Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom (APS) karakterizira specifičan klinički i laboratorijski simptomski kompleks, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike opstetričke patologije (prvenstveno habitualni pobačaj), trombocitopeniju, kao i druge neurološke, hematološke, kožne, kardiovaskularne sindrome u prisutnosti antifosfolipidnih antitijela (aPL) u cirkulirajućoj krvi. aPL uključuju lupusni antikoagulans (LA) i antitijela na kardiolipin (aCL), koji reagiraju s antigenim determinantama negativno nabijenih membranskih fosfolipida ili proteina koji vežu fosfolipide (beta2-glikoprotein-1, aneksin V).

APS se javlja samostalno ili u kombinaciji s drugim autoimunim bolestima, posebno sistemskim eritemskim lupusom (SLE).

APS se definira na temelju konsenzusa kriterija za međunarodnu klasifikaciju usvojenu u Sydneyu 2006. [ 1 ]. Zahtijeva kliničke kriterije poput vaskularne (venske ili arterijske) tromboze ili morbiditeta tijekom trudnoće i laboratorijski kriterij temeljen na perzistentnim antifosfolipidnim antitijelima prisutnima u dva ili više navrata u razmaku od najmanje 12 tjedana. Antifosfolipidna antitijela prihvaćena u laboratorijskim kriterijima uključuju lupus antikoagulans (LAC), antikardiolipin (aCL) te anti-β2-glikoprotein I (anti-β2GPI) IgG i IgM.

Epidemiologija

Prijavljena godišnja incidencija APS-a bila je 2,1 na 100 000 ljudi, dok je procijenjena prevalencija bila 50 na 100 000 stanovnika [ 2 ]

Prema američkim autorima, incidencija antifosfolipidnog sindroma u populaciji doseže 5%. Među pacijenticama s habitualnim pobačajem, antifosfolipidni sindrom iznosi 27-42%, prema drugim istraživačima - 30-35%, a bez liječenja, smrt embrija/fetusa opaža se kod 85-90% žena s autoantitijelima na fosfolipide. Incidencija sekundarnog antifosfolipidnog sindroma kod žena je 7-9 puta veća nego kod muškaraca, što se vjerojatno objašnjava većom predispozicijom žena za sistemske bolesti vezivnog tkiva.

Iznimna važnost liječenja antifosfolipidnog sindroma je u tome što je glavna komplikacija bolesti tromboza. Posebno je važno da:

• 22% žena s antifosfolipidnim sindromom ima trombozu u anamnezi, 6,9% - trombozu moždanih žila;
• 24% svih trombotičkih komplikacija javlja se tijekom trudnoće i postporođajnog razdoblja.

Rizik od trombotičkih komplikacija povećava se tijekom trudnoće i u postporođajnom razdoblju, jer postoji fiziološki porast koagulacijskog potencijala krvi na pozadini hipervolemije.

Uzroci antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom može biti primarni, kada nema dokaza o autoimunoj bolesti, ili sekundarni autoimunim procesima poput sistemskog eritemskog lupusa (SLE) u 40% slučajeva.[ 3 ]

Unatoč aktivnom proučavanju mehanizama razvoja APS-a, etiologija ove bolesti ostaje nejasna. Poznato je da infektivni agensi u nekim slučajevima mogu biti okidači za proizvodnju aPL-a. [ 4 ]

Povećanje titra aPL opaža se na pozadini virusnih infekcija [virus hepatitisa C, HIV, citomegalovirus, adenovirus, virus herpes zostera (Herpes zoster), rubeola, ospice itd.], bakterijskih infekcija (tuberkuloza, stafilokokne i streptokokne infekcije, salmoneloza, klamidija), spirohetoze (leptospiroza, sifilis, borelioza), parazitskih infekcija (malarija, lišmanijaza, toksoplazmoza).

Genetski faktori rizika povećavaju rizik od tromboze povezane s antifosfolipidnim antitijelima, poput mutacija faktora koagulacije. Prijavljeno je da su nulti aleli HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 i C4 povezani s antifosfolipidnim sindromom.[ 5 ] Obiteljske i populacijske studije pokazale su da su lokusi koji su najvjerojatnije uključeni u predispoziciju za razvoj aPL-a i APS-a HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 i DQ8, a posebno se čini da su oni koji su najzastupljeniji u nekoliko etničkih skupina HLA-DR4 i HLA-DRw53.[ 6 ]

Jedan od prvih genetskih faktora rizika za antifosfolipidni sindrom otkriven izvan HLA regije bio je polimorfizam gena β2GPI. Nedavna meta-analiza [ 7 ] pronašla je povezanost između polimorfizma β2GPI Val/Leu247 i antifosfolipidnog sindroma, a funkcionalne studije pronašle su korelaciju između ove varijante i proizvodnje antitijela protiv β2GPI. [ 8 ]

