Barrettov jednjak - uzroci

Posljednjih godina incidencija Barrettovog jednjaka se povećala, kako zbog povećanja broja pacijenata, tako i zbog šire upotrebe ezofagoskopije u pregledu s ciljanim biopsijama i histološkim pregledom biopsijskog materijala. Muški spol, dugotrajna gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), velike veličine hernije ezofagealnog otvora dijafragme često se smatraju čimbenicima rizika za razvoj Barrettovog jednjaka, a često su povezani i s visokim stupnjem displazije. Barrettov jednjak može se pojaviti kod pacijenata u dobi od 20 do 80 godina, s najčešćom pojavom između 47 i 66 godina, a kod onih koji boluju od GERB-a - od jedne do 26 godina. Također je primijećeno da se Barrettov jednjak češće javlja kod muškaraca. Prema nekim podacima, Barrettov jednjak se razvija u 20-80% slučajeva kod pacijenata s GERB-om s refluksnim ezofagitisom zbog produljenog refluksa kiseline, a vjerojatnost njegove pojave raste s povećanjem dobi pacijenata (češće nakon 40 godina) i trajanjem GERB-a. Prema drugim podacima, Barrettov jednjak javlja se samo u 1% slučajeva kod pacijenata koji boluju od GERB-a (s omjerom muškaraca i žena 2:1). Nažalost, ne postoje točni podaci o učestalosti Barrettovog jednjaka i naknadnom razvoju adenokarcinoma jednjaka zbog različitih razloga (ezofagoskopija se ne izvodi uvijek, uključujući biopsiju sumnjivih područja na patološka oštećenja sluznice jednjaka, osim toga, pacijenti s GERB-om se ne konzultiraju uvijek s liječnikom, čak ni oni kojima se preporučuje dinamičko promatranje itd.)

Među etiološkim čimbenicima Barrettovog jednjaka, određena uloga pripada pogoršanju kvalitete života, zlouporabi pušenja, čestoj konzumaciji alkohola (čak i umjerenoj konzumaciji piva), učincima raznih lijekova koji oštećuju slojeviti pločasti epitel jednjaka (posebno tijekom kemoterapije ciklofosfamidom, 5-fluorouracilom), gastroezofagealnom refluksu. Nisu pronađene razlike u učinku pušenja i konzumacije alkohola na razvoj Barrettovog jednjaka, kao ni između pacijenata s Barrettovim jednjakom i pacijenata s GERB-om u stadiju refluksnog ezofagitisa. Međutim, prema našim zapažanjima, pacijentima s GERB-om i dalje je preporučljivo suzdržati se od pijenja alkoholnih pića, posebno onih jačine ispod 20 stupnjeva, koja značajno i dulje vrijeme povećavaju stvaranje kiseline u želucu u usporedbi s jačim alkoholnim pićima.

Povremeno se raspravlja o pitanju moguće povezanosti između povećanog indeksa tjelesne mase (ITM) ili njegove odsutnosti kod pacijenata s GERB-om, uključujući kompliciran Barrettovim jednjakom. Jedno gledište: povećani ITM ne utječe na učestalost tipičnih simptoma refluksa, samo se kod mladih ljudi povećanje ITM-a može smatrati faktorom rizika za razvoj Barrettovog jednjaka, prema drugom mišljenju, povećanje opsega struka kod pacijenata s GERB-om utječe na razvoj Barrettovog jednjaka. Također se tvrdi da je povećanje visine kod ljudi faktor rizika za razvoj Barrettovog jednjaka.

Metaplazija je trajna transformacija jednog tkiva u drugo, različito od prvog po svojoj strukturi i funkciji, uz zadržavanje njegove osnovne vrste. Oštećenje sluznice jednjaka sadržajem refluksnog DHE, prvenstveno kiselinom, žučnim kiselinama i enzimima gušterače, doprinosi razvoju "kemijskog" gastritisa na patološki promijenjenom epitelu terminalnog dijela jednjaka, što se manifestira distrofičnim i upalnim promjenama u sluznici, uključujući pojavu crijevne i/ili želučane metaplazije. Smatra se da pacijenti s Barrettovim jednjakom imaju više preduvjeta za razvoj gastritisa povezanog s učincima žuči nego pacijenti s nekompliciranom GERB-om ili neulkusnom (funkcionalnom) dispepsijom. Prisutnost "kemijskog" gastritisa može doprinijeti razvoju crijevne metaplazije i displazije epitela sluznice jednjaka.

