Gljivična mikoza

Mycosis fungoides je T-stanični limfom niskog stupnja.

Karakteristika ove bolesti je primarna lezija kože, koja se dugo nastavlja bez utjecaja na limfne čvorove i unutarnje organe. Potonji su uglavnom zahvaćeni u završnoj fazi bolesti.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologija fungoidne mikoze

U ranoj fazi mycosis fungoides (eritematozne), histološka slika u mnogim slučajevima nalikuje onoj kod subakutnog ili kroničnog dermatitisa i ekcema. Uočavaju se akantoza, hiperkeratoza s ljuštenjem, mala fokalna parakeratoza, fokalna spongioza u spinoznom sloju, ponekad s formiranjem subkornealnih vezikula, limfocitna egzocitoza, mala fokalna hidropnična distrofija stanica bazalnog sloja. U dermisu se nalaze mali, uglavnom perivaskularni infiltrati limfocita s primjesom histiocita, malog broja plazma stanica i eozinofila. Detaljnijim pregledom u infiltratu se mogu naći limfociti s cerebriformnim jezgrama (Sezaryjeve ili Lutznerove stanice), iako u malim količinama.

U stadiju plaka, epidermis obično ima izraženu akantozu i Potrierove mikroabecese karakteristične za ovu bolest, smještene u njegovim različitim slojevima. Egzocitoza mononuklearnih stanica primjećuje se i u epidermi i u epitelu folikula dlake s nakupljanjem muninske tvari u potonjem. Proliferat se nalazi uglavnom u prugama, ponekad difuzno. Izraženi epidermotropizam popraćen je hidropičnom distrofijom stanica bazalnog sloja i gubitkom jasnoće zone bazalne membrane. Subepidermalni dermis je edematozan, sa znakovima proliferacije postkapilarnih venula. Često se proliferacija proteže na dublje dijelove dermisa. Polimorfne je prirode, sastoji se uglavnom od malih i srednjih limfocita, dijelom s cerebriformnim jezgrama, imunoblasta i histiocita, među kojima su limfoplazmacitoidne i plazma stanice s primjesom eozinofilnih granulocita. Mogu se uočiti i pojedinačne binuklearne velike stanice Hodgkinovog tipa. Limfociti s karakterističnim cerebriformnim jezgrama smješteni su pojedinačno ili u skupinama. Imunoblasti su veće stanice s masivnom bazofilnom citoplazmom, okruglim jezgrama i centralno smještenom nukleolusom. Enzimsko-kemijska analiza otkrila je mononuklearne fagocite s monocitnim i histiocitnim svojstvima u infiltratu, a imunocitokemijska analiza značajan broj stanica s T-limfocitnim markerima - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-stanični receptor alfa-beta+, što nam omogućuje da mikozu fungoides smatramo T-pomoćničkim limfomom kože. Međutim, u praksi se povremeno susreću T-supresorske (CD4-, CD8+) ili (CD4-, CD8-) varijante.

U tumorskom stadiju bolesti, difuzni infiltrat se opaža po cijeloj debljini dermisa, a u proces je uključeno potkožno masno tkivo. Proliferat može prodrijeti u epidermu, uzrokujući njezinu atrofiju, uništenje i ulceraciju. Sastav proliferata izravno korelira sa stupnjem progresije tumora i, posljedično, s težinom tijeka fungoidne mycosis fungoides. Dakle, s duljim i relativno benignim tijekom, sadrži veliki broj fibroblasta, iako postoji mnogo atipičnih limfocita, među kojima postoje divovske stanice koje nalikuju Berezovsky-Sternbergovim stanicama, što uzrokuje sličnost s limfogranulomatozom. S brzim i teškim tijekom razvija se monomorfni infiltrat, koji se sastoji uglavnom od stanica poput imunoblasta, limfoblasta i velikih anaplastičnih oblika.

Eritrodermijski oblik Hallopeau-Besniera ima izgled generaliziranog esfolijativnog dermatitisa. Histološka slika nalikuje onoj eritematoznog stadija klasičnog oblika mycosis fungoides, ali je izraženija. Uočava se značajna akantoza, opsežna i gusta proliferacija koja sadrži veliki broj limfocita s cerebriformnim jezgrama. Uočava se izražena proliferacija postkapilarnih venula.

