinkovitih kod anksioznih poremećaja. Kliničari često preferiraju SSRI-e u odnosu na tricikličke antidepresive, MAO inhibitore i benzodiazepine jer imaju povoljniji profil nuspojava, manja je vjerojatnost da će izazvati ovisnost o lijeku i ne predstavljaju ozbiljan rizik od predoziranja.

SSRI-ji inhibiraju ponovnu pohranu serotonina u presinaptičkom završetku. Brojne znanstvene studije potvrđuju da je njihov antidepresivni učinak povezan s ovim mehanizmom. Posebno je pokazano da su lijekovi koji inhibiraju ponovnu pohranu serotonina učinkoviti u životinjskim modelima depresije. Rezultati studija na životinjskim modelima anksioznosti bili su varijabilniji, ali to se može pripisati neadekvatnosti samog modela. Na primjer, ostaje nejasno može li eksperiment konflikta pristupa i izbjegavanja poslužiti kao model paničnog poremećaja.

Općenito je prihvaćeno da je blokada ponovne pohrane serotonina temelj terapijskog djelovanja SSRI-a, ali ostaje nejasno kako ovaj neurokemijski mehanizam dovodi do kliničkog poboljšanja. Stoga se terapijski učinak SSRI-a, kako kod pokusnih životinja tako i kod ljudi, pojavljuje tek nakon mnogo dana. Očito se ne može izravno objasniti blokadom ponovne pohrane, koja se razvija odmah. Pretpostavlja se da se dugotrajnom primjenom lijeka povećava utjecaj serotonergičnih neurona jezgri raphe na prefrontalni korteks i limbičke strukture. Ali kako se to povezuje sa smanjenjem anksioznih i depresivnih poremećaja kod ljudi ostaje nepoznato.

Glavna prednost SSRI-a u odnosu na druge lijekove je povoljniji profil nuspojava. Posebno je važno da SSRI-i imaju minimalan učinak na kardiovaskularni sustav. Nasuprot tome, triciklički antidepresivi mogu uzrokovati poremećaje srčane provodljivosti i pad krvnog tlaka. Najčešće nuspojave SSRI-a uključuju razdražljivost i anksioznost, što može poremetiti san (osobito ako se liječenje započne visokim dozama), kao i glavobolju. Česti su i gastrointestinalni poremećaji: mučnina, zatvor, proljev, anoreksija. Jedan od najneugodnijih aspekata upotrebe SSRI-a je taj što često uzrokuju seksualnu disfunkciju kod oba spola, posebno smanjen libido i anorgazmiju. Rjeđe nuspojave uključuju zadržavanje urina, znojenje, poremećaje vida, akatiziju, vrtoglavicu, povećani umor, poremećaje kretanja. Poput drugih antidepresiva, SSRI-i mogu izazvati maniju. Budući da izravne komparativne studije o riziku od razvoja manije uz upotrebu antidepresiva različitih klasa praktički nisu provedene, ostaje nejasno jesu li SSRI-i sigurniji u tom pogledu ili ne.

Praktički ne postoje apsolutne kontraindikacije za primjenu SSRI-a. Međutim, treba ih s oprezom kombinirati s drugim lijekovima. SSRI-i inhibiraju aktivnost različitih izoenzima citokroma P450, obitelji jetrenih enzima koji metaboliziraju mnoge lijekove. Kao rezultat toga, koncentracija nekih lijekova u krvi, ako se propisuju zajedno sa SSRI-ima, može doseći toksične razine. Na primjer, to se događa kada se kombiniraju triciklički antidepresivi s fluoksetinom ili sertralinom, teofilin ili haloperidol s fluvoksaminom, fenitoin s fluoksetinom. Međutim, SSRI-i se mogu kombinirati s tricikličkim antidepresivom, ali samo pod uvjetom redovitog praćenja koncentracije tricikličkog lijeka u krvi. Istodobno, kombinacije SSRI-a s MAO inhibitorima treba izbjegavati zbog rizika od ozbiljnih nuspojava, poput serotoninskog sindroma. U svakom slučaju, prije propisivanja SSRI-a, treba provjeriti relevantne publikacije o mogućnosti njihove interakcije s drugim lijekovima koje pacijent uzima.

SSRI ne uzrokuju ozbiljne komplikacije, čak ni ako je njihova doza pet ili deset puta veća od terapijske doze. Iako su kod odraslih mogući uznemirenost, povraćanje i povremeno epileptički napadaji, nije zabilježen nijedan smrtonosni ishod kod predoziranja samo jednim SSRI-jem. Istodobno, opisana su dva smrtna ishoda nakon primjene visokih doza fluoksetina (najmanje 1800 mg) u kombinaciji s drugim lijekovima.