Drugi geni koji mogu igrati ulogu u etiologiji APS-a uključuju gene uključene u upalni odgovor, kao što su Toll-like receptor 4 (TLR4) i Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], kao i u adheziji trombocita, kao što su integrinska podjedinica alfa 2 (GP Ia) i integrinska podjedinica beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] kod pacijenata koji su doživjeli trombotičke događaje. Ostali geni uključuju gene uključene u kaskadu zgrušavanja krvi, kao što su proteinski C receptor (PROCR) i Z-ovisni proteinski inhibitor (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

U 22 studije pronađeno je ukupno 16 gena povezanih s trombotičnim PAPS-om: PF4V1 (varijanta 1 faktora trombocita 4), SELP (selektin P), TLR2 (Toll-like receptor 2), TLR4 (Toll-like receptor 4), SERPINE1 (Serpin), član obitelji E 1, B2GP1 (beta-2-glikoprotein I), GP Ia (podjedinica integrina alfa 2), GP1BA (alfa podjedinica glikoproteina trombocita Ib), F2R (receptor faktora koagulacije II), F2RL1 (receptor sličan receptoru faktora koagulacije II 1), F2 (faktor koagulacije II), TFPI (inhibitor puta tkivnog faktora), F3 (faktor koagulacije III), VEGFA (faktor rasta vaskularnog endotela A), FLT1 (tirozin kinaza 1 povezana s FMS-om) i TNF (faktor nekroze tumora).[ 15 ],[ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza se temelji na venskim i arterijskim trombozama (neupalnim), koje se mogu pojaviti u bilo kojem dijelu krvožilnog korita.

Unatoč aktivnom proučavanju patogeneze antifosfolipidnog sindroma, ostaje nepoznato dovodi li sama prisutnost aPL-a do razvoja tromboze, zašto se tromboza ne manifestira kod nekih pacijenata s povišenim titrom aPL-a i zašto se katastrofalni antifosfolipidni sindrom ne razvija u svim slučajevima. Predložena dvofaktorska hipoteza razmatra prisutnost aPL-a kao potencijalni faktor rizika za trombozu, što se ostvaruje u prisutnosti drugog trombofilnog faktora.

Postoje primarni (genetski određeni) i sekundarni (stečeni, simptomatski) oblici trombofilije, koji se međusobno razlikuju po etiologiji, prirodi poremećaja hemostaze, komplikacijama i prognozi, zahtijevajući diferenciran pristup prevenciji i liječenju, ali se često javljaju sa sličnim kliničkim manifestacijama.

Primarne (genetski određene) i stečene varijante trombofilije u bolesnika s venskom trombozom

Primarna (genetski određena) trombofilija: -

• polimorfizam G1691A u genu faktora koagulacije krvi V (faktor V Leiden);
• polimorfizam G20210A u genu protrombina (faktor koagulacije krvi II);
• homozigotni genotip 677TT u genu koji kodira metilentetrahidrofolat reduktazu;
• nedostatak prirodnih antikoagulansa [antitrombin III (AT III), proteini C i S];
• sindrom ljepljivih trombocita;
• hiperhomocisteinemija;
• povećana aktivnost ili količina faktora koagulacije VIII;
• rijetki uzroci (disfibrinogenemija, nedostatak faktora XII, XI, heparinskog kofaktora II, plazminogena).

Stečena stanja:

• maligne neoplazme;
• kirurške intervencije;
• trauma (posebno prijelomi dugih kostiju);
• trudnoća i postporođajno razdoblje;
• uzimanje oralnih kontraceptiva, nadomjesna terapija u postmenopauzi;
• imobilizacija;
• mijeloproliferativne bolesti (policitemija vera, trombocitemija, mijeloproliferativne promjene, esencijalna trombocitemija);
• hiperhomocisteinemija;
• kongestivno zatajenje srca;
• nefrotski sindrom (gubitak AT III u urinu);
• hiperviskoznost;
• makroglobulinemija (Waldenstromova bolest);
• mijelomska bolest;
• antifosfolipidni sindrom;
• trajni centralni venski kateter;
• upalna bolest crijeva;
• pretilost.