Pojava metaplazije posljedica je stalnog utjecaja agresivnih tvari (klorovodične kiseline, pepsina, žučnih kiselina i enzima gušterače) koje oštećuju zrele stanice ezofagealnog epitela uz istovremenu stimulaciju iskrivljene diferencijacije nezrelih, proliferirajućih stanica. U biti, u određenoj fazi, crijevna metaplazija je očito adaptivna reakcija ljudskog tijela, koja potiče stvaranje cilindričnog epitela, koji ima veću otpornost na oštećenje epitela agresivnim čimbenicima. Međutim, patogenetski mehanizam koji uzrokuje pojavu metaplazije u Barrettovom jednjaku nije u potpunosti jasan.

Razvoj crijevne metaplazije moguć je ne samo proksimalno, već i izravno u području Z-linije, te se takva crijevna metaplazija, prema nekim istraživačima, ne bi trebala smatrati prekancerozom. Potrebno je zapamtiti da je razvoj raka jednjaka moguć i bez pojave Barrettove metaplazije.

Displazija se najčešće smatra najpoznatijim znakom prethodnih neoplastičnih promjena u sluznici Barrettovog jednjaka, pa čak i od strane nekih istraživača - neoplastičnom lezijom stupčastog epitela ograničenog bazalnom membranom, te stoga i faktorom koji prethodi malignoj transformaciji. Displazija i razvoj raka u bolesnika s Barrettovim jednjakom obično su povezani s crijevnom metaplazijom. Međutim, otkrivanje displazije u Barrettovom jednjaku objašnjava se, prije svega, varijabilnosti u prevalenciji displazije.

Prilikom pregleda pacijenata s Barrettovim jednjakom, displazija niskog stupnja otkriva se u 4,7% slučajeva, a displazija visokog stupnja u 2,5%. Nažalost, ne postoje pouzdani podaci o preživljavanju pacijenata s Barrettovim jednjakom nakon liječenja. Poznato je da se displazija ne transformira uvijek u rak, pa čak može proći i "obrnuti" razvoj, tj. nestati. Razina (ozbiljnost) displazije može se utvrditi samo histološkim pregledom biopsijskog materijala. Prilikom procjene biopsijskog materijala često je teško razlikovati displaziju visokog stupnja od karcinoma in situ. Potonji se termin sve više koristi u praksi zbog moguće zabune s intramukoznim karcinomom. Poznate su značajne razlike u tumačenju displazije u Barrettovom jednjaku na temelju histološkog pregleda biopsija. Stoga je preporučljivo da biopsijske materijale neovisno procjenjuju dva različita patologa.

Oštećenje jednjaka povećava se u intenzitetu i opsegu u prisutnosti refluksa koji sadrže kiselinu, žuč i enzime gušterače. Pod utjecajem žučnih soli aktivira se ciklooksigenaza-2 (COX-2), čija supresija kod laboratorijskih štakora dovodi do smanjenja rizika od razvoja raka. Kod pacijenata s displazijom i rakom utvrđeno je povećanje razine supresije COX-2.

Razvoj GERB-a, uključujući pojavu Barrettovog jednjaka, uvelike je povezan s neravnotežom između utjecaja različitih agresivnih čimbenika na sluznicu i stanja zaštitnih čimbenika sluznice. Zaštitni čimbenici uključuju mehaničko čišćenje (normalna peristaltička aktivnost i tonus torakalnog jednjaka), normalno kemijsko čišćenje (optimalna proizvodnja sline i bikarbonata, koji imaju neutralizirajući biološki učinak), otpornost sluznice jednjaka, normalnu pokretljivost jednjaka, želuca i dvanaesnika, kao i "antirefluksnu barijeru" ezofagealno-želučanog spoja i donjeg ezofagealnog sfinktera. Uz donji ezofagealni sfinkter, Hisov kut i crura ezofagealnog otvora dijafragme izravno su uključeni u formiranje "zaključavajuće" barijere.