Azapironi

Azapironi su klasa lijekova s visokim afinitetom za serotoninske 5-HT1A receptore smještene na tijelu i u završetcima serotonergičnih neurona, kao i u dendritima postsinaptičkih neurona s kojima serotonergički završetci dovode u kontakt. Ova skupina uključuje tri lijeka: buspiron, gepiron i ipsapiron. U laboratorijskim modelima anksioznosti kod životinja, azapironi djeluju poput benzodiazepina, iako je njihov učinak manje izražen. Očito se taj učinak objašnjava činjenicom da su djelomični agonisti presinaptičkih 5-HT1A receptora. Učinkovitost azapirona također je pokazana u životinjskim modelima depresije.

Buspiron je odobren za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja. Kao i kod SSRI-ja, učinak buspirona kod generaliziranog anksioznog poremećaja javlja se tek nakon nekoliko dana kontinuirane upotrebe. Buspiron je jednako učinkovit kao benzodiazepini kod ovog poremećaja, iako ne djeluje tako brzo kao oni (Rickels i sur., 1988.). Randomizirano kliničko ispitivanje pokazalo je učinkovitost buspirona kod velike depresije, posebno kada je popraćena teškom anksioznošću; međutim, valjanost ovih rezultata dovedena je u pitanje zbog velikog broja odustajanja od studije. Randomizirano ispitivanje također je pokazalo da buspiron smanjuje anksioznost kod alkoholičara s komorbidnim generaliziranim anksioznim poremećajem nakon detoksikacije.

Istovremeno, za razliku od SSRI-ja, azapironi su se, prema nekoliko studija, pokazali neučinkovitima kod paničnog poremećaja. Iako postoje dokazi da azapironi mogu biti učinkoviti kod socijalne fobije, to nije dokazano u kontroliranoj studiji. Dakle, postojeći podaci ukazuju na to da su azapironi učinkoviti samo kod generaliziranog anksioznog poremećaja. Istovremeno, azapironi se povoljno uspoređuju s benzodiazepinima, glavnim terapijskim sredstvom za ovaj poremećaj, u nedostatku tolerancije i rizika od razvoja ovisnosti o lijekovima.

Iako je mjesto djelovanja azapirona poznato, ostaje nejasno kako ovaj mehanizam rezultira terapijskim učinkom. Azapironi mogu djelovati kao djelomični agonisti na postsinaptičkim serotoninskim 5-HT1A receptorima u hipokampusu i prefrontalnom korteksu, kao i na presinaptičkim autoreceptorima na staničnim tijelima serotonergičnih neurona. Budući da se učinak azapirona razvija tijekom nekoliko dana, ne čini se da je posljedica izravnog djelovanja na receptore. Studije na životinjama sugeriraju da je anksiolitički učinak ovih lijekova posljedica njihovog djelovanja na presinaptičke receptore, a antidepresivni učinak posljedica njihovog djelovanja na postsinaptičke receptore.

Azapironi rijetko uzrokuju nuspojave. Posebno je važno da njihova primjena ne uzrokuje toleranciju, ovisnost o lijeku, psihomotorne i kognitivne nuspojave tipične za benzodiazepine, a sindrom odvikavanja se ne javlja nakon prestanka uzimanja. Za razliku od tricikličkih antidepresiva, azapironi nemaju štetan učinak na kardiovaskularni sustav. Međutim, prilikom njihovog uzimanja moguće su gastrointestinalne smetnje, glavobolja, ponekad anksioznost, razdražljivost i poremećaji spavanja. Ove nuspojave rijetko su toliko izražene da zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. Postoji nekoliko izvješća o razvoju ekstrapiramidnih poremećaja prilikom uzimanja azapirona, ali su oni kazuističke prirode.

Azapirone treba oprezno kombinirati s MAO inhibitorima zbog rizika od povišenog krvnog tlaka.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Triciklički antidepresivi

Kao i kod većine drugih lijekova u dugotrajnoj upotrebi, terapijski učinci tricikličkih antidepresiva kod depresije i anksioznih poremećaja otkriveni su slučajno. Sposobnost ovih lijekova da smanje depresiju zabilježena je u kliničkim ispitivanjima kod psihoze, a njihovi blagotvorni učinci kod anksioznih poremećaja rezultat su empirijskog ispitivanja različitih lijekova u pokušaju da se pomogne takvim pacijentima (Carlsson, 1987.).