APS kao varijanta hematogene trombofilije (vodeći kriterij je venska tromboza) čest je oblik hematogene trombofilije. Njegov udio među flebotrombozama različitih lokalizacija kreće se od 20 do 60%. Međutim, prava prevalencija APS-a u populaciji pacijenata s venskom trombozom ostaje nejasna. Trenutno je APS opći medicinski problem čije je proučavanje odavno nadišlo reumatske bolesti, posebno sistemski eritemski lupus (SLE), kod kojeg je ovaj oblik autoimune hematogene trombofilije najtemeljitije proučen. Zbog nepredvidljivosti i raznolikosti kliničkih manifestacija, APS se može nazvati jednim od najmisterioznijih oblika hematogene trombofilije u klinici internih bolesti.

Trombotička stanja kod APS-a mogu biti uzrokovana sljedećim mehanizmima.

Supresija aktivnosti fizioloških antikoagulanata proteina C i B, AT III (smanjenje aktivacije ovisne o heparinu), što dovodi do trombinemije.

Supresija fibrinolize:

• porast inhibitora aktivatora plazminogena (PA1);
• inhibicija fibrinolize ovisne o faktoru XII/

Aktivacija ili oštećenje endotelnih stanica:

• pojačavanje prokoagulantne aktivnosti endotelnih stanica;
• povećana ekspresija tkivnog faktora i adhezijskih molekula;
• smanjena sinteza prostaciklina;
• povećanje proizvodnje von Willebrandovog faktora;
• poremećaj funkcionalne aktivnosti trombomodulina, indukcija apoptoze endotelnih stanica.

Aktivacija i agregacija trombocita uzrokovane su interakcijom aPL s proteinsko-fosfolipidnim kompleksima membranskih površina trombocita, povećanom sintezom tromboksana i povećanjem razine faktora aktivacije trombocita

Sposobnost antiendotelnih antitijela i antitijela na beta-glikoprotein-1 da reagiraju s različitim antigenima endotelne membrane intravalvularnih kapilara i površinskog endokarda s razvojem histiocitno-fibroplastične infiltracije zalistaka, fokalne fibroze i kalcifikacije te deformacije zalistaka.

U eksperimentalnom modelu gubitka fetusa povezanog s aPL-om dobiveni su podaci koji potvrđuju veliku važnost faktora tumorske nekroze-a (TNF-a) u tome.

Simptomi antifosfolipidni sindrom

Kliničke manifestacije APS-a [ 17 ]

Često (>20% slučajeva)

• Venska tromboembolija.
• Trombocitopenija.
• Pobačaj ili gubitak fetusa.
• Srčani udar ili tranzitorna ishemijska atakija.
• Migrena.
• Livedo mreža.

Rijetko (10-20% slučajeva)

• Bolest srčanih zalistaka.
• Preeklampsija ili eklampsija.
• Prijevremeni porod.
• Hemolitička anemija.
• Ishemijska bolest srca.

Vrlo rijetko (<10% slučajeva)

• Epilepsija.
• Demencija.
• Koreja.
• Okluzija retinalne arterije.
• Plućna hipertenzija.
• Venski ulkus noge.
• Gngren.
• Osteonekroza.
• Nefropatija.
• Mezenterična ishemija.

<1% slučajeva

• Krvarenje iz nadbubrežne žlijezde.
• Transverzni mijelitis.
• Budd-Chiarijev sindrom.
• Sneddonov sindrom.
• Sindrom respiratornog distresa.
• Addisonov sindrom.
• Regenerativna nodularna hiperplazija jetre.
• Osteonekroza.
• Nekroza kože.

Iako srčane manifestacije APS-a nisu uključene u dijagnostičke kriterije za ovu bolest, srčane lezije ostaju važne manifestacije netrombotske vaskulopatije i mogu se kretati od asimptomatskih valvularnih lezija do životno opasnog infarkta miokarda.

Kardiološke manifestacije antifosfolipidnog sindroma

Dijagnoza	Učestalost pojave APS-a, %
Patologija zalistaka Vegetacije (pseudoinfektivni endokarditis) Zadebljanje, fibroza i kalcifikacija listića zaliska Disfunkcija zaliska (obično insuficijencija)	- Više od 1 Više od 10 Više od 10
Infarkt miokarda: tromboza velikih grana koronarnih arterija intramiokardijalna tromboza restenoza nakon koronarnog bypassa restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike	Više od 1 Više od 1
Oštećena sistolička ili dijastolička funkcija ventrikula (kronična ishemijska disfunkcija)	Više od 1
Intrakardijalna tromboza	Manje od 1
Arterijska hipertenzija	Više od 20
Plućna hipertenzija	Više od 1

Arterijska hipertenzija kod antifosfolipidnog sindroma

Čest klinički znak antifosfolipidnog sindroma (do 28-30%). Može ga uzrokovati intrarenalna ishemija zbog trombotičke mikroangiopatije, tromboze velikih bubrežnih žila, infarkta bubrega, tromboze abdominalne aorte. Često je arterijska hipertenzija kod APS-a labilna, u nekim slučajevima - stabilna maligna. Za kliničare je važna kombinacija arterijske hipertenzije s karakterističnom lezijom kože kao što je retikularni livedo i tromboza moždanih žila, što se naziva Sneddonov sindrom.