Refluks kiseline u jednjak obično se smatra glavnim faktorom, koji pod određenim uvjetima može biti najagresivniji, uzrokujući oštećenje prvenstveno epitela sluznice terminalnog dijela jednjaka. U načelu, pojava DGE refluksa moguća je i kod zdravih osoba (fiziološki čin koji se češće javlja tijekom dana, uglavnom nakon obilnog obroka i napitaka koji "stvaraju plinove", a rjeđe noću), i kod bolesnih osoba kod kojih je vrijeme refluksa, tijekom kojeg je pH u jednjaku manji od 4, više od 5% ukupnog vremena intraezofagealne pH-metrije. Općenito je prihvaćeno da je u donjoj trećini jednjaka pH, prema intraezofagealnoj pH-metriji, normalno 6,0; pojava refluksa kiseline moguća je pri pH manjem od 4 ili alkalnog (žučnog) refluksa - pri pH većem od 7,0.

Refluks žuči u jednjak sve se više smatra jednim od značajnih čimbenika neuspjeha terapije lijekovima za GERB kompliciran Barrettovim jednjakom, temeljene samo na primjeni inhibitora protonske pumpe u liječenju pacijenata. Prema našim opažanjima, dugotrajno i kontinuirano liječenje pacijenata inhibitorima protonske pumpe dovodi do smanjenja lučenja kiseline parijetalnim stanicama želučane sluznice, što stvara uvjete za povećanje koncentracije žučnih kiselina (u nedostatku značajnog razrjeđivanja žučnih kiselina koje luče parijetalne stanice želučane sluznice kiselinom), što, pak, stvara uvjete za pojačano patološko djelovanje žučnih kiselina (soli) na sluznicu jednjaka, što dovodi do pojave (progresije) Barrettovog jednjaka.

Intenzitet patoloških promjena u sluznici antruma želuca uzrokovanih žuči kod pacijenata s Barrettovim jednjakom izraženiji je kod kroničnog gastritisa povezanog s učinkom žuči na sluznicu nego kod pacijenata s nekompliciranim GERB-om te kod pacijenata s kroničnim gastritisom i neulkusnom dispepsijom, što ukazuje na patološku ulogu žuči sadržane u refluksatu kao mogućeg faktora u razvoju crijevne metaplazije i maligniteta jednjaka.

Ispitivanje patofizioloških abnormalnosti mjerenih motilitetom, pH, endoskopijom i Bilitec testiranjem, kao i čimbenika povezanih s Barrettovim jednjakom, pokazalo je da su žene s dokazima gastroezofagealnog refluksa (u usporedbi s muškarcima) imale značajno manju vjerojatnost pozitivnog 24-satnog pH testa, defekta donjeg ezofagealnog sfinktera ili hijatalne hernije; žene s gastroezofagealnim refluksom imale su značajno nižu izloženost ezofagealnoj kiselini. Povećana izloženost ezofagealnom bilirubinu bila je jedini značajan čimbenik povezan s Barrettovim jednjakom i kod muškaraca i kod žena s GERB-om. Očito je da žene i muškarci s Barrettovim jednjakom imaju usporedivu težinu DGE refluksa, a ženski spol ne štiti od razvoja Barrettovog jednjaka kod pacijenata s klinički evidentnim GERB-om. Izloženost bilirubinu u jednjaku kod takvih pacijenata vodeći je čimbenik u razvoju Barrettovog jednjaka, posebno kod dugotrajnog liječenja terapijom za suzbijanje kiseline.