Pojam "triciklički antidepresivi" odnosi se na opću kemijsku strukturu lijekova. Svi se sastoje od dva benzenska prstena povezana sedmeročlanim prstenom. Ovisno o kemijskoj strukturi, triciklički antidepresivi podijeljeni su u nekoliko skupina. Dakle, jedna od skupina uključuje tercijarne amine (imipramin, amitriptilin, klomipramin i doksepin), a druga - sekundarne amine (desipramin, nortriptilin, protriptilin i amoksapin). Dva sekundarna amina (desipramin i nortriptilin) su demetilirani derivati tercijarnih amina (imipramin odnosno amitriptilin). Budući da se tercijarni amini djelomično metaboliziraju demetilacijom, i tercijarni i sekundarni amini cirkuliraju u krvi pacijenata koji uzimaju amitriptilin i imipramin. Triciklički antidepresivi nekada su se smatrali lijekom izbora za razne anksiozne poremećaje, ali se sada koriste rjeđe. Njihov pad popularnosti nije zato što su manje učinkoviti od novijih lijekova, već zato što su noviji lijekovi sigurniji. Triciklički antidepresivi se i dalje smatraju vrlo učinkovitima u liječenju raznih anksioznih poremećaja.

Triciklički antidepresivi se posebno često koriste kod paničnog poremećaja. Povijest njihove upotrebe započela je kliničkim promatranjem - pacijenti koji su uzimali tricikličke spojeve pokazali su regresiju napadaja panike. Nakon toga, brojni istraživači primijetili su učinkovitost ovih lijekova kod paničnog poremećaja sa i bez agorafobije. U početku se imipramin uglavnom koristio za liječenje napadaja panike, ali naknadne kontrolirane studije također su pokazale učinkovitost klomipramina, nortriptilina i drugih lijekova u ovoj skupini. Studija učinkovitosti inhibitora ponovne pohrane serotonina sugerira da terapijski učinak ovisi o učinku na serotonergički sustav, što je - od tricikličkih antidepresiva - posebno izraženo kod klomipramina. Međutim, ovo je vjerojatno previše pojednostavljena pretpostavka. SSRI također mogu neizravno utjecati na noradrenergički sustav. Doista, činjenica da je desipramin, koji pretežno utječe na noradrenergički prijenos, učinkovit kod paničnog poremećaja potvrđuje da se terapijski učinak u ovom stanju može postići djelovanjem i na serotonergički i na noradrenergički sustav.

U Kleinovim početnim studijama naglasio je farmakološke razlike između paničnog poremećaja, koji reagira na tricikličke antidepresive, ali ne i na benzodiazepine, i generaliziranog anksioznog poremećaja, koji reagira na benzodiazepine, ali ne i na tricikličke antidepresive. Međutim, ovaj je zaključak nedavno doveden u pitanje jer je kontrolirana studija pokazala učinkovitost tricikličkih antidepresiva i kod generaliziranog anksioznog poremećaja. Stoga, triciklički antidepresivi mogu biti korisni i u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja, posebno kada postoji zabrinutost zbog potencijalne ovisnosti o benzodiazepinima.

Iako je provedeno relativno malo kontroliranih ispitivanja učinkovitosti lijekova kod PTSP-a, najmanje četiri studije su procijenile učinkovitost tricikličkih antidepresiva kod PTSP-a, ali rezultati su varijabilni. Jedna studija je utvrdila određenu učinkovitost amitriptilina, druga je utvrdila da je imipramin neučinkovit, a treća je utvrdila da je imipramin inferiorniji od fenelzina. U nedostatku konačnih kliničkih ispitivanja, trenutno je nemoguće definitivno utvrditi ulogu tricikličkih antidepresiva u liječenju PTSP-a. Budući da su SSRI sigurniji i bolje se podnose, te budući da postoje neki dokazi o njihovoj učinkovitosti kod PTSP-a, triciklički antidepresivi se preporučuju za ovu kategoriju pacijenata samo ako SSRI nisu uspjeli. Osim toga, triciklički antidepresivi se ne smatraju lijekovima izbora za liječenje socijalne fobije, bilo specifične ili generalizirane, jer postoje snažni dokazi o učinkovitosti MAO inhibitora i SSRI-a kod ovog poremećaja.

Mehanizam djelovanja tricikličkih antidepresiva nije u potpunosti razjašnjen. Većina lijekova ima izravan učinak na nekoliko neurotransmiterskih sustava, uključujući kateholaminergičke, indolaminergičke i kolinergičke. Prekliničke studije pokazale su da utječu na ponovnu pohranu serotonina i norepinefrina u mozgu. Lijekovi u ovoj skupini blokiraju transportere koji ponovno preuzimaju različite neurotransmitere u različitim stupnjevima. Na primjer, desipramin je relativno selektivan u ponovnoj pohrani norepinefrina, a klomipramin je selektivan u ponovnoj pohrani serotonina; drugi lijekovi utječu na obje vrste transportera u većoj ili manjoj mjeri. Kao i kod SSRI-ja, izravan učinak tricikličkih antidepresiva na ponovnu pohranu neurotransmitera ne može u potpunosti objasniti terapijski učinak lijekova, koji se razvija tijekom nekoliko dana ili tjedana. Odgođena priroda terapijskog učinka sugerira da je povezan sa sporim procesima u mozgu. Može se pretpostaviti da se pozitivan učinak tricikličkih antidepresiva na anksioznost objašnjava postupnim promjenama u serotoneričkoj i kateholaminergičkoj transmisiji, promjenama u sustavu sekundarnih glasnika i promjenama u aktivnosti genetskog aparata.