Oblik Vidal-Broca demblea je prilično rijedak, klinički ga karakterizira pojava tumorskih čvorova na nepromijenjenoj koži bez prethodnih eritematoznih i plačnih stadija. U ovom slučaju dijagnoza se postavlja tek nakon histološkog pregleda. Promjene su slične onima kod malignog oblika tumorskog stadija mycosis fungoides.

Histogeneza

Stanice koje tvore proliferat u Mycosis fungoides su T-limfociti s različitim stupnjevima diferencijacije, od matičnih stanica do zrelih limfocita, s fenotipom T-pomoćnih stanica. U kasnim fazama Mycosis fungoides, neke od tih stanica mogu izgubiti svoj karakter T-pomoćnih stanica i steći nezreliji fenotip.

Proliferativna aktivnost limfocita izravno je povezana s sudjelovanjem epiderme u ovom procesu. Epitelno tkivo kože aktivno funkcionira sustav koji obavlja niz neovisnih imunoloških funkcija, a istovremeno je u bliskoj i potrebnoj interakciji za imunološki odgovor s drugim imunokompetentnim strukturama kože, uključujući limfocite. Keratinociti su sposobni percipirati antenske signale, pokrenuti imunološki odgovor, utjecati na procese aktivacije, proliferacije i diferencijacije T-limfocita te funkcionalno komunicirati s drugim stanicama kože. Limfoepitelna interakcija provodi se kao rezultat izravnog kontakta keratinocita i limfocita pomoću komplementarnih imunoloških struktura na površini citoplazme i citokina, od kojih neke proizvode epidermalne stanice. Važnu ulogu u tim procesima ima ekspresija imuno-asocijativnih HLA-DR antigena, molekula međustanične adhezije - integrina bE 7, ovisnih o proizvodnji gama interferona. Utvrđena je izravna veza između razine gama interferona i težine kliničkih manifestacija u MLC-u. Drugi važan čimbenik koji regulira limfoepitelnu interakciju je sustav citokina i faktora rasta. Faktor koji pokreće lučenje kaskade citokina uključenih u procese upale i proliferacije u koži je faktor tumorske nekroze. Potonji, posebno, stimulira proizvodnju IL-1, identičnog po svojim svojstvima epidermalnom faktoru aktivacije timocita, odgovornom za proces ekstratimske diferencijacije T-limfocita u koži i posjedujućem kemotaksije u odnosu na limfocite, olakšavajući njihovu migraciju u lezije u koži, što se odražava u morfološkim fenomenima egzocitoze i Potrierovih mikroapscesa. IL-6 ima sličan fokus.

IL-1 stimulira proizvodnju IL-2, faktora proliferacije T-stanica. Intenzivna ekspresija IL-2 na membranama proliferirajućih limfocita (CD25) može poslužiti kao siguran pokazatelj transformacije manje malignog procesa u maligniji. Osim IL-2, IL-4 ima stimulirajući učinak; njegovi proizvođači, uz Th2 limfocite, su maligni klonski limfociti, a njegova proizvodnja povezana je s gamopatijama i povećanjem sadržaja eozinofilnih granulocita u lezijama. Kako se proces razvija u koži, formira se dinamička ravnoteža između međusobnog utjecaja klonskih limfocita i antitumorskog nadzornog sustava, što u konačnici određuje tijek patološkog procesa. Citotoksični limfociti, prirodni ubojice i kožni makrofagi uključeni su u imunološki nadzorni sustav. Među potonjima, važnu ulogu imaju Langerhansove stanice, koje provode antigen-specifičnu aktivaciju T-limfocita, njihovu diferencijaciju i proliferaciju, kao i stimulaciju citotoksičnih limfocita. Dendritične stanice slične makrofagima s fenotipom CDla i CD36 također sudjeluju u antitumorskom nadzoru, aktivirajući reaktivne T-limfocite. U ranim fazama, profil citokina određen je reaktivnim Thl-limfocitima koji sintetiziraju faktor tumorske nekroze, IL-2 i gama-interferon. Kako se klon tumorskih Th2-limfocita povećava, povećava se proizvodnja IL-4 i IL-10, koji imaju inhibitorni učinak na Thl-limfocite i prirodne ubojice te time doprinose progresiji tumora. To se također može olakšati smanjenjem osjetljivosti tumorskih stanica na transformirajući faktor rasta - b, koji ima inhibitorni učinak na njihovu proliferaciju. Stadij tumora mycosis fungoides karakterizira izražena ekspresija IL-10 od strane klonskih stanica i niska ekspresija γ-interferona.