Oštećenje srčanih zalistaka nalazi se u 30-80% pacijenata s APS-om kod SLE-a i primarnim APS-om. Zadebljanje listića zaliska (u mitralnoj čašici) najčešća je srčana manifestacija kod pacijenata s pozitivnim aPL-om čak i u odsutnosti vaskularne ili opstetričke patologije i kod primarnog i kod sekundarnog APS-a (kod SLE-a). Zadebljanje trikuspidalnog zaliska javlja se u oko 8% slučajeva. Smatra se da su lezije zaliska češće kod primarnog APS-a i povezane su s titrom aPL-a. Lezije zaliska kod APS-a nalikuju onima kod SLE-a: zadebljanje listića zaliska (više od 3 mm), asimetrični nodularni izraslini uz rub zatvaranja zaliska ili na atrijalnoj površini mitralne i/ili ventrikularne površine aortnih zalistaka. Promjene mogu varirati od manjih do velikih deformacija zaliska (mnogo rjeđe), praćenih napadima srčane astme i teškim zatajenjem cirkulacije, što zahtijeva kirurško liječenje. Unatoč činjenici da oštećenje srčanih zalistaka nije uključeno u popis modernih dijagnostičkih kriterija za APS, u slučaju poremećaja zalistaka potreban je strog liječnički nadzor zbog značajne vjerojatnosti razvoja moždanih udara i tranzitornih ishemijskih napadaja u bolesnika s već postojećom hiperkoagulacijom uzrokovanom djelovanjem aPL-a.

Važan znak smatra se kalcifikacija mitralnog i aortnog zaliska srca, što se smatra markerom i snažnim prediktorom aterosklerotskih lezija koronarnih arterija.

Trombotička ili aterosklerotska okluzija koronarnih žila

Osnova koronarne bolesti srca kod APS-a je arterijska tromboza, koja može pratiti aterosklerozu koronarnih arterija ili, što je najzanimljivije, biti manifestacija trombotičke vaskulopatije u odsutnosti upalne ili aterosklerotske bolesti vaskularne stijenke. Incidencija infarkta miokarda kod primarnog APS-a je prilično niska, dok je kod sekundarnog APS-a prevalencija ateroskleroze perifernih arterija i koronarnih arterija veća od one u populaciji. Dijagnostiku APS-a treba provoditi kod mladih pacijenata s koronarnom patologijom ili infarktom miokarda, posebno u odsutnosti objektivnih čimbenika rizika za koronarnu bolest srca.

Sistolička i/ili dijastolička disfunkcija

Studija je malo, a prava prevalencija nije poznata. Postoje izvješća da je kod PAFS-a dijastolička funkcija lijeve ili desne klijetke u većoj mjeri oštećena, dok je kod SLE-a sistolička funkcija lijeve klijetke oštećena. Istraživači sugeriraju da se sistolička i dijastolička disfunkcija temelji na kroničnoj ishemijskoj kardiomiopatiji na pozadini trombotičke vaskulopatije.

Plućna hipertenzija često se razvija u vezi s plućnom tromboembolijskom bolešću u bolesnika s venskim trombozama i često dovodi do zatajenja desne klijetke i plućne bolesti srca. Posebnost je sklonost ponavljajućim tromboembolijskim komplikacijama u bolesnika s APS-om. U bolesnika s primarnom plućnom hipertenzijom, uz određivanje genetski određenih biljega trombofilije, treba provesti i probir na APS zbog mogućnosti razvoja tromboze u mikrocirkulacijskom koritu.

Intrakardijalni trombi mogu se formirati u bilo kojoj srčanoj komori i klinički oponašati srčane tumore (miksom).

Obrasci

Razlikuju se sljedeći oblici antifosfolipidnog sindroma:

Primarni APS kao neovisna bolest koja traje dugo vremena bez ikakvih znakova druge predominantne patologije. Ova dijagnoza zahtijeva određenu budnost liječnika, budući da se primarni APS s vremenom može transformirati u SLE.

Sekundarni APS koji se razvija u okviru SLE-a ili neke druge bolesti.

Katastrofični APS, karakteriziran raširenom trombozom koja dovodi do zatajenja više organa, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC sindrom).