Primjena tricikličkih antidepresiva ograničena je njihovim nuspojavama. Najznačajnija od njih povezana je s učinkom na intrakardijalnu vodljivost, koja ovisi o dozi i dovodi do promjena u EKG-u. Pri primjeni ovih lijekova moguća je tahikardija, povećanje QT intervala, blok grane snopa, promjene ST intervala i T vala. Prema nekim podacima, ove promjene su češće kod djece nego kod odraslih. Stoga je potreban poseban oprez pri propisivanju tricikličkih antidepresiva djeci. Triciklički antidepresivi također mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju blokiranjem postsinaptičkih alfa1-adrenergičkih receptora. Ove nuspojave kompliciraju primjenu tricikličkih antidepresiva i čine ih mnogo opasnijima u slučaju predoziranja od SSRI-a.

Druge nuspojave tricikličkih antidepresiva nisu toliko opasne, ali mogu biti razlog da pacijent odbije uzimanje lijeka. To uključuje antikolinergičke učinke: pospanost, zadržavanje urina, suha usta, zatvor i druge gastrointestinalne poremećaje, poremećaj akomodacije; javljaju se posebno često pri uzimanju tercijarnih amina. Osim toga, mogu se javiti kognitivni poremećaji povezani s blokadom histaminskih receptora, seksualna disfunkcija (anorgazmija, odgođena ejakulacija, smanjen libido). Poput SSRI-ja, triciklički antidepresivi mogu izazvati manične epizode - ostaje nepoznato imaju li svi lijekovi to svojstvo u istoj mjeri. Međutim, postoje dokazi da je sposobnost izazivanja maničnih epizoda karakteristična za sve lijekove u ovoj klasi.

Najvažnije kontraindikacije za primjenu tricikličkih antidepresiva su bolesti srca ili ozbiljan rizik od predoziranja. Glaukom zatvorenog kuta je rjeđa, ali ne i manje ozbiljna kontraindikacija. Antikolinergički učinak dovodi do midrijaze, što doprinosi povećanju intraokularnog tlaka kod ovih pacijenata. Iako se triciklički antidepresivi mogu koristiti kod glaukoma otvorenog kuta, preporučuje se prethodno savjetovanje s oftalmologom. Tricikličke antidepresive treba s posebnim oprezom propisivati starijim osobama, čak i ako nemaju popratnih bolesti - imaju visok rizik od padova uzrokovanih ortostatskom hipotenzijom. Ovi lijekovi se također s oprezom propisuju djeci, s obzirom na mogući kardiotoksični učinak, te adolescentima zbog relativno visokog rizika od predoziranja u ovoj dobnoj skupini.

Prilikom korištenja tricikličkih antidepresiva treba uzeti u obzir mogućnost interakcija lijekova. U kombinaciji s lijekovima koji inhibiraju aktivnost citokroma P450 (npr. SSRI), koncentracija tricikličkih antidepresiva može doseći toksične razine čak i kada se propisuju niske doze. Kombinacija s drugim lijekovima koji imaju antikolinergički učinak može uzrokovati delirij i retenciju urina. U kombinaciji s lijekovima koji imaju sedativni i hipnotički učinak (npr. benzodiazepini ili antihistaminici) moguća je depresija CNS-a, a u kombinaciji s neurolepticima ili beta-blokatorima moguć je kardiotoksični učinak (čak i pri primjeni niskih doza).

U slučaju trovanja tricikličkim antidepresivima, najveća opasnost povezana je s poremećajima srčane provodljivosti i razvojem po život opasne aritmije. Razlika između terapijskih i toksičnih doza je prilično mala (uzak terapijski prozor), a smrtni ishod je moguć pri uzimanju 1 g. Ova doza je manja od količine lijeka koju pacijent obično uzima tjedno. Trovanje može uzrokovati i ortostatsku hipotenziju, manifestacije kolinolitičkih i antihistaminskih učinaka. Rizik od toksičnog učinka povećava se kada se triciklički antidepresivi kombiniraju s lijekovima koji snižavaju krvni tlak, blokiraju kolinergički prijenos i uzrokuju sedativni učinak.

Inhibitori monoaminooksidaze

Terapijski učinak inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) otkriven je slučajno 1950. godine u antituberkuloznom lijeku iproniazidu. Od tada se MAOI uspješno koriste u liječenju depresivnih i anksioznih poremećaja. Zbog svoje visoke učinkovitosti, čak i kod pacijenata otpornih na druge skupine lijekova, čvrsto su ušli u arsenal lijekova za liječenje anksioznih poremećaja. Međutim, njihova upotreba ograničena je relativno rijetkim, ali potencijalno fatalnim nuspojavama.