Dakle, maligna proliferacija temelji se na kršenju ekstratimske diferencijacije T-limfocita pod utjecajem protoonkogenih čimbenika, posebno modificiranih retrovirusa HTLV-I s određenim kršenjima imunoloških staničnih interakcija posredovanih ekspresijom specifičnih receptora, adhezijskih molekula i citokina.

Simptomi fungoidne mikoze

Mycosis fungoides je rjeđi od Hodgkinovog limfoma i drugih vrsta ne-Hodgkinovog limfoma. Mycosis fungoides ima podmukli početak, često se manifestirajući kao kronični svrbežni osip koji je teško dijagnosticirati. Počevši lokalno, može se proširiti, zahvaćajući veći dio kože. Lezije su slične plakovima, ali se mogu manifestirati kao čvorići ili ulkusi. Naknadno se razvija sustavno oštećenje limfnih čvorova, jetre, slezene, pluća, a dodaju se i sustavne kliničke manifestacije, koje uključuju vrućicu, noćno znojenje, neobjašnjiv gubitak težine.

Granulomatozni sindrom "mlohave" kože

U EORTC klasifikaciji svrstan je u odjeljak varijanti mycosis fungoides. Riječ je o vrlo rijetkom obliku T-staničnog limfoma, kod kojeg je proliferacija klonskih limfocita kombinirana s izraženom degeneracijom kolagenih vlakana. Klinički se u velikim naborima formiraju masivne infiltrirane formacije viška kože kojima nedostaje elastičnosti.

Patomorfologiju karakteriziraju guste difuzne proliferacije malih i velikih limfocita s cerebriformnim jezgrama i prisutnost divovskih višejezgrenih stanica s makrofagnim fenotipom (CD68 i CD14). Bojenje za elastična vlakna otkriva gotovo potpunu odsutnost elastičnih vlakana. Prognoza za ovaj oblik limfoma nije poznata, ali opisana su opažanja njegove transformacije u limfogranulomatozu.

Oblici fungoidne mikoze

Postoje tri oblika fungoidne mycosis fungoides: klasični oblik Alibert-Bazinovog sindroma, eritrodermijski oblik Hallopeau-Besniera, d'embleov oblik Vidal-Brocovog sindroma i leukemijska varijanta, poznata kao Sezaryjev sindrom.

Klasični oblik Aliber-Bazina klinički i histološki se dijeli na tri stadija: eritematozni, plak i tumorski, iako morfološki elementi karakteristični za jedan ili drugi stadij mogu istovremeno postojati.

U eritematoznom stadiju opaža se polimorfizam osipa koji podsjeća na različite dermatoze (ekcem, psorijaza, parapsorijaza, seboroični dermatitis, neurodermatitis i eritroderma različitog podrijetla). Prisutne su raspršene ili spojene eritematozne, kao i eritematozno-skvamozne, crvenkasto-plavičaste, intenzivno svrbežne žarišta.

Stadij plaka karakterizira prisutnost višestrukih, oštro definiranih infiltriranih plakova različitih veličina i gustoća, s površinom sličnom šagrenu, tamnocrvene ili plavkaste boje, često uvučenih u središtu, s formiranjem prstenastih, a pri spajanju - policikličkih figura. Regresijom nastaju poikilodermske promjene.

U trećoj fazi, uz gore navedene elemente, pojavljuju se čvorovi tamnocrvene boje s plavkastim nijansama, koji se brzo raspadaju stvaranjem dubokih ulcerativnih lezija.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dijagnoza fungoidne mikoze

Dijagnoza se temelji na biopsiji kože, ali histologija može biti upitna u ranim fazama zbog nedostatka stanica limfoma. Maligne stanice su zrele T stanice (T4, T11, T12). Mikroabscesi su karakteristični i mogu se pojaviti u epidermi. U nekim slučajevima otkriva se leukemična faza nazvana Sezaryjev sindrom, karakterizirana pojavom malignih T stanica s zavijenim jezgrama u perifernoj krvi.