Komplikacije i posljedice

Katastrofični antifosfolipidni sindrom (CAPS) je rijetka i potencijalno po život opasna komplikacija antifosfolipidnog sindroma (APS) koja zahtijeva hitno liječenje. Ovo stanje se javlja kod manje od 1% osoba s APS-om. [ 18 ]

Dijagnostika antifosfolipidni sindrom

Dijagnostički kriteriji za antifosfolipidni sindrom revidirani su 2006. godine.[ 19 ]

Klinički kriteriji

Vaskularna tromboza

• Jedna (ili više) kliničkih epizoda arterijske, venske ili tromboze malih krvnih žila u bilo kojem tkivu ili organu. Tromboza mora biti dokumentirana (angiografski, Doppler ili patološki), s izuzetkom površinskih tromboza. Patološka potvrda mora biti prezentirana bez značajne upale stijenke krvne žile.
• Patologija trudnoće
  • Jedan ili više slučajeva intrauterine smrti morfološki normalnog fetusa nakon 10. tjedna trudnoće (normalna fetalna morfologija dokumentira se ultrazvukom ili izravnim pregledom fetusa).
  • Jedan ili više slučajeva prijevremenog rođenja morfološki normalnog fetusa prije 34. tjedna trudnoće zbog teške preeklampsije, ili eklampsije, ili teške placentalne insuficijencije.
  • Tri ili više uzastopnih slučajeva spontanih pobačaja prije 10. tjedna trudnoće (isključujući anatomske defekte maternice, hormonske poremećaje, kromosomske abnormalnosti majke ili oca).

Laboratorijski kriteriji

• Antitijela na kardiolipin IgG izotipova i/ili IgM izotipova, određena u serumu u srednjim ili visokim titrima najmanje 2 puta unutar 12 tjedana standardiziranim enzimskim imunološkim testom,
• Antitijela na beta2-glikoprotein-1 IgG izotipove i/ili IgM izotipove, određena u serumu u srednjim ili visokim titrima najmanje dva puta unutar 12 tjedana standardiziranim enzimskim imunološkim testom.
• Lupusni antikoagulans u plazmi u dva ili više ispitivanja provedenih u razmaku od najmanje 12 tjedana, kako je definirano smjernicama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (LA/Skupina za proučavanje antitijela ovisnih o fosfolipidima):
• povećanje vremena zgrušavanja u testovima koagulacije ovisnim o fosfolipidima (APTT, vrijeme zgrušavanja kaolina, protrombinsko vrijeme, testovi s otrovom Russellove zmije, tekstarinsko vrijeme);
• nedostatak korekcije za povećano vrijeme zgrušavanja probirnih testova kada se pomiješaju s plazmom donora;
• skraćivanje ili korekcija povećanja vremena zgrušavanja probirnih testova dodatkom fosfolipida;
• isključenje drugih koagulopatija, poput inhibitora faktora VIII ili heparina (koji produžuju testove koagulacije ovisne o fosfolipidima).

Definitivan APS dijagnosticira se u prisutnosti jednog kliničkog ili laboratorijskog kriterija. U slučaju otkrivanja aPL-a bez kliničkih manifestacija ili kliničkih znakova bez laboratorijske potvrde u razdoblju kraćem od 12 tjedana ili duljem od 5 godina, dijagnozu "APS-a" treba preispitati. Koncept "seronegativne varijante" APS-a raspravljaju razni istraživači, ali taj termin nije općeprihvaćen. [ 20 ]

Dijagnoza kongenitalnih (polimorfizam gena koji kodiraju faktor koagulacije V, metilentetrahidrofolat reduktazu, protrombin, plazminogen itd.) i stečenih faktora rizika za trombozu ne isključuje mogućnost razvoja antifosfolipidnog sindroma.

Ovisno o prisutnosti određenog APL-a, pacijenti s APS-om mogu se podijeliti u sljedeće skupine:

• kategorija I - pozitivnost na više od jednog laboratorijskog markera (u bilo kojoj kombinaciji);
• kategorija IIa - samo BA-pozitivna;
• kategorija IIb - samo aCL-pozitivna;
• Kategorija IIc - pozitivna samo na antitijela na beta1-glikoprotein-1.

Prilikom intervjua s pacijenticama preporučljivo je razjasniti prisutnost tromboze i opstetričke patologije kod bliskih srodnika, prisutnost ili odsutnost stečenih čimbenika rizika za trombozu (trauma, operacija, dugotrajni letovi, uzimanje hormonskih kontraceptiva itd.), te saznati opstetričku anamnezu. Zbog rizika od razvoja APS-a, potrebno je biti posebno oprezan u odnosu na mlade i pacijentice srednje dobi koje su razvile tromboembolijske komplikacije u odsutnosti mogućih stečenih čimbenika rizika za trombozu i imale su sklonost recidivu.