Monoaminooksidaza je jedan od glavnih enzima uključenih u metaboličku razgradnju kateholamina i indolamina. Jedan od izoformi, MAO-A, nalazi se u gastrointestinalnom traktu, mozgu i jetri te primarno metabolizira norepinefrin i serotonin. Drugi izoform, MAO-B, nalazi se u mozgu, jetri i trombocitima (ali ne u gastrointestinalnom traktu) i primarno metabolizira dopamin, feniletilamin i benzilamin. Fenelzin i tranilcipromin su neselektivni MAO inhibitori koji inhibiraju aktivnost i MAO-A i MAO-B. Smatra se da je inhibicija MAO-A važna u liječenju anksioznih i depresivnih poremećaja, dok se inhibicija MAO-B koristi u liječenju Parkinsonove bolesti. Selegilin u malim dozama selektivno inhibira aktivnost MAO-B, a u velikim dozama inhibira oba oblika enzima. Stoga se obično koristi za liječenje Parkinsonove bolesti, ali ne i anksioznosti ili depresije. Budući da se ovi lijekovi ireverzibilno vežu na MAO, aktivnost enzima može se obnoviti tek nakon prestanka liječenja sintezom novih molekula - to obično traje 1-2 mjeseca. Novi lijek moklobemid je reverzibilni, selektivni inhibitor MAO-A. Budući da nema potrebe čekati da se sintetiziraju nove molekule enzima nakon prestanka uzimanja lijeka, ovaj lijek pruža veći stupanj slobode u odabiru liječenja u rezistentnim slučajevima. Iako je većina studija posvećena procjeni učinkovitosti "starih", neselektivnih MAOI-a kod anksioznih i depresivnih poremećaja, noviji radovi usredotočili su se na proučavanje kliničkih mogućnosti novih, reverzibilnih MAOI-a.

MAOI su učinkoviti u liječenju paničnog poremećaja, socijalne fobije i PTSP-a. U nekim slučajevima, MAOI su posebno učinkoviti, na primjer kod određenih vrsta depresije komplicirane napadima panike, uključujući atipičnu depresiju. Osim toga, MAOI su učinkoviti u liječenju socijalne fobije. Najmanje četiri velike studije pokazale su da su posebno korisni u generaliziranom obliku ovog poremećaja.

Budući da MAO u mozgu katabolizira biogene amine, MAO inhibitori inhibiraju metabolizam monoaminskih neurotransmitera, povećavajući njihovu bioraspoloživost i produžujući njihovo djelovanje. Odnos između trenutnog učinka i terapijskog učinka kod anksioznih poremećaja ostaje nejasan. Kao i kod SSRI-a ili tricikličkih antidepresiva, klinički učinak MAOI-a javlja se nakon nekoliko dana ili tjedana, dok je enzim blokiran prvom dozom lijeka. Postoji nekoliko teorija koje objašnjavaju terapijski učinak MAOI-a. Njihova glavna bit je da neposredne promjene u dostupnosti neurotransmitera dovode do adaptivnih promjena u ekspresiji gena. To zauzvrat uzrokuje promjenu broja ili osjetljivosti receptora, stanja postreceptorskih signalnih sustava.

Najozbiljnija nuspojava MAOI-a je hipertenzija koja nastaje konzumacijom hrane ili pića koja sadrže tiramin (reakcija "sira"). Normalno, MAOI-i u gastrointestinalnom traktu provode metaboličku razgradnju tiramina, što može izazvati porast krvnog tlaka, potičući oslobađanje endogenih kateholamina. Tiramin je prisutan u mnogim namirnicama i pićima, uključujući meso, sir i vino. Unos tiramina na pozadini MAO blokade izaziva tešku hipertenzivnu krizu sa znakovima simpatičke hiperaktivnosti: vrućicom, tremorom, obilnim znojenjem i mogućom prijetnjom životu. Tijekom krize može se pojaviti srčana aritmija opasna po život. Pacijente koji uzimaju MAOI-e treba odmah hospitalizirati na odjelu intenzivne njege ako se pojave znakovi hipertenzivne krize.

Osim ove rijetke, ali opasne nuspojave, MAOI mogu uzrokovati i druge komplikacije koje ograničavaju njihovu upotrebu, uključujući ortostatsku hipotenziju, agitaciju, pospanost, debljanje i seksualnu disfunkciju. Poput drugih antidepresiva, MAOI mogu izazvati manične epizode kod pacijenta s predispozicijom za to.