Stadij fungoidne mycosis fungoides određuje se CT-om i biopsijom koštane srži kako bi se procijenio opseg lezije. Ako se sumnja na zahvaćenost visceralnih organa, može se učiniti PET.

Diferencijalna dijagnoza mycosis fungoides u ranim fazama je vrlo teška, ne postoje jednoznačni kriteriji. Ovdje prevladava širok raspon nespecifičnih promjena, koje se nalaze kod kontaktnog dermatitisa, noirodermatitisa, parapsorijaze, psorijaze i eritrodermije. Potrierovi mikroabscesi, koji se mogu uočiti i kod kontaktnog dermatitisa, lichen simplex chronicusa i raznih drugih oblika kožnih limfoma, nisu uvijek patognomonični. U slučajevima polimorfizma proliferata u fazi tumora, potrebno ga je razlikovati od limfogranulomatoze, a u slučaju monomorfnog proliferata - od limfoma druge vrste. U tim slučajevima potrebno je uzeti u obzir kliničke podatke.

Promjene u limfnim čvorovima kod fungoidne mycosis fungoides su prilično česte. Njihovo povećanje je rani znak fungoidne mycosis fungoides. Prema LL Kalamkaryanu (1967.), povećanje limfnih čvorova u I. stadiju bolesti opaža se u 78% slučajeva, ali u II. stadiju - u 84%, u III. stadiju - u 97%, a u eritrodermičnom obliku - u 100%. U I. stadiju u njima se razvija slika nespecifičnih reaktivnih promjena - tzv. dermatopatski limfadenitis, koji je karakteriziran širenjem parakortikalne zone, gdje se između limfocita nalaze makrofagi koji u svojoj citoplazmi sadrže melanin i lipide. U II. stadiju bolesti u parakortikalnoj zoni određuju se fokalni infiltrati, povećan broj limfocita, uključujući one s cerebriformnim jezgrama. Prisutne su brojne retikularne stanice, plazma i tkivni bazofili, kao i eozinofilni granulociti. Susreću se patološke mitoze. U stadiju tumora postoje samo mala područja s očuvanom strukturom limfnih čvorova (B-zona), dok je parakortikalna zona potpuno ispunjena atipičnim limfocitima s cerebriformnim jezgrama i histiocitima. Ponekad se susreću i višejezgrene Sternberg-Reedove stanice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liječenje fungoidne mikoze

Vrlo učinkovite su ubrzana terapija zračenjem elektronskim snopom, koja apsorbira energiju u vanjskih 5-10 mm tkiva, i lokalni tretman dušikovim iperitom. Fototerapija i lokalni glukokortikoidi mogu se koristiti za ciljano djelovanje na plakove. Sistemska terapija alkilirajućim sredstvima i antagonistima folata rezultira privremenom regresijom tumora, ali ove se metode koriste kada druge terapije nisu uspjele, nakon recidiva ili kod pacijenata s dokumentiranim ekstranodalnim i/ili ekstrakutannim lezijama.

Ekstrakorporalna fototerapija u kombinaciji s kemosenzibilizatorima pokazuje umjerenu učinkovitost. Obećavajući u smislu učinkovitosti su inhibitori adenozin deaminaze fludarabin i 2-klorodeoksiadenozin.

Prognoza za fungoidnu mikozu

Većini pacijenata dijagnoza se postavlja nakon 50. godine života. Prosječni životni vijek nakon dijagnoze je oko 7-10 godina, čak i bez liječenja. Preživljavanje pacijenata ovisi o stadiju u kojem je bolest otkrivena. Pacijenti koji su primili terapiju u stadiju IA bolesti imaju životni vijek sličan osobama iste dobi, spola i rase koje nemaju mycosis fungoides. Pacijenti koji su primili liječenje u stadiju IIB bolesti imaju stopu preživljavanja od oko 3 godine. Pacijenti s mycosis fungoides liječeni u stadiju III bolesti imaju prosječnu stopu preživljavanja od 4-6 godina, a u stadiju IVA ili IVB (ekstranodalne lezije) stopa preživljavanja ne prelazi 1,5 godina.