Fizikalni pregled

S obzirom na raznolikost kliničke slike, pregled pacijenta treba usmjeriti prema dijagnosticiranju znakova bolesti povezanih s ishemijom ili trombozom različitih organa i sustava te traženju osnovne bolesti koja je pridonijela razvoju APS-a.

Glavni i najčešći (20-30%) klinički simptomi antifosfolipidnog sindroma su duboka venska tromboza ekstremiteta, spontani pobačaji u ranoj trudnoći, trombocitopenija, retikularni li i velo, migrena, akutni cerebrovaskularni inzult i tranzitorne ishemijske atake, plućna embolija, spontani pobačaji u kasnoj trudnoći, zadebljanje ili disfunkcija srčanih zalistaka, hemolitička anemija. Prema Istraživačkom institutu za reumatologiju, sljedeće se javlja s učestalošću većom od 1%: preeklampsija, eklampsija, epilepsija, ulkusi na nogama, prolazna sljepoća, infarkt miokarda, tromboza arterija donjih ekstremiteta, tromboza vena gornjih ekstremiteta, pseudovaskulitis lezije, gangrena prstiju na rukama i nogama, kardiomiopatija, angina pektoris, vegetacije na zaliscima, oštećenje bubrega, multiinfarktna demencija, nekroza kože, avaskularna nekroza kostiju, plućna hipertenzija, tromboza subklavijske vene, akutna encefalopatija, restenoza nakon aortokoronarnog bypassa (CABG), oštećenje gastrointestinalnog trakta (ishemija jednjaka i crijeva), tromboza retinalnih arterija, infarkt slezene, plućna mikrotromboza, optička neuropatija. Rjeđe manifestacije antifosfolipidnog sindroma uključuju prolaznu amneziju, trombozu moždanih vena, cerebralnu ataksiju, intrakardijalnu trombozu, infarkt gušterače, Addisonovu bolest, oštećenje jetre (Budd-Chiarijev sindrom), trombozu mrežničnih vena, krvarenja u ležištu nokta i postporođajni kardiopulmonalni sindrom.

Laboratorijska dijagnostika APS-a (Međunarodni preliminarni kriteriji za klasifikaciju APS-a, Sydney, 2005.) temelji se na detekciji lupusnog antikoagulansa i određivanju titra aPL-a. Paralelno se provode probirni testovi na testnoj i normalnoj plazmi (APTT, vrijeme zgrušavanja kaolinske plazme, test s razrijeđenim otrovom Russell vipera, protrombinsko vrijeme s razrijeđenim tromboplastinom), potvrdni testovi sa smjesom testne i normalne plazme (perzistentna hipokoagulacija prema probirnim testovima) i testna plazma s viškom kompenzirajućih fosfolipida (normalizacija vremena zgrušavanja prema probirnim testovima).

Trenutno ne postoji dokazana povezanost između vrijednosti ukupnih antitijela na beta2-glikoprotein-1 kompleks s kofaktorskim proteinima (fosfatidilserin, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, protrombin itd.) i razvoja APS-a. Umjerena i značajna povećanja IgG i IgM klase ACL te IgG i IgM klase beta2-glikoprotein-1 antitijela, određena u dva mjerenja s razmakom od najmanje 6 tjedana (smatraju se laboratorijskim kriterijima za APS), smatraju se klinički značajnima.

Kod pacijenata s APS-om preporučuje se određivanje razine homocisteina, neovisnog faktora rizika za razvoj ateroskleroze i tromboze (recidivna venska tromboza, moždani udar, infarkt miokarda, bolest karotidne arterije). Također je moguće pregledati prisutnost genetski uvjetovane i druge stečene trombofilije kako bi se utvrdio rizik od tromboze i njezine ponovne pojave.

Instrumentalne metode uključuju:

• Ultrazvučno doplersko snimanje krvnih žila i venografija: koristi se za lokalnu dijagnozu venske i arterijske tromboze;
• Doppler ehokardiografija: omogućuje dijagnosticiranje promjena na zaliscima i kod APS-a i kod SLE-a (Libman-Sachs endokarditis), intrakardijalnih trombova, prisutnosti i stupnja plućne hipertenzije. Značajna razlika između oštećenja zaliska i reumatskog valvulitisa je zadebljanje listića zaliska kod APS-a, koje se proteže do srednjeg dijela i baze listića. Oštećenje akorda kod APS-a je izuzetno nekarakteristično;
• radioizotopska scintigrafija pluća i angiopulmonografski pregled: provjera plućne embolije i utvrđivanje potrebe za trombolitičkim liječenjem;
• EKG, 24-satni Holter monitoring (potvrda ishemije miokarda), praćenje krvnog tlaka;
• kateterizacija srca i koronarna angiografija: indicirane su pacijentima za procjenu stanja koronarnog protoka krvi, kao i prisutnosti aterosklerotskih lezija koronarnih arterija;
• Magnetska rezonancija srca i velikih krvnih žila: nezamjenjiva metoda za diferencijaciju intrakardijalnih tromboza i srčanih tumora (miksoma). U nekim slučajevima može biti alternativna metoda za proučavanje održivosti i perfuzije miokarda;
• Kompjuterizirana tomografija, multispiralna i elektronsko-snopna tomografija srca: dijagnoza i kvantitativna procjena kalcifikacije koronarnih arterija kao markera koronarne ateroskleroze, kao i tromba u srčanim komorama.