MAOI treba propisivati samo onim pacijentima koji će strogo slijediti preporuke liječnika u vezi s prehrambenim ograničenjima, što je ključ sigurnosti liječenja. Na primjer, ovi lijekovi se obično ne preporučuju pacijentima s teškim kognitivnim oštećenjem i lošom kontrolom ponašanja. Hipertenzivnu krizu kod pacijenata koji uzimaju MAOI mogu izazvati ne samo proizvodi koji sadrže tiramin, već i bilo koji lijekovi sa simpatomimetičkom aktivnošću. Opasne posljedice mogu nastati kao rezultat interakcija lijekova MAOI s narkotičkim analgeticima, oralnim hipoglikemicima, levodopom. Poput tricikličkih antidepresiva, MAOI treba s oprezom propisivati starijim pacijentima zbog rizika od ortostatske hipotenzije.

MAOI su izuzetno toksični u predoziranju, a simptomi toksičnosti nisu nužno trenutni. To uključuje napadaje, srčanu aritmiju, rabdomiolizu i koagulopatiju.

Benzodiazepini

Pojava benzodiazepina 1960-ih revolucionirala je psihofarmakologiju. Ova klasa lijekova duguje ime svojoj zajedničkoj kemijskoj strukturi, koja uključuje benzenski prsten povezan sa sedmeročlanim diazepinskim prstenom. Individualna farmakološka svojstva benzodiazepina ovise o supstitucijama u prstenovima. Prije pojave benzodiazepina, barbiturati su se najčešće koristili kao sedativi i hipnotici. Međutim, benzodiazepini su brzo zamijenili barbiturate, budući da su potonji mogli uzrokovati tešku respiratornu depresiju i, nakon dulje upotrebe, opasan sindrom odvikavanja. Budući da su benzodiazepini sigurniji, barbiturati se sada rijetko koriste u rutinskom liječenju anksioznosti i nesanice.

Liječnici najčešće propisuju benzodiazepine zbog njihovog anksiolitičkog učinka, koji se javlja u relativno niskim dozama, i kao hipnotike. Benzodiazepini se često klasificiraju prema svojoj anksiolitičkoj potentnosti kao visokopotentni (klonazepam i alprazolam) ili niskopotentni (klordiazepoksid, diazepam i većina drugih oralnih lijekova). Potentnost anksiolitičkog učinka ne treba miješati s distribucijom lijeka ili poluživotom. Potentnost lijeka određena je dozom potrebnom za postizanje određenog učinka; poluživot je vrijeme potrebno da se lijek metabolizira i eliminira. Poluživot distribucije je vrijeme potrebno za distribuciju u tkiva bogata lipidima, poput mozga, a poluživot eliminacije je vrijeme potrebno za metabolizam. Treba napomenuti da mnogi benzodiazepini tvore klinički aktivne metabolite. Visokopotentni benzodiazepini obično imaju relativno kratko vrijeme poluraspada, iako i neki niskopotentni benzodiazepini imaju tu značajku. Potentnost lijekova ima važne kliničke implikacije. Na primjer, benzodiazepini visoke potentnosti najčešće se koriste za liječenje paničnog poremećaja. Poluvrijeme eliminacije određuje vjerojatnost razvoja tolerancije, ovisnosti i sindroma odvikavanja: lijekovi s bržom distribucijom i eliminacijom imaju veću vjerojatnost razvoja ovisnosti o lijeku.

Brojna randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su učinkovitost benzodiazepina niske potentnosti kod generaliziranog anksioznog poremećaja. Međutim, mnoge od tih publikacija teško je interpretirati jer prethode uvođenju DSM-IV. Budući da je definicija generaliziranog anksioznog poremećaja pretrpjela važne promjene, nije jasno u kojoj se mjeri rezultati ranijih ispitivanja primjenjuju na stanje kako je definirano trenutnim kriterijima. Ipak, benzodiazepini se smatraju učinkovitima kod generaliziranog anksioznog poremećaja, bez obzira na kriterije prema kojima se dijagnosticira. Za liječenje paničnog poremećaja, najopsežniji podaci dostupni su za dva benzodiazepina visoke potentnosti, alprazolam i klonazepam. Provedena su tri kontrolirana ispitivanja benzodiazepina visoke potentnosti kod socijalne fobije. U jednom od njih, klonazepam je imao prednost nad placebom, u drugima se učinkovitost nije mogla dokazati, uključujući i zbog metodoloških nedostataka koji su spriječili donošenje konačnog zaključka. U kontroliranoj studiji alprazolama kod PTSP-a, učinkovitost lijeka nije se mogla dokazati.