Ovi podaci do određene mjere potvrdili su naša zapažanja o potrebi da se pri odabiru mogućnosti liječenja pacijenata s GERB-om, uključujući i one s Barrettovim jednjakom, uzme u obzir učinak žučnih kiselina na sluznicu jednjaka, te da se, ako je potrebno, u liječenju pacijenata koriste lijekovi koji eliminiraju patološki učinak žučnih kiselina (na primjer, pacijentima dodatno propisuju neapsorbirajuće antacidne lijekove). Drugi argument za ovaj zaključak bila je prethodno utvrđena činjenica da razina proizvodnje kiseline i kod pacijenata s GERB-om i kod pacijenata s Barrettovim jednjakom nije uvijek povišena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrettov ezofagus i Helicobacter pylori

Postoje različiti podaci o učestalosti Helicobacter pylori (HP) kod pacijenata s Barrettovim jednjakom, očito uvelike ovisni o metodama za određivanje prevalencije Barrettovog jednjaka i HP, populaciji itd. Kod pacijenata koji boluju od GERB-a, HP se opaža u 44,2% slučajeva, dok se kod Barrettovog jednjaka - u 39,2% slučajeva (statistički nepouzdano). Prilikom podjele pacijenata s Barrettovim jednjakom u podskupine ovisno o odsutnosti displazije, prisutnosti displazije niskog stupnja, displazije visokog stupnja ili adenokarcinoma, utvrđeno je da je prevalencija HP bila značajno niža kod pacijenata s Barrettovom displazijom visokog stupnja (14,3%) i adenokarcinomom (15%) u usporedbi s pacijentima u kontrolnoj skupini (44,2%), pacijentima s Barrettovim jednjakom (35,1%) ili Barrettovim jednjakom s displazijom niskog stupnja (36,2%, p = 0,016). Među pacijentima s GERB-om, visokostupanjska Barrettova displazija i adenokarcinom jednjaka mnogo su češći kod pacijenata koji nisu zaraženi HP-om, koji očito igra zaštitnu ulogu, smanjujući vjerojatnost razvoja adenokarcinoma iz epitela koji se smatra karakterističnim za Barrettov jednjak.

Već 1998.-2001. godine ova je hipoteza predložena u Centralnom istraživačkom institutu za gastroenterologiju (Moskva) (CRIG) na temelju analize rezultata studija koje su utvrdile sljedeću činjenicu: sa smanjenjem učestalosti HP kolonizacije želučane sluznice kod GERB-a, povećava se vjerojatnost izraženijih patoloških promjena u sluznici jednjaka, tj. primjećuje se teži tijek GERB-a. Ovaj stav podupire činjenica da se sekundarna hipersekrecija kiseline nakon liječenja omeprazolom opaža kod HP-negativnih osoba. Stupanj ove hipersekrecije korelira s razinom porasta intragastričnog pH tijekom liječenja. Kod HP-pozitivnih osoba ovaj je fenomen maskiran perzistentnom inhibicijom lučenja klorovodične kiseline.

Središnji istraživački institut za gastroenterologiju utvrdio je da eradikacija HP-a pogoršava dugoročne rezultate liječenja pacijenata s GERB-om, što je uglavnom posljedica povećanja razine lučenja kiseline, što je agresivni faktor. Očito je da HP infekcija smanjuje rizik od raka jednjaka. Kolonizacija CaA-pozitivnim HP sojevima može imati zaštitnu ulogu u odnosu na stvaranje kratkih i dugih segmenata Barrettovog jednjaka, kao i na njihovu malignu degeneraciju, bez obzira na duljinu segmenta jednjaka.

Što uzrokuje peptički ulkus jednjaka? O ovom se pitanju u posljednje vrijeme nije mnogo raspravljalo. Prije su istraživači spominjali pojavu crijevne i želučane metaplazije, koja se javlja na pozadini stratificiranog pločastog epitela u završnom dijelu jednjaka, dok su neki smatrali da se u područjima želučane metaplazije može formirati peptički ulkus jednjaka, a u područjima crijevne metaplazije adenokarcinom jednjaka. Neki zapadni istraživači obično spominju samo crijevnu metaplaziju s prisutnošću specijaliziranog cilindričnog (prizmatičnog) epitela kao faktor rizika za pojavu adenokarcinoma jednjaka, zaobilazeći pitanje koji epitel zapravo uzrokuje ulkus jednjaka.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]