Liječenje antifosfolipidni sindrom

Liječenje antifosfolipidnog sindroma (APS) ima za cilj smanjiti rizik od razvoja većeg broja krvnih ugrušaka. [ 21 ]

Zbog heterogenosti mehanizama razvoja antifosfolipidnog sindroma, trenutno ne postoje jedinstveni međunarodni standardi za liječenje i prevenciju trombotičkih komplikacija koji prvenstveno određuju prognozu ovog oblika hematogene trombofilije.

Budući da se razvoj APS-a temelji na trombotskoj vaskulopatiji od kapilara do velikih krvnih žila, što se manifestira trombozama s visokim rizikom od recidiva, svi pacijenti s APS-om, posebno sa znakovima kardiovaskularnog oštećenja, čak i u odsutnosti stečenih čimbenika rizika za trombozu, trebaju se podvrgnuti profilaktičkom antikoagulantnom liječenju antifosfolipidnog sindroma. U razvoju APS-a u pacijenata sa SLE-om, u liječenju se uz antikoagulantne učinke koriste glukokortikoidi i citostatski lijekovi. Međutim, dugotrajno liječenje glukokortikoidima ima prokoagulantno djelovanje, tj. povećava rizik od tromboze.

Trenutno većina autora preporučuje, u odsutnosti kliničkih simptoma kod pacijenata s patologijom zalistaka uzrokovanom APS-om, propisivanje antitrombocitne terapije - niskih doza acetilsalicilne kiseline. U slučaju tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata s oštećenjem struktura zalistaka, intrakardijalnim trombozama, plućnom hipertenzijom, poremećajima sistoličke ili dijastoličke funkcije lijeve klijetke, potrebne su aktivnije mjere za formiranje stabilne hipokoagulacije. To se može postići dugotrajnom primjenom antagonista vitamina K. U prisutnosti kombiniranih oblika hematogene trombofilije (APS + genetski određena), kao i stečenih čimbenika rizika za trombozu, profilaktičko antikoagulantno liječenje može biti neograničeno dugo, često doživotno.

Glavni lijek za profilaktičko antikoagulantno liječenje je varfarin, derivat kumarina. Doza varfarina odabire se individualno, kao i kod drugih hematogenih trombofilija, ovisno o standardiziranom INR-u određenom protrombinskim vremenom, uzimajući u obzir osjetljivost korištenog tromboplastina. U slučaju akutne tromboze, varfarin se propisuje istodobno s heparinom u minimalnoj dozi dok INR ne dosegne 2,0 jedan dan prije prestanka uzimanja heparina. Nakon toga, optimalne vrijednosti INR-a za APS su 2,0-3,0 u odsutnosti dodatnih čimbenika rizika za trombozu i 2,5-3,5 - s visokim rizikom od ponovne tromboze (prisutnost stečenih i nasljednih čimbenika rizika za trombozu). Glavni problem dugotrajne primjene varfarina je rizik od hemoragijskih komplikacija, koje u nekim slučajevima zahtijevaju prilagodbu doze ovog lijeka ili njegov prekid. Također, kod APS-a može se povećati rizik od nekroze varfarina (povratna tromboza 3.-8. dana početka primjene kumarina), što se temelji na trombozi malih kožnih žila. Ova teška komplikacija pogoršana je kod pacijenata s inicijalno oštećenom aktivnošću prirodnih antikoagulanata - proteina C i S, posebno zbog polimorfizma V Leiden, koji je pridonio rezistenciji faktora koagulacije V na aktivirani protein, što još jednom naglašava potrebu za ciljanim testiranjem na druge varijante trombofilije kod pacijenata s APS-om. U slučaju otkrivanja gore navedenih kombinacija trombofilije, poželjno je usredotočiti se na primjenu heparina niske molekularne težine (LMWH).