Gama-aminomaslačna kiselina (GABA) je najvažniji inhibitorni neurotransmiter u mozgu. Postoje najmanje dvije klase receptora: GABA i GABA. Benzodiazepini djeluju samo na GABA receptore. GABA receptor je makromolekularni kompleks koji uključuje mjesto vezanja benzodiazepina (benzodiazepinski receptor) i ligand-ovisan kloridni kanal. Vezanje GABA na receptor dovodi do otvaranja kanala, a kloridni ioni jure u stanicu, što dovodi do njezine hiperpolarizacije i povećanja praga stanične ekscitacije. Mnoge tvari djeluju putem aktivacije GABA receptora, uključujući barbiturate, alkohol i benzodiazepine. Benzodiazepini i drugi lijekovi djeluju na različite dijelove GABA kompleksa. Stoga se pri istodobnom uzimanju, na primjer, alkohola i benzodiazepina, njihov učinak zbraja, što može dovesti do smrtnog ishoda. Za razliku od tricikličkih antidepresiva i SSRI-a, terapijski učinak benzodiazepina javlja se nakon prve doze. Stoga je interakcija benzodiazepina s GABA receptorima ono što određuje klinički učinak. Budući da se benzodiazepinski receptori nalaze po cijelom mozgu, nije bilo moguće identificirati specifične neuronske sustave koji pružaju anksiolitičke učinke. Nedavne studije pokazuju da razvoj uvjetovanog refleksa straha osiguravaju limbične strukture, uključujući septo-hipokampalni kompleks i amigdalu.

Za razliku od tricikličkih antidepresiva i MAO inhibitora, benzodiazepini nemaju ozbiljan učinak na kardiovaskularni sustav, što ih čini nezamjenjivima za širok raspon somatskih bolesti praćenih anksioznošću. Iako benzodiazepini u srednjim dozama mogu uzrokovati respiratornu depresiju, taj učinak nije toliko dramatičan kao kod drugih sedativa i hipnotika. Najčešće nuspojave benzodiazepina povezane su s depresivnim učinkom na središnji živčani sustav. To uključuje brzi umor, pospanost, smanjenu koncentraciju, posebno pri uzimanju visokih doza. Benzodiazepini također pogoršavaju kognitivne funkcije (uključujući pamćenje, sposobnost učenja) i mogu uzrokovati ataksiju. Iako benzodiazepini mogu pojačati depresiju, visokopotentni predstavnici ove skupine sposobni su smanjiti težinu depresivnih simptoma. Kod djece i pacijenata s organskim oštećenjem mozga, benzodiazepini mogu uzrokovati dezinhibiciju, karakteriziranu izljevima bijesa, uznemirenosti i impulzivnosti. No, čini se da je glavno ograničenje upotrebe benzodiazepina rizik od fizičke ovisnosti i sindroma odvikavanja. Kao i drugi lijekovi koji potiskuju središnji živčani sustav, benzodiazepini mogu izazvati ovisnost.

Benzodiazepine treba izbjegavati kod pacijenata s anamnezom zlouporabe droga ili ovisnosti. Ako su potrebni, treba ih koristiti s izuzetnim oprezom u ovoj kategoriji pacijenata. Organsko oštećenje mozga s kognitivnim oštećenjem također je relativna kontraindikacija za benzodiazepine, jer mogu uzrokovati dezinhibirano ponašanje i pogoršati kognitivno oštećenje. Budući da se aktivni metaboliti benzodiazepina mogu akumulirati u pacijenata s oštećenom funkcijom jetre, ove lijekove treba koristiti s oprezom kod starijih osoba, čak i ako nemaju kognitivno oštećenje. Slične mjere opreza treba poduzeti kod pacijenata s plućnim bolestima, uzimajući u obzir sposobnost benzodiazepina da depresiraju disanje. Opasno je kombinirati benzodiazepine s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava poput alkohola ili barbiturata, jer to može dovesti do teške respiratorne depresije s fatalnim ishodom, čak i ako se svaki od ovih lijekova primjenjuje u malim dozama.

U usporedbi s tricikličkim antidepresivima i MAO inhibitorima, benzodiazepini su relativno sigurni u slučaju predoziranja (kada se uzimaju sami), ali u kombinaciji s drugim depresorima CNS-a mogu biti opasni po život.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ostali lijekovi

Gore opisani lijekovi su glavni oslonci liječenja anksioznih poremećaja, ali se za ova stanja ponekad koriste i drugi lijekovi.

Beta-blokatori

Iako se beta blokatori koriste kod raznih mentalnih poremećaja, njihova učinkovitost u takvim stanjima nije dokazana. Lijekovi u ovoj skupini neučinkoviti su i kod paničnog i kod generaliziranog anksioznog poremećaja. Posebno su zanimljivi podaci o primjeni beta blokatora kod PTSP-a, ali čak ni u tom slučaju ne postoje uvjerljivi podaci koji potvrđuju njihovu učinkovitost. Možda je jedina utvrđena indikacija za beta blokatore "anksioznost zbog performansi", koja se javlja, na primjer, tijekom ispita ili javnog nastupa i specifičan je oblik socijalne fobije. Glavna prednost ovih lijekova u odnosu na benzodiazepine je njihov minimalan učinak na kognitivne funkcije. Kod "anksioznosti zbog performansi" beta blokatori se propisuju jednokratno, ali ponovljena primjena je moguća ako je potrebno. Najčešće se propranolol koristi u dozi od 10 do 40 mg - treba ga uzeti sat vremena prije nastupa. Treba napomenuti da su ovi lijekovi neučinkoviti kod generaliziranog oblika socijalne fobije.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agonisti alfa-alergičnih receptora

Prema jednoj teoriji, hiperaktivnost neurona locus coeruleusa igra važnu ulogu u patogenezi paničnog poremećaja i srodnih anksioznih stanja. Budući da agonist alfa 2-adrenergičkih receptora, klonidin, smanjuje podražljivost neurona locus coeruleusa, može biti učinkovit kod tih poremećaja. Ova pretpostavka potvrđena je u studiji sindroma odvikavanja kod ovisnika o drogama, koji je praćen anksioznošću i povećanom aktivnošću neurona locus coeruleusa. Pokazalo se da klonidin ima pozitivan učinak u ovom stanju i može se koristiti kao pomoćno sredstvo. Kontrolirana klinička ispitivanja pokazuju da klonidin može imati umjeren učinak i kod paničnog poremećaja, ali nuspojave ograničavaju njegovu upotrebu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Antikonvulzivi

Sve je veći interes za korištenje antikonvulziva kod različitih mentalnih poremećaja. Najbolje je proučen učinak karbamazepina i valproične kiseline kod bipolarnog poremećaja. Primjena antikonvulziva kod pacijenata s bipolarnim poremećajem potaknuta je eksperimentalnim podacima. Studije laboratorijskog modela epilepsije na životinjama otkrile su neurobiološke fenomene karakteristične za bipolarni poremećaj. Preliminarni podaci ukazuju na to da valproična kiselina može biti učinkovita kod paničnog poremećaja, ali taj rezultat mora biti potvrđen u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Postoje i podaci o uspješnoj primjeni valproične kiseline kod PTSP-a. Trenutno se valproična kiselina smatra lijekom treće linije u liječenju anksioznih poremećaja. Indicirana je u slučajevima neučinkovitosti drugih lijekova uz prisutnost mogućih znakova bipolarnog poremećaja.

Drugi antidepresivi koji djeluju na serotonergički i noradrenergički prijenos. Trazodon je antidepresiv koji aktivira serotonergički sustav, moguće putem svog metabolita, meta-klorofenilpiperazina. Iako trazodon nije lijek prve linije za većinu anksioznih poremećaja, u randomiziranom kliničkom ispitivanju pokazalo se učinkovitim kod generaliziranog anksioznog poremećaja. Trazodon nema značajan učinak na srčanu provodljivost, ali može uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Prijapizam je rijetka, ali značajna nuspojava lijeka.

Pojavio se niz novih lijekova koji imaju neka svojstva tradicionalnih lijekova koji se koriste za liječenje anksioznih poremećaja. To uključuje venlafaksin, koji blokira ponovni unos i serotonina i norepinefrina. Može biti učinkovit kod paničnog poremećaja, ali iskustvo s njegovom primjenom je ograničeno. Nefazodon, koji je strukturno sličan trazodonu i, poput njega, metabolizira se u klorofenilpiperazin, također može imati blagotvorne učinke kod nekih anksioznih poremećaja. Preliminarni podaci pokazuju da ritanserin, antagonist 5-HT2 receptora, nije učinkovit kod anksioznih poremećaja. Drugi serotonergički lijekovi koji mogu imati blagotvorne učinke kod anksioznih poremećaja uključuju odansetron, antagonist 5-HT3 receptora. Preliminarni podaci ukazuju na to da je učinkovit kod generaliziranog anksioznog poremećaja.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Eksperimentalni tretmani

Temeljna istraživanja paničnog poremećaja pružaju nove mogućnosti liječenja ovog stanja i drugih anksioznih poremećaja. Na temelju hipoteze o mogućoj ulozi mehanizama ovisnih o kalciju u sustavu sekundarnih glasnika u mentalnim poremećajima, znanstvenici su istraživali učinkovitost inozitola kod paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i velike depresije. Iako je jedno malo kontrolirano kliničko ispitivanje pokazalo pozitivne rezultate u liječenju paničnog poremećaja, ova se terapija još uvijek smatra eksperimentalnom. Na temelju podataka o odnosu između hiperventilacije i cerebralnog protoka krvi kod paničnog poremećaja provedena je studija antagonista kalcija, koja je pokazala određeni pozitivan učinak. S obzirom na to da infuzija kolecistokinina može izazvati napade panike kod osoba sklonih njima, antagonisti receptora kolecistokinina trenutno se razvijaju kao potencijalni antipanični i anksiolitički agensi.

[ 48 ], [ 49 ]