Glavna odlika LMWH je prevladavanje frakcija s molekularnom težinom manjom od 5400 Da i gotovo potpuna odsutnost komponenti s velikom molekularnom masom koje prevladavaju u konvencionalnom (nefrakcioniranom) heparinu. LMWH pretežno inhibira faktor Xa (anti-Xa aktivnost), a ne trombin (anti-IIa aktivnost), zbog čega je antitrombotski učinak posljedica slabe antikoagulantne aktivnosti. Ova karakteristika ovih lijekova omogućuje upotrebu doza koje učinkovito sprječavaju vensku trombozu i tromboembolijske komplikacije uz minimalno izraženu hipokoagulaciju (ograničavajući faktor u dugotrajnom liječenju bolesnika s venskom trombozom).

Visoka bioraspoloživost (oko 90%) i prosječno trajanje antitrombotskog učinka nakon jedne injekcije (oko 24 sata) omogućuju ograničavanje jedne ili dvije injekcije dnevno i olakšavaju upotrebu LMWH kod pacijenata kojima je potrebna dugotrajna prevencija tromboze. Značajno niži afinitet LMWH prema antiheparinskom faktoru trombocita određuje njihovu manje izraženu sposobnost da izazovu tako ozbiljnu komplikaciju kao što je heparinom inducirana trombocitopenija.

• Trombotična trombocitopenija inducirana heparinom tipa I (smanjenje broja trombocita za najviše 20%) razvija se unutar prvih sati ili dana nakon primjene heparina, obično je asimptomatska i nije kontraindikacija za daljnje liječenje.
• Trombotična trombocitopenija inducirana heparinom tipa II ozbiljna je komplikacija uzrokovana imunološkom reakcijom kao odgovor na primjenu heparina, koja se javlja s ozbiljnim hemoragijskim komplikacijama, što zahtijeva hitan prekid uzimanja heparina i prelazak na indirektne antikoagulanse.

Niskomolekularni heparini, poput konvencionalnih heparina, ne mogu prodrijeti kroz placentu u fetus, što im omogućuje upotrebu tijekom trudnoće za prevenciju i liječenje tromboze kod trudnica u kompleksnoj terapiji gestoze, pobačaja kod žena s genetski određenom trombofilijom i APS-a.

Alternativni tretmani

Opisano je nekoliko alternativnih tretmana uz antikoagulacijsku terapiju, poput statina i hidroksiklorokina (HQ). HQ ima neke in vitro učinke koji mogu pomoći u liječenju APS-a, poput smanjenja viskoznosti krvi i agregacije trombocita. Osim toga, može imati imunološke učinke, poput inhibicije unutarstanične aktivacije Toll-like receptora (TLR), kao i smanjenja proizvodnje IL-1, IL-2, IL-6 i TNF-α. [ 22 ] Štoviše, HQ smanjuje aktivaciju i ekspresiju endosomske NADPH oksidaze 2 (NOX2) u endotelnim stanicama ljudske pupčane vene (HUVEC) stimuliranim TNFα ili serumom žena s preeklampsijom. Konačno, sprječava gubitak proteina zonula occludens 1 (ZO-1), čime se smanjuje povećana propusnost monosloja HUVEC-a uzrokovana TNFα ili serumom preeklampsije. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinolinski lijekovi, uz protuupalno djelovanje, imunomodulatorna, antiproliferativna svojstva, imaju antitrombotske i hipolipidemijske učinke, što je važno u liječenju APS-a i kod SLE-a i u primarnoj varijanti. Na pozadini uzimanja aminokinolskih lijekova smanjuje se učestalost egzacerbacija SLE-a i aktivnost bolesti. Hidroksiklorokin (plakenil) se propisuje u dozi od 200-400 mg/dan, u slučaju disfunkcije jetre i bubrega, dozu treba smanjiti. Najznačajnije nuspojave hidroksiklorokina povezane su s oštećenjem vida; poremećaji akomodacije ili konvergencije, diplopija, taloženje lijeka u rožnici, toksično oštećenje mrežnice. Nakon početka liječenja, oftalmološki nadzor je potreban svaka 3 mjeseca. Osim toga, kliničke i biokemijske pretrage krvi treba provoditi jednom mjesečno radi praćenja.

Biološki agensi također su pronašli svoje mjesto u liječenju SLE-a. Lijek rituksimab (kimerna monoklonska antitijela na CD 20 antigen B stanica), koji se prethodno koristio za liječenje limfoma i reumatoidnog artritisa, također se pokazao učinkovitim kod pacijenata s visokom aktivnošću SLE-a u katastrofičnom APS-u.

Lijekovi izbora za liječenje arterijske hipertenzije i cirkulatornog zatajenja u bolesnika s APS-om su ